Врожденная инфекция у доношенного новорожденного ребенка, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа: обзор литературы и клинический случай

Введение / Introduction

Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) у новорожденных детей встречается крайне редко, вероятно, в силу того, что в рутинной неонатальной практике поиск данного заболевания не проводится, хотя она достаточно широко распространена среди населения и активно изучается в последние годы, поскольку участвует в формировании хронической соматической патологии [1]. Исследования серопревалентности показывают, что более 80–95 % населения земного шара серопозитивны к ВГЧ-6 [2–6]. Пик заболеваемости приходится на 6–18 месяцев жизни. После перенесенной первичной инфекции ВГЧ-6 не элиминируется из организма человека, сохраняясь пожизненно в мононуклеарах крови и слюны [3].

ВГЧ-6 у человека может быть связан с широким спектром заболеваний, а у детей нередко протекает с развитием внезапной экзантемы, фебрильных приступов, афтозного стоматита, мононуклеозоподобного синдрома или лихорадки без очага инфекции [7]. У взрослых людей инфекция, вызванная ВГЧ-6, может приводить к развитию синдрома хронической усталости [8], реакции «трансплантат против хозяина» [9], к серьезным неврологическим расстройствам, включая энцефалит, эпилепсию и рассеянный склероз [10][11]; также считается, что вирус способен индуцировать аберрантную экспрессию молекул гистосовместимости, чем способствует представлению аутоантигенов [12]. Путь проникновения ВГЧ-6 в центральную нервную систему (ЦНС) до конца неизвестен. E. Harberts с соавт. (2011) пришли к выводу, что основным резервуаром для ВГЧ-6 является носовая полость, а специализированные обонятельные глиальные клетки поддерживают репликацию ВГЧ-6 in vitro, обеспечивая тем самым вирусу путь проникновения в ЦНС [10].

Вирус герпеса человека 6-го типа / Human herpes virus type 6

ВГЧ-6 является условно-патогенным микроорганизмом и относится к подсемейству бета-герпесвирусов, роду Roseolovirus. Вирион ВГЧ-6 представлен типичной для герпесвирусов структурой, с центрально расположенной двухцепочечной ДНК, капсидом и слоем тегумента (вирусный матрикс). Сам вирус покрыт мембраной. Генетическая организация генома ВГЧ-6 схожа с человеческим цитомегаловирусом (ЦМВ). Механизм инфицирования ВГЧ-6 в целом такой же, как при любой вирусной инфекции [13]. ВГЧ-6 – онкогенный вирус, разрушает иммунные клетки. Связавшись с соответствующим рецептором, ВГЧ-6, как правило, устанавливает латентную инфекцию в лимфоцитах и приобретает устойчивую способность к модулированию иммунитета [5]. Белки, устанавливающие латентную инфекцию ВГЧ-6, на данный момент времени не определены. Был обнаружен белок U94, который потенциально может выполнять такую роль [13].

ВГЧ-6 – вирус особенный, антигенами своими отличается от остальных ВГЧ, кроме седьмого, за счет ограниченной кросс-реактивности, и делится на 2 типа – ВГЧ-6А и ВГЧ-6В [4][14]. Согласно международной классификации, принятой в 2012 г., ВГЧ-6А и ВГЧ-6В являются самостоятельными таксономическими единицами. Данное разделение основано на различном генетическом, биологическом и клеточном тропизме, а также ассоциации c заболеваниями [15]. ВГЧ-6А способен напрямую инфицировать Т-лимфоциты [16] и вызывать нейровоспаление, стимулируя воспалительные процессы, посредством связывания CD46 рецепторов дендритных клеток ВГЧ-6В использует CD134 [17][18]. Чаще всего происходит заражение ВГЧ-6В [5]. ВГЧ-6B хорошо известен как этиологический агент внезапных экзантем [19], розового лишая [20] и лихорадочных заболеваний у детей, и этот вариант повсеместно заражает население в целом. Напротив, ВГЧ-6A демонстрирует низкую распространенность, мало что известно о естественном течении инфекции с вариантом ВГЧ-6A [2]. ВГЧ-6В описан как более нейровирулентный, может являться этиологическим фактором развития энцефалита и отторжения трансплантата [19]. Однако и ВГЧ-6А, по мнению W. Lundström с соавт. (2022), также может быть ассоциирован с поражением ЦНС [16]. Превалирующий в России тип ВГЧ-6 до настоящего момента не определен [4].

