Особенности репродуктивного потенциала у пациенток с распространенными формами эндометриоза

Введение / Introduction

Одной из наиболее тяжелых форм эндометриоза является глубокий инфильтративный эндометриоз, который характеризуется выраженными клиническими проявлениями, ассоциированными с массивностью и глубиной инвазии эндометриоидных гетеротопий. Ретроцервикальный эндометриоз нередко сочетается с эндометриозом тазовой брюшины, яичников, крестцово‑маточных связок, с вовлечением поверхностных и глубоких слоев передней стенки прямой кишки и задней стенки влагалища. Указанные особенности приводят к облитерации позадиматочного пространства с изменением его анатомии и сопряжены со значительными сложностями хирургического лечения [1–5].

Определение степени распространенности заболевания рекомендовано проводить на основании оценки результатов ультразвуковой диагностики, магнитно-резонансной томографии малого таза и колоноскопии. Сочетание диагностического комплекса повышает эффективность предоперационного обследования, однако полная визуализация эктопических очагов возможна только при проведении лапароскопии, что обусловлено особенностями распространения эндометриоза и отсутствием истинной капсулы, определяющей границы патологического процесса. Окончательный диагноз может быть установлен только после гистологической верификации операционного материала [3][6].

Степень инвазии эндометриоза является определяющим фактором в выборе объема оперативного лечения, и в случае интраоперационной диагностики тяжелого процесса оперирующая бригада должна быть готова к радикальному хирургическому объему. В связи с вышеизложенным дискутабельным вопросом остается тактика ведения пациенток, планирующих реализацию репродуктивной функции [1][7–9].

По данным ряда авторов, радикальное хирургическое лечение, которое производится опытным специалистом в специализированном стационаре в сочетании с лекарственной терапией и вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ), повышает вероятность беременности и ее успешного исхода [9][10].

Эндометриоз различной локализации у 40 % наблюдаемых вызывает бесплодие. Данные литературы указывают на низкую эффективность изолированного применения медикаментозной терапии, что увеличивает частоту обращений данной группы пациенток за ВРТ [10]. Беременность, наступившая на фоне глубокого инфильтративного эндометриоза, должна рассматриваться как состояние высокого риска по развитию тяжелых осложнений беременности и родов [7][9][11][12].

Таким образом, эндометриоз продолжает оставаться актуальной проблемой современной гинекологии. Отсутствие единого мнения о влиянии хирургического лечения на репродуктивное здоровье женщины оставляет открытым вопрос: применять ВРТ пациенткам с эндометриозом или необходимо предварительное хирургическое лечение в качестве прегравидарной подготовки [9].

Цель: определить оптимальную тактику ведения пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведено проспективное когортное клиническое исследование, в которое были включены 69 пациенток репродуктивного возраста с гистологически подтвержденным эндометриозом, и которым проводилось хирургическое лечение по поводу распространенного инфильтративного эндометриоза.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст от 18 лет до 45 лет включительно; диагноз – наружный эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников; отсутствие беременности в течение 1 года регулярной половой жизни; фертильная спермограмма полового партнера; согласие на хирургическое вмешательство и/или процедуры, предусмотренные протоколами ВРТ.

Критерии исключения: возраст моложе 18 и старше 45 лет; наличие признаков гиперплазии эндометрия; миома матки с клинически значимыми размерами и расположением узлов; аномалии развития внутренних половых органов; образования яичников иной этиологии; острые гнойно-воспалительные процессы, в том числе урогенитальные инфекции в активной фазе; соматические и/или психоневрологические заболевания в стадии декомпенсации; отказ от хирургического вмешательства и/или использования ВРТ.

Оцениваемые показатели / Evaluated indicators

У пациенток, включенных в исследование, проводили сравнение следующих показателей:

– уровень антимюллерова гормона (АМГ) в зависимости от объема выполняемых хирургических вмешательств по поводу эндометриоза;

– уровень АМГ в зависимости от возраста пациенток до и после хирургических вмешательств по поводу эндометриоза;

– возраст пациенток, которым производилась или не производилась энуклеация кисты яичника;

– частота реализации репродуктивных планов в зависимости от возраста пациенток;

– уровень АМГ у пациенток через 6 месяцев после операции в зависимости от реализации репродуктивных планов.

На дооперационном этапе определяли исходный уровень АМГ. После операции проведена противорецидивная терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 3 месяцев. Через 3 месяца после завершения медикаментозной терапии повторно определяли уровень АМГ.