Передача вируса может быть вертикальной и горизонтальной. ВГЧ-6В передается через выделения полости рта. Как передается ВГЧ-6А, неизвестно [21]. Многие авторы указывают на то, что ВГЧ-6 может передаваться при трансплантации гемопоэтических клеток (ТГСК), нередко вызывая при этом развитие энцефалита [22][23]. Так, Т. Mori с соавт. в 2009 г. описали семейный случай передачи ВГЧ-6А через поколение 31-летнему мужчине с миелодиспластическим синдромом после проведения ему аллогенной ТГСК от брата или сестры. После ТГСК пациент постоянно демонстрировал высокие числа копий ДНК ВГЧ-6A в плазме, оцененные при помощи метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Противовирусная терапия ганцикловиром или фоскарнетом не привела к снижению числа копий. ДНК ВГЧ-6A была обнаружена в слизистой оболочке щеки и волосяных фолликулах пациента, а также в плазме, цельной крови и слизистой оболочке щеки отца пациента и двух его братьев и сестер, но не у его матери. Последовательности ДНК ВГЧ-6A, выделенные у всех членов семьи, были идентичны [24]. В данном контексте важно заметить, что инфекция, вызванная ВГЧ-6, особенно с поражением ЦНС, как у взрослых, так и у детей, может возникнуть не только у иммунокомпрометированных людей, но у пациентов без иммунодефицита [25].

Уникальность ВГЧ-6 заключается в том, что это единственный вирус, который интегрируется в хромосомы человека и передается от родителей к потомству [26–28]. В среднем до 1,0 % населения земного шара имеют хромосомно-интегрированный ВГЧ-6 (хиВГЧ-6) [29]. Экстраполируя эти данные на все население земного шара, можно предположить, что поскольку почти 100 % людей заражены ВГЧ-6, то около 70 млн могут являться носителями хиВГЧ-6 [4].

Интегрированный в хромосомы ВГЧ-6 отражает состояние, в котором полноценный геном ВГЧ-6 интегрирован в теломеры хромосом клетки-хозяина. Поскольку вирусная ДНК внедрена в геном клеток зародышевой линии, хиВГЧ-6 может передаваться согласно законам Менделя, т. е. имеется 50 % шанс передать вирус своему ребенку. Поскольку вирус присутствует в клетках зародышевой линии, предполагается, что по крайней мере одна интегрированная копия ВГЧ-6 присутствует в каждой ядерной клетке.

Следует отметить, что активная репликация ВГЧ-6 имеет место при первичной инфекции, реактивации латентной приобретенной инфекции и при активации хиВГЧ-6 (унаследованный хиВГЧ-6). Количественная ПЦР цельной крови очень полезна для проведения дифференциального диагноза между хиВГЧ-6 и первичной инфекцией/реактивацией [6]. В настоящее время в мире обсуждаются различие методы лабораторной диагностики для верификации именно хиВГЧ-6. В нашей стране создан инновационный способ определения хиВГЧ-6 (количественное определение ДНК ВГЧ-6А/В в образцах цельной венозной крови, ногтевых пластин и/или волосяных фолликулов методом ПЦР в режиме реального времени) [30].

M. Luppi с соавт. (1993) впервые описали 3 не связанных между собой случая хиВГЧ-6 у взрослых пациентов (два пациента страдали лимфопролиферативными заболеваниями, а один – рассеянным склерозом), продемонстрировав присутствие полноразмерного интегрального генома ВГЧ-6 или его части в ДНК свежеизолированных мононуклеаров в цельной крови, бесклеточной плазме или сыворотке, в клетках из фарингеальных мазков, слюне, волосяных фолликулах, в которых не обнаруживалась репликация вируса. ВГЧ-6 был выделен при помощи ПЦР и анализа Саузерн-блоттинга [31]. Эти наблюдения указывают на важность различения хиВГЧ-6 и активно реплицирующегося вируса [24].

Так, J. Oikawa с соавт. (2013) сообщили о японской девочке 9 лет, которая ранее была здорова и не имела в анамнезе внезапных экзантем. В связи с лихорадкой и кашлем, сохранявшимися в течение 7 дней, несмотря на проводимую терапию пероральными антибиотиками, ребенок был госпитализирован. В стационаре диагностировали менингоэнцефалит и пневмонию, вызванные Mycoplasma pneumoniae. Одновременно в спинномозговой жидкости (СМЖ) и сыворотке крови у девочки был выявлен ВГЧ-6B с чрезвычайно высоким количеством копий возбудителя. Кроме того, геном ВГЧ-6B был обнаружен в волосяных фолликулах, плазме и цельной крови не только у девочки, но и у ее матери. При этом у отца пациентки геном ВГЧ-6B выявлен не был, что указывало на вертикальную передачу хиВГЧ-6B от матери к ребенку. Флуоресцентная гибридизация in situ показала, что вирусный геном был интегрирован в хромосому 22 [2]. Авторы, анализируя полученные результаты, отмечают, что обнаружение генома ВГЧ-6B в СМЖ могло бы привести к ошибочному заключению о ВГЧ-6B этиологии менингоэнцефалита и неоправданному назначению потенциально токсичных противовирусных препаратов, если бы не проведенное исследование на хиВГЧ-6. При этом именно обнаружение хиВГЧ-6 у ребенка позволило исключить активную ВГЧ-6 инфекцию и предотвратило ненадлежащее применение противовирусных лекарственных средств. Авторы подчеркивают важность скрининга на хиВГЧ-6, особенно для пациентов с высоким числом копий ВГЧ-6, для проведения дифференциального диагноза между хиВГЧ-6 и активной ВГЧ-6 инфекцией и принятия решения о необходимости проведения противовирусной терапии [2].

M. Luppi с соавт., чтобы отделить ДНК ВГЧ-6 непосредственно от инфицированных ВГЧ-6 клеток и от мононуклеарных клеток периферической крови у 3 пациентов, использовали в 1993 г. электрофорез в пульсирующем поле для гель-фильтрации. При этом была установлена связь генома ВГЧ-6 с высокомолекулярной клеточной ДНК, что свидетельствовало в пользу хромосомного интегрирования вируса, определяющего латентный характер ВГЧ-6 инфекции. Авторы делают вывод, что анализ электрофореза в импульсном поле в геле может быть оправдан для оценки наличия интегрированных, интактных или фрагментированных вирусных геномов при лимфопролиферативных заболеваниях, ассоциированных с ВГЧ-6, и иммунных нарушениях [31].

Описания случаев выявления у новорожденных детей ВГЧ-6 в мировой литературе крайне малочисленны и неоднозначны в отношении его этиологической роли и подходов к терапии [32][33]. Есть сообщения о том, что ВГЧ-6 даже может быть ассоциирован с антенатальной гибелью плода [20].

C.B. Hall с соавт. (2008) считают, что в большинстве случаев врожденные ВГЧ-6 инфекции обусловлены наследованием хиВГЧ-6 от матери или отца, а не внутриутробным инфицированием. Так, в своем проспективном исследовании авторами было выявлено 86 % случаев врожденных хиВГЧ-6, и только в 14 % случаев причиной ВГЧ-6 инфекции было трансплацентарное инфицирование. Младенцы с врожденным хиВГЧ-6 имели высокую вирусную нагрузку в пуповине, ДНК вируса определялась в волосяных фолликулах как у ребенка, так и по крайней мере у одного родителя. Наследование хиВГЧ-6 было в основном от матерей. До установления того факта, что хиВГЧ-6 активно интегрируется в хромосомы человека, пытались предположить, что основные пути передачи инфекции – пуповинная кровь и грудное молоко. Однако позднее было установлено, что ВГЧ-6 очень редко передается через кровь пуповины и не передается через грудное молоко [21].