Статистические методы / Statistical analysis

Полученные данные обрабатывали с использованием статистических пакетов Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США), StatTech v. 3.1.10 (ООО «Статтех», Россия). В связи с несоответствием полученных количественных показателей нормальному распределению данные представляли в виде медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [Q₁–Q₃]. При этом анализ различий в независимых выборках осуществляли с помощью U-критерия Манна–Уитни.

Различия качественных признаков анализировали при помощи критерия χ² или с использованием точного критерия Фишера. Направление и силу корреляционной связи между количественными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Также для частоты наступления спонтанной беременности у пациенток в зависимости от проведения хирургического лечения пациенток был рассчитан показатель отношение шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ).

Для оценки дискриминационной способности количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применяли метод анализа ROC-кривых. При этом рассчитывали значение показателя площади под кривой (англ. area under curve, AUC). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты / Results

Средний возраст во всей выборке составил 39,0 [ 32,5–43,0] лет.

Оценивая влияние эндометриоза на репродуктивный потенциал на дооперационном этапе, выявлено, что определяющим фактором в исходном уровне АМГ являлся возраст пациентки. Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой обратной связи умеренной силы (r = –0,528; p < 0,001) между возрастом пациентки и уровнем АМГ в плазме крови до хирургического вмешательства (рис. 1).

В зависимости от степени распространения эндометриоза пациенткам был проведен различный объем хирургического лечения:

1. лапароскопию (ЛС), иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата, энуклеацию кисты яичника выполняли 18 (26,1 %) пациенткам;
2. ЛС, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата без вмешательства на яичниках проводили 9 (13,0 %) пациенткам;
3. ЛС, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с использование техники «shaving» на влагалище, энуклеацию кисты яичника выполняли 19 (27,5 %) пациенткам;
4. ЛС, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с использованием техники «shaving» на влагалище, нервсберегающую резекцию ректосигмоидного отдела толстой кишки с наложением аппаратного анастомоза «конец-в-конец» без вмешательства на яичниках проводили одной (1,5 %) пациентке;
5. ЛС, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с использованием техники «shaving» на влагалище, нервсберегающую резекцию ректосигмоидного отдела толстой кишки с наложением анастомоза «конец-в-конец», энуклеацию кисты яичника выполняли 10 (14,5 %) женщинам;
6. ЛС, удаление ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата, резекцию прямой кишки, резекцию купола слепой кишки без вмешательства на яичниках производили 5 (7,25 %) пациенткам;
7. ЛС, миомэктомию с временной окклюзией артериального русла, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с использованием техники «shaving» на влагалище, прямой кишке без вмешательства на яичниках выполняли 5 (7,25 %) пациенткам;
8. ЛС, миомэктомию с временной окклюзией артериального русла, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с использованием техники «shaving» на влагалище, прямой кишке, энуклеацию кисты яичника выполняли 2 (2,9 %) женщинам.

В послеоперационном периоде в течение 3 месяцев проводили противорецидивную терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, которую не получали только 2 (2,9 %) наблюдаемых, поскольку отказались от данного вида лечения.

Через 6 месяцев после оперативного лечения была выявлена статистически значимая обратная корреляция умеренной силы (r = –0,684; p < 0,001) между уровнями сывороточной концентрации АМГ и возрастом пациенток (рис. 2).

Следует отметить, что согласно уравнениям парной линейной регрессии, была выявлена следующая закономерность: ежегодно у 38,6 % пациенток с эндометриозом отмечалось уменьшение АМГ на 0,138 нг/мл. После хирургического вмешательства в 51,8 % случаев отмечали снижение АМГ на 0,152 нг/мл.

В ходе исследования установлено статистически значимое (р < 0,001) снижение уровня АМГ при динамическом наблюдении. Так, до хирургического вмешательства медиана концентрации АМГ составляла 1,3 [ 1,0–2,8] нг/мл, спустя 6 месяцев после операции значение показателя снизилось до 1,2 [ 0,7–2,1] нг/мл.

Результаты оценки влияния выполненного оперативного вмешательства на уровень АМГ у пациенток, включенных в исследование, представлены в таблице 1.

По результатам сравнительного анализа выявлено, что статистически значимое снижение уровня АМГ наблюдалось у большинства пациенток, за исключением женщин, которым производилось только иссечение ретроцервикального эндометриоза, но при этом не было операций на яичниках. Также не было отмечено статистически значимых сдвигов этого показателя у пациенток, которым производились миомэктомия, «shaving» и энуклеация кисты яичника. Возможно, это было обусловлено тем, что у этих женщин была ниже медиана возраста по сравнению с пациентками, которым выполнялись другие варианты вмешательств, соответственно 36,0 [ 33,5–38,5] и 43,5 [ 39,0–44,0] лет.