C.B. Hall с соавт. (2008) указали на 5 возможных путей передачи ВГЧ-6 новорожденному ребенку, среди которых были отмечены факторы, не только связанные с интеграцией вируса в геном. Так, по мнению авторов, следует выделять следующие варианты: 1) наследование плодом хиВГЧ-6A в латентном состоянии от одного из родителей (при данном виде передачи, по мнению авторов, не должно быть симптомов заболевания); 2) наследование плодом хиВГЧ-6, который активировался во время беременности, что привело к развитию активной внутриутробной инфекции (авторы при этом подчеркивают имеющуюся диагностическую проблему – активность хиВГЧ-6 невозможно достоверно определить методом ПЦР); 3) трансплацентарная передача активно реплицирующегося ВГЧ-6, не интегрированного в геном («не хиВГЧ-6»), от инфицированной матери плоду; 4) инфицирование ВГЧ-6 новорожденного ребенка от матери, у которой была реинфекция или реактивация латентной ВГЧ-6 инфекции без интеграции; 5) передача ВГЧ-6 медицинским персоналом в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [21]. Передача ВГЧ-6 в ОРИТН обсуждается среди факторов риска заражения данной инфекцией и в публикации F. Kim с соавт. (2020), где указывается не только на длительность пребывания в ОРИТН более 3 недель, но и на необходимость учитывать сезон, который в описанном авторами случае приходился на середину зимы [33].

Важно отметить, что, по мнению S.D. Hudnll с соавт. (2008), также возможна трансфузионно-опосредованная передача герпесвирусов от здоровых взрослых доноров крови, при этом потенциал передачи ВГЧ-6 авторами расценивается как умеренно высокий. Выводы были сделаны на основании обследования 100 случайно выбранных доноров крови из юго-восточного региона Техаса методом ПЦР на герпесвирусы. ВГЧ-6 обнаруживался в 30 % случаев, и только тип B. Медиана вирусной нагрузки положительных образцов (на 1,0 мл крови) для ВГЧ-6 достигала log₁₀(3,63) или 4278 копий. Примечательно, что у одного донора было обнаружено более чем 6,1×10⁷ или 61 млн [ log₁₀(7,78)] копий генома ВГЧ-6В на 1,0 мл крови [26].

F. Kim с соавт. (2020) первыми описали случай ВГЧ-6 у недоношенного новорожденного [33]. Девочка родилась с гестационным возрастом (ГВ) 33 недели путем операции кесарева сечения (третья повторная) у женщины 27 лет, которая поступила в стационар с подозрением на преждевременное излитие вод. Пренатально у плода была диагностирована врожденная гидроцефалия, двусторонняя расщелина нёба. Масса тела ребенка при рождении составила 2800 г, окружность головы – 43,5 см, оценка по шкале Апгар – 6/8 баллов. Объективно при рождении у ребенка выявлены макроцефалия, выбухающие роднички, двусторонняя расщелина нёба и губы, назальное энцефалоцеле, двусторонняя микрофтальмия. В ОРИТН на второй день жизни установили вентрикулоперитонеальный шунт, на 19‑й день выполнили гастростомию, поскольку девочка не могла питаться сама. Генетическое исследование аномалии развития не выявило. На 23‑й день жизни появились лихорадка (38 °С), тахикардия, холодные и влажные дистальные конечности, общее беспокойство. Уровень С-реактивного белка (СРБ) повысился с 28,3 мг/л до 298,4 мг/л на второй день от начала заболевания. Начата терапия ванкомицином и цефтазидимом в дозировках, предпочтительных для лечения менингита. Приступы интермиттирующей лихорадки до 39 °С продолжались несколько раз за день в течение последующих 6 дней. Антибиотики отменили через 48 часов после получения отрицательных результатов бактериологического исследования крови и мочи. На 5‑й день лихорадки провели люмбальную пункцию и выявили менингит с преобладанием лимфоцитарного цитоза. В ликворе был обнаружен ВГЧ-6. Противовирусную терапию не проводили. Через 48 часов после разрешения заболевания у девочки наблюдалась диффузная макулопапулезная сыпь на лице, шее, груди. На 57‑й день жизни девочку выписали домой [33].

L. Pugni с соавт. (2021) описали случай врожденной ВГЧ-6 инфекции у недоношенного новорожденного с ГВ 32 недели и массой тела при рождении 1800 г. Сразу после рождения потребовалось проведение высокочастотной осцилляторной (ВЧО) искусственной вентиляции легких (ИВЛ), ингаляции оксида азота, инотропной терапии. На 36‑й день жизни развились лихорадка (> 38 °С), тахикардия, лейкоцитоз, повышение уровня СРБ. Начали эмпирическую антибактериальную терапию (амикацин с ванкомицином). Методом ПЦР в СМЖ выявили ВГЧ-6 с достаточно высокой вирусной нагрузкой в плазме и сыворотке – 240 тыс. и 187 тыс. копий соответственно. У матери выявили в сыворотке и волосяных фолликулах ВГЧ-6. В терапию был добавлен ганцикловир, ребенок выздоровел [32].

Для лечения инфекции, вызванной ВГЧ-6, широко применяются те же препараты нуклеозидов и их аналоги, что и для лечения цитомегаловирусной инфекции: ганцикловир, валацикловир, фоскарнет, цидофовир [1][4][34–36]. Однако вопрос о проведении противовирусной терапии при выявлении ВГЧ-6 остается спорным. Так, F. Kim с соавт. (2020) получили благоприятный исход лечения, не используя противовирусные препараты у недоношенного ребенка (ГВ – 33 недели) с упорной лихорадкой, диффузной макулопапулезной сыпью, менингитом и выявленным ВГЧ-6 в СМЖ [33]. В то же время L. Pugni с соавт. (2021) активно лечили ганцикловиром недоношенного ребенка (ГВ – 32 недели) с практически идентичной, описанной F. Kim с соавт. симптоматикой, также добившись благоприятного исхода [32].

M.P. Hennus с соавт. (2009) считают, что буквально спасли ребенка 2 лет, когда ему на 19‑й день пребывания в стационаре с пневмонией, которая не поддавалась эмпирической антибактериальной терапии (цефтриаксон, азитромицин, в дальнейшем – клиндамицин с ципрофлоксацином) в комбинации с преднизолоном, добавили в лечение фоскарнет. ДНК ВГЧ-6 была выявлена только при биопсии легких и ни разу не была обнаружена методом ПЦР в плазме. На фоне проводимой противовирусной терапии ребенка удалось экстубировать на 46‑й день госпитализации, далее перешли на валганцикловир, который был продолжен после выписки. У другого двухлетнего ребенка с ВГЧ-6 M.P. Hennus с соавт. также начали лечение фоскарнетом, однако указали на то, что обнаружили ВГЧ-6 слишком поздно. У ребенка были генерализованные судороги, исход неблагоприятный на фоне тяжелого поражения ЦНС [37].

В тоже время A.F. Kharbat с соавт. (2022) описали клиническую ситуацию, когда у новорожденного с ГВ 34 5/7 недель, который лечился в ОРИТН по причине недоношенности, был в крови и ликворе выявлен ВГЧ-6. У ребенка не было симптомов, характерных для герпетической инфекции. Однако было принято решение назначить внутривенное введение ганцикловира на 21‑й день. На 10‑й день терапии у ребенка развилась нейтропения с абсолютным числом нейтрофилов 800 клеток/мм³, что считается известным побочным эффектом терапии ганцикловиром. Авторы предположили наличие у ребенка хиВГЧ-6 и приняли решение о прекращении терапии ганцикловиром после консультации со специалистом по детским инфекционным заболеваниям, указав на то, что небезопасное лечение в подобных ситуациях, к сожалению, может проводиться безосновательно, поскольку большинство врожденных инфекций ВГЧ-6 вызваны хиВГЧ-6, а инфекция ВГЧ-6 обычно протекает бессимптомно. Далее авторы не проводили никаких подтверждающих тестов, количество лейкоцитов увеличилось до нормальных значений [38].

Ацикловир обладает более низкой активностью против ВГЧ-6, чем ганцикловир (от 2 до 48 раз). Последний более активен в отношении ВГЧ-6А, чем ВГЧ-6В [28]. Однако эти лекарства имеют ряд побочных эффектов и противопоказаний, что ограничивает их использование [39]; кроме того, у ряда пациентов описана лекарственная резистентность. Причинами резистентности могут быть частое и нерациональное применение препаратов, наличие иммунодефицита, заражение резистентным штаммом вируса [40].