Также оказалось, что операции по поводу эндометриоза яичников (ЭЯ) проводились статистически значимо чаще у пациенток молодого возраста: медиана возраста пациенток, которым производилась энуклеация кисты яичника, составила 37,5 [ 32,3–42,5] лет, тогда как не производилось это вмешательство пациенткам, медиана возраста которых была статистически значимо (p = 0,028) выше – 42,4 [ 38,0–44,6] лет.

При этом у пациенток старшего возраста причиной проведения хирургического лечения был распространенный эндометриоз без поражения яичников, что, возможно, обусловлено функциональной активностью яичников; однако данное предположение требует дальнейшего изучения.

Установлено, что возраст является статистически значимым предиктором операции на яичнике, о чем свидетельствовали результаты построения ROC-кривой (рис. 3), при этом значение AUC составило 0,669 (95 % ДИ = 0,522–0,817; p = 0,012). Чувствительность и специфичность полученной прогностической модели составили 80,0 и 53,1 %, соответственно (рис. 4).

Медиана сывороточной концентрации АМГ через 6 месяцев после операции – 1,20 [ 0,95–2,32] нг/ мл была выше у молодых пациенток с ЭЯ в возрасте 35,0 [ 31,5–41,6] лет, перенесших вмешательства на яичнике, тогда как у пациенток без ЭЯ в возрасте 39,5 [ 33,4–44,0] лет значение данного показателя было статистически значимо (p = 0,008) ниже – 1,05 [ 0,78–1,74] нг/мл.

Количество пациенток, которые планировали беременность, составило 43 (62,3 %), беременность не планировали 26 (37,7 %) женщин. Медиана возраста пациенток, планировавших беременность, составила 36,0 [ 32,0–42,5] лет, не планировавших беременность – 42,8 [ 38,3–43,0]. В результате оценки возраста в зависимости от репродуктивных планов были выявлены статистически значимые различия (p = 0,002).

Среди 43 пациенток, планировавших беременность, у 10 (23,3 %) наступила спонтанная беременность, у 33 (76,7 %), несмотря на попытки реализовать репродуктивную функцию, беременность не наступила (рис. 5).

При оценке частоты наступления спонтанной беременности у 10 пациенток в зависимости от возраста статистически значимых различий не выявлено (p = 0,180) (рис. 6).

Корреляционный анализ показал наличие статистически незначимой корреляции слабой силы между объемом оперативного вмешательства и реализацией репродуктивных планов пациенток (r = 0,087; p = 0,111). Спонтанная беременность наступила у 10 (14,5 %) пациенток, 7 (10,3 %) из которых перенесли оперативные вмешательства на яичниках, 3 (4,4 %) не оперировались.

Анализ реализации репродуктивных планов в зависимости от вмешательства на яичнике установлен не был, поскольку значение показателя ОШ для частоты наступления спонтанной беременности у пациенток в зависимости от выполнения операции было ниже 1 (ОШ = 0,944; 95 % ДИ = 0,218–4,088).

Сравнение концентраций АМГ у пациенток через 6 месяцев после операции в зависимости от реализации репродуктивных планов показало, что у реализовавших репродуктивные планы медиана показателя составила 2,05 [ 1,65–2,98] нг/мл, тогда как у женщин, у которых беременность не наступила, величина этого показателя была статистически значимо (p = 0,015) ниже – 0,90 [ 0,65–1,95] нг/мл.

ROC-анализ показал, что уровень АМГ у пациенток через 6 месяцев после операции можно рассматривать в качестве статистически значимого предиктора реализации их репродуктивных планов (AUC = 0,742; 95 % ДИ = 0,556–0,927; p = 0,015) (рис. 7).

Чувствительность и специфичность модели составили 64,4 % и 80,0 %, соответственно (рис. 8).

При попытке обнаружить взаимосвязь у пациенток с распространенной формой эндометриоза, планирующих беременность, между проводимыми оперативными вмешательствами на яичнике и без них, нам не удалось установить существенных различий (p = 1,000) в зависимости от выполнения вмешательства на яичнике (рис. 9).

Рецидив заболевания был обнаружен у 1 пациентки (1,5 %), которой проводилась ЛС, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с использование техники «shaving» на влагалище, энуклеация кисты яичника; в послеоперационном периоде пациентка получала противорецидивную терапию (табл. 2). Статистически значимых различий в исследованных показателях не выявлено (p = 1,0).