В отношении прогноза при врожденной ВГЧ-6 инфекции в литературе в настоящее время информации крайне недостаточно. M.T. Caserta с соавт. (2014) с целью изучения влияния врожденной инфекции ВГЧ-6 на нейроразвитие провели проспективное двойное слепое исследование, в которое были включены 57 новорожденных с врожденной ВГЧ-6 инфекцией (контрольная группа – 242 ребенка). Оценка неврологического статуса производилась 4 раза в период с 4 по 30 месяцев жизни. Существенных различий между детьми с врожденным ВГЧ-6 и контрольной группы не было [41].

В то же время F. Sevilla-Acosta с соавт. (2020) [42] и U. Pandey с соавт. (2020) [25] указывают на вероятность летального исхода у детей с инфекцией ЦНС, вызванной ВГЧ-6, и не обязательно у иммунокомпрометированных детей, но и у иммунокомпетентных. U. Pandey с соавт. (2020) описали 2 случая смерти детей от ВГЧ-6; один пациент был иммунокомпрометированным (реципиент ТГСК, у которого в дополнение к инфекции ВГЧ-6 развилась реакция «трансплантат против хозяина»), а другой ранее был здоровым 14-месячным ребенком, у которого наблюдались лихорадка, рвота, кома и смерть через 6 дней с момента появления симптомов и через 3 дня с момента поступления в больницу [25]. Отдельного внимания заслуживает описанный Р.А. Жетишевым с соавт. (2023) случай развития у девочки 4 лет тяжелого вирусного энцефалита в ранние сроки после перенесенного COVID-19, также закончившегося летальным исходом [43].

В данной статье мы предлагаем вашему вниманию описание редкого клинического наблюдения врожденной инфекции ВГЧ-6 у новорожденного ребенка, поскольку описаний таких случаев как в отечественной, так и в зарубежной литературе крайне мало, что отражает, по нашему мнению, значительные пробелы в знаниях врачей-неонатологов в данном вопросе.

Клиническое наблюдение / Case report

Мальчик А. родился от первой беременности, протекавшей в I триместре с токсикозом средней степени тяжести, анемией и острой вирусной респираторной инфекцией с подъемом температуры тела до 39 °С в III триместре, от первых самостоятельных срочных (39 недель) родов в головном предлежании с массой тела при рождении 3600 г, длиной 52 см и оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов. Через 2 часа после рождения появилась дыхательная недостаточность (ДН), которая по шкале Downes была оценена на 2 балла; далее ДН нарастала, оценка по шкале Downes достигла 7 баллов. Ребенок был переведен на ИВЛ, которая проводилась 5 дней, далее экстубация и эффективное спонтанное дыхание комнатным воздухом. По данным рентгенографии легких в первые часы жизни была диагностирована двусторонняя пневмония. На вторые сутки жизни было выявлено выраженное повышение в крови ребенка уровня прокальцитонина (ПКТ) – 53 нг/мл и СРБ – 35 мг/л. До третьих суток жизни персистировала артериальная гипотензия, поэтому проводилась терапия дофамином.

При поступлении в ОРИТН у ребенка был выполнен забор крови для исследования методом ПЦР на вирусные инфекции, в том числе ВГЧ-6. В раннем неонатальном периоде был получен положительный результат на ДНК ВГЧ-6 в крови. Тип ВГЧ-6 уточнить не удалось. Количество копий ВГЧ-6 в крови ребенка составило 5625872 в 1,0 млм или log₁₀(6,75). Была начата терапия ацикловиром в дозе 60 мг/кг/сут на 3 введения внутривенно. Бактериологическое исследование материалов, отобранных у ребенка сразу же после рождения, выявило рост кишечной палочки (бета-лактамазы расширенного спектр, БЛРС) и фекального энтерококка. По данным нейросонографии (НСГ), в первые сутки жизни патологических изменений не выявлено.

На 8-е сутки жизни у ребенка клинически и по данным амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) зарегистрированы судороги, для купирования которых вновь потребовался перевод на ИВЛ. В связи с появлением судорог для исключения нейроинфекции была проведена люмбальная пункция, ликвор взят на исследование методом ПЦР. В ликворе был также обнаружен ВГЧ-6. Клинический анализ ликвора соответствовал возрастной норме (белок – 0,75 г/л, глюкоза – 2,11 ммоль/л, цитоз – 2/3). Ребенок был консультирован врачом-инфекционистом. Продолжена терапия ацикловиром в прежней дозе. На фоне противосудорожной терапии судороги в течение нескольких дней удалось полностью купировать. На 14-е сутки ребенок экстубирован, переведен на неинвазивную ИВЛ через биназальные канюли, с 18-х суток – эффективное спонтанное дыхание без респираторной поддержки. Ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей, где наблюдалась положительная динамика в его состоянии: полный регресс ДН, санация пневмонии, нормализация акта сосания, положительная весовая кривая, нормализация неврологического статуса.

Повторно ликвор был взят через 7 дней после первой люмбальной пункции. В нем вновь методом ПЦР был выявлен ВГЧ-6. Клинический анализ СМЖ – без патологических изменений. Терапия ацикловиром продолжена. Через 7 дней вновь была выполнена люмбальная пункция, в ликворе обнаружена ДНК ВГЧ-6. При этом в крови количество копий снизилось до 3919407 в 1,0 мл (через 2 недели от начала терапии ацикловиром). В связи с тем, что ВГЧ-6 персистировал коллегиально, совместно с врачом-инфекционистом было принято решение об отмене ацикловира и назначении валганцикловира в разовой дозе 16 мг/кг через рот с интервалом 12 часов (терапия off-label). Через 7 дней после начала терапии валганцикловиром в крови методом ПЦР количество копий ВГЧ-6 снизилось до нуля. Ликвор для повторного исследования не отбирали с учетом стабильной клинической симптоматики и отсутствия у ребенка каких-либо неврологических нарушений. По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга на третьей неделе жизни были выявлены признаки незрелости белого вещества.

Параллельно с обследованием ребенка на ВГЧ-6 проводилось обследование матери. В крови пациентки методом ПЦР был выявлен ВГЧ-6. При проведении иммуноферментного анализа (ИФА) определены специфические антитела класса IgG к ВГЧ-6, уровень которых составил 6,57 п/кол, что превышает пороговое значение, установленное производителем тест-системы, в 6,57 раза. Данный показатель соответствует уверенно положительному результату («++»). Дополнительно в крови матери определены антитела класса IgG (титр 1:420), антитела класса IgM не выявлены (отрицательно).

Ребенок выписан домой в возрасте 43 дней без терапии ВГЧ-6 (решение принято коллегиально совместно с врачом-инфекционистом) с клиническим диагнозом: Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 6-го типа, период активной вирусной репликации (P35.2).

Обсуждение / Discussion

В представленном клиническом наблюдении у ребенка с клинико-лабораторными признаками врожденного инфекционного процесса, манифестировавшего сразу же после рождения, в крови и в ликворе был выявлен ВГЧ-6. Трудно утверждать однозначно, было ли вызвано именно данным вирусом развитие у ребенка пневмонии, поскольку у него параллельно с ВГЧ-6 были выявлены и другие инфекционные агенты, правда, из нестерильных локусов – ануса и носоглотки (кишечная палочка, продуцирующая бета-лактамазы расширенного спектра, фекальный энтерококк); материал на бактериологическое исследование был отобран сразу же после рождения.

Еще одной трудностью стало то, что мы также столкнулись с отсутствием в отечественной практике рекомендаций по лечению врожденной инфекции у новорожденных детей, вызванной ВГЧ-6. В первую очередь нас беспокоило обнаружение вируса в СМЖ и зафиксированный факт появления судорог у новорожденного ребенка, поэтому, несмотря на отсутствие в ликворе признаков воспалительного процесса, мы приняли решение о проведении противовирусной терапии. О том, что инфицирование ЦНС ВГЧ-6 у младенцев может происходить при нормальных параметрах СМЖ, пишут разные авторы. По данным U. Pandey и соавт. (2020), среди 5 пациентов с диагнозом менингоэнцефалит или менингит, вызванный ВГЧ-6, плеоцитоз лейкоцитов присутствовал только у одного пациента [25]. По мнению авторов, данное открытие не слишком удивительно, так как плеоцитоз часто отсутствует или минимален во время первичного энцефалита, связанного с инфекцией ВГЧ-6 [44], поэтому параметры СМЖ не следует использовать для исключения инфекции ЦНС, вызванной ВГЧ-6 у детей [25].