Обсуждение / Discussion

Глубокий инфильтративный эндометриоз – одна из наиболее тяжелых форм эндометриоза, тяжесть которой сопряжена с массивностью и глубиной инвазии эктопических очагов. Заболевание, наряду с болевым синдромом, зачастую сопровождается бесплодием, а радикальные оперативные вмешательства при распространенных формах могут усугубить его частоту [2–4][6][9][10][13].

Многочисленные исследования доказывают высокую корреляцию эндометриоза с бесплодием [14][15]. Так, в рамках когортного исследования, в которое были включены женщины моложе 35 лет, частота бесплодия при эндометриозе была выше более чем в 2 раза по сравнению с соответствующим показателем здоровых женщин в популяции [16]. По данным ряда авторов, при легкой форме эндометриоза, спонтанное зачатие возможно в 50 % наблюдений, при среднем течении – в 25 %; беременность при тяжелых формах редко возникает самостоятельно [17–19]. Вместе с тем наступление беременности без предшествующего оперативного лечения эндометриоза требует особой настороженности ввиду высокой вероятности осложнений течения беременности и родов [7][9][11][12].

Учитывая вышеизложенное, вопрос оптимальной тактики ведения пациенток с распространенными формами эндометриоза, планирующих беременность, до настоящего времени остается дискутабельным [9][20].

Целью настоящего исследования явилось определение оптимальной тактики ведения пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом.

Известно, что сывороточная концентрация АМГ является надежным биомаркером овариального резерва [21]. Согласно данным O. Shebl с соавт. (2009), уровень АМГ значительно ниже у пациенток с тяжелым эндометриозом [22]. Также, по сообщениям L.R. Goodman с соавт. (2016), при наличии эндометриоидных кист яичников концентрация AMГ на 36 % ниже, чем при экстраовариальной локализации, и на 45 % ниже, чем без эндометриоза [23].

Однако результаты настоящего исследования установили, что несмотря на известное отрицательное влияние эндометриоза на овариальный резерв, определяющим фактором в исходном уровне АМГ является возраст. Нами была выявлена обратная статистически значимая связь умеренной силы между возрастом пациенток и сывороточной концентрацией этого гормона (r = –0,528; р < 0,001). Полученный результат подтверждается данными F. Mostaejeran с соавт., согласно которым корреляция между тяжестью эндометриоза и уровнем AMГ не выявлена [24]. Исследование M. Kitajima с соавт. также подтверждает, что концентрация АМГ в большей степени коррелирует с возрастом женщины [25].

Оценивая концентрацию АМГ в сыворотке крови в послеоперационном периоде, определено статистически значимое снижение уровня АМГ у пациенток, перенесших вмешательства на яичниках. Однако сопоставимое по значимости снижение АМГ было выявлено и среди наблюдаемых, которым было проведено хирургическое лечение по поводу экстраовариальной локализации эндометриоза: медиана возраста в указанной когорте составила 43,5 [ 39,0–44,0] года. Вместе с тем у более молодых пациенток в возрасте 36,0 [ 33,5–38,5] лет статистически значимого снижения концентрации АМГ, несмотря на вмешательства на яичниках, не отмечалось. Представленные данные указывают, что возраст пациентки является более значимым фактором для сохранения репродуктивного потенциала, чем объем оперативного лечения.

Известно, что от 30 до 50 % пациенток с эндометриозом имеют проблемы с наступлением беременности и, как правило, у этой категории пациенток диагностируют эндометриоидные кисты яичников [26][27]. Доказанным является факт, что после хирургического лечения эндометриоза частота наступления беременности увеличивается, достигая 60,7 %. Однако при сочетании эндометриоидных кист яичников с наружным генитальным эндометриозом III–IV степени ведущая роль хирургического вмешательства в сохранении репродуктивного потенциала является спорной [28].

Оценивая реализацию репродуктивных планов у наблюдаемых, выявлено, что беременность наступила у 10 из 43 (23,3 %) планирующих беременность, медиана возраста которых составила 36,0 [ 32,0–42,5] лет, из них 7 пациенткам было произведено вмешательство на яичниках, 3 женщинам выполнено хирургическое лечение по поводу эндометриоза иной локализации.

Установлено отсутствие влияния объема произведенного вмешательства на частоту наступления беременности (p = 0,111).

Заключение / Conclusion

Исследование показало, что несмотря на негативное влияние эндометриоза, а также хирургическое лечение его распространенных форм на состояние овариального резерва, особенно при вмешательствах на яичниках, сохранение репродуктивного потенциала в большей степени сопряжено с молодым возрастом, чем с объемом операции. Следовательно, необходимо использование дифференцированного подхода при разработке индивидуальной тактики ведения и лечения пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом с учетом возраста, локализации эндометриоза и репродуктивных планов.