Исходно выбор в пользу ацикловира как препарата для лечения врожденной инфекции ВГЧ-6 был сделан, принимая во внимание то, что вирион ВГЧ-6 представлен типичной для герпесвирусов структурой. Однако, получив низкий эффект от данной терапии с учетом динамики количества копий вируса в крови ребенка мы сделали выбор в пользу валганцикловира и увидели на этом фоне санацию крови ребенка от вируса. Возможно, более высокая эффективность валганцикловира в сравнении с ацикловиром в отношении ВГЧ-6 связана с тем, что генетическая организация генома ВГЧ-6 схожа с человеческим ЦМВ [5].

Для нас остался открытым вопрос о том, с каким вариантом и типом ВГЧ-6 мы столкнулись, и имеет ли в данном клиническом наблюдении место хиВГЧ-6, поскольку у нас не было возможности выполнить определение именно хиВГЧ-6 и типа ВГЧ-6. Если следовать рекомендациям J. Oikawa с соавт. (2014) и ориентироваться на количество копий log₁₀(5,5) или примерно 316228 копий/мл и более, как признак наличия хиВГЧ-6 [2], о чем также пишут U. Pandey с соавт. (2020), указывая на то, что вирусная нагрузка > 300 тыс. копий/мл в периферической крови наряду с постоянно высокой вирусной нагрузкой во время терапии может использоваться для прогнозирования вероятности наличия хиВГЧ-6 [25], то в нашем случае скорее всего имеет место хиВГЧ-6, поскольку количество копий вируса в крови ребенка исходно составило 5625872 в 1,0 мл или log₁₀(6,75). За хиВГЧ-6 в нашем случае, который, вероятно, ребенок получил от матери вертикальным путем, может также свидетельствовать наличие вируса в крови матери, но отсутствие при этом у нее в крови IgM к ВГЧ-6. В то же время при наличии хиВГЧ-6 полная санация вируса из крови невозможна, а у ребенка количество копий на фоне терапии валганцикловиром снизилось до нуля.

Можно предположить, что у ребенка все-таки имел место не хиВГЧ-6, но таковой был у матери, которая передала реплицирующийся вирус трансплацентарно, либо новорожденный был инфицирован ВГЧ-6 от матери, у которой была реинфекция или реактивация латентной ВГЧ-6 инфекции без интеграции [21]. Доступных в рутинной практике врача-неонатолога методов диагностики, позволяющих верифицировать хиВГЧ-6, в настоящее время нет, как и способов определения типа ВГЧ-6. Именно поэтому до настоящего времени во всем мире остается открытым вопрос о целесообразности применения противовирусных препаратов при врожденной инфекции, вызванной ВГЧ-6. Однако, если клиницистами на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных принято решение о необходимости проведения противовирусной терапии, то препаратом выбора в лечении ВГЧ-6 у новорожденных детей должен стать ганцикловир/валганцикловир.

Заключение / Conclusion

Мы представили эксклюзивное клиническое наблюдение врожденной вирусной инфекции ВГЧ-6 у доношенного новорожденного ребенка. Особенностью данного случая считаем полученный положительный эффект и санацию вируса из крови на фоне лечения валганцикловиром в течение 7 дней, чего не удалось добиться на фоне терапии ацикловиром в течение 14 дней. Описанное нами клиническое наблюдение поможет специалистам неонатального профиля, столкнувшимся с данным заболеванием в периоде новорожденности, получить более полную информацию из представленного литературного обзора, включающего в себя современные данные по обсуждаемой проблеме, а также сделать правильный выбор в отношении диагностики и лечения врожденной инфекции ВГЧ-6.