Редкие формы и атипичные локализации рак-ассоциированного тромбоза

Введение / Introduction

Рак-ассоциированный тромбоз является одним из наиболее клинически значимых осложнений злокачественных новообразований (ЗНО), влияющим на течение заболевания, выбор противоопухолевой терапии, частоту госпитализаций и общий прогноз [1][2]. Традиционно основное внимание уделяется венозной тромбоэмболии, включающей тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Однако клинический спектр тромботических осложнений при онкологических заболеваниях значительно шире и может реализовываться в виде артериального тромбоза, тромбоза церебральных венозных синусов, спланхнических венозных тромбозов, а также редких терапия- и иммуно-ассоциированных форм тромботических нарушений [3–6]. Редкие формы и атипичные локализации тромбоза зачастую остаются вне поля зрения онкологов, поскольку могут маскироваться под проявления основного заболевания, осложнения противоопухолевой терапии, инфекционно-воспалительный процесс или сопутствующую сердечно-сосудистую патологию.

Патогенез рак-ассоциированного тромбоза имеет многофакторный характер и определяется взаимодействием опухолевых клеток, системы гемостаза, эндотелия, тромбоцитов, лейкоцитов и воспалительных медиаторов [7–9]. Опухолевые клетки могут экспрессировать тканевой фактор, активировать тромбоциты и моноциты, повреждать эндотелий, усиливать образование протромботических микрочастиц и поддерживать системное состояние гиперкоагуляции. Эти механизмы создают условия не только для классической венозной тромбоэмболии, но и для артериальных тромбозов, венозных тромбозов атипичных локализаций и микроциркуляторных форм тромбоза [10–12]. Дополнительное значение имеют терапевтические и сопутствующие клинические факторы: проводимая противоопухолевая терапия, включающая эндокринную терапию, химиотерапию, антиангиогенные средства, таргетные препараты и ингибиторы CDK4/6 (англ. cyclin-dependent kinases 4 and 6; циклин-зависимые киназы 4 и 6), может модифицировать тромботический риск за счет влияния на сосудистую стенку, активацию тромбоцитов, индукцию воспалительного ответа и дополнительную активацию компонентов системы гемостаза [13–17]. У отдельных групп пациентов атипичные локализации тромбозов встречаются чаще, к ним относятся больные раком молочной железы, пациенты с миелопролиферативными неоплазиями, а также онкологические пациенты с инфекционно-воспалительными и иммуно-опосредованными протромботическими состояниями, включая COVID-19-ассоциированную коагулопатию [18–21].

Таким образом, редкие формы и атипичные локализации рак-ассоциированного тромбоза требуют более широкого клинико-патогенетического подхода, чем стандартная оценка риска венозной тромбоэмболии. Их своевременное распознавание имеет значение не только для определения тактики антикоагулянтной и противоопухолевой терапии, но и для выявления скрытых факторов риска, включая терапия-ассоциированное сосудистое повреждение, миелопролиферативные неоплазии и иммуно-воспалительную дисрегуляцию.

Цель: рассмотреть редкие формы и атипичные локализации рак-ассоциированного тромбоза с учетом их клинического значения, патогенетических механизмов, связи с противоопухолевой терапией и сопутствующими протромботическими состояниями.

Клинико-патогенетические особенности формирования редких форм и атипичных локализаций рак-ассоциированного тромбоза / Clinical and pathogenetic features underlying development of rare forms and atypical localizations of cancer-associated thrombosis

Ключевой особенностью рак-ассоциированного тромбоза является то, что опухолевые клетки экспрессируют ряд протромботических медиаторов, главным из которых является тканевой фактор, а также опухолевый прокоагулянт – цистеиновая протеаза (англ. cysteine protease, CP), подопланин, гепараназа, ингибитор активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1), муцины и внеклеточные везикулы. Одновременно они активируют тромбоциты, моноциты, нейтрофилы и эндотелиальные клетки, индуцируют нейтрофильные внеклеточные ловушки (англ. neutrophil extracellular traps, NETs), нарушают фибринолиз и поддерживают хроническую иммуновоспалительную реакцию, то есть процесс тромбовоспаления [22–24]. В результате формируется состояние устойчивой опухоль-ассоциированной гиперкоагуляции, при котором тромбообразование становится не случайным осложнением, а частью системной реакции организма на опухолевый рост. Эндотелий в условиях опухолевого роста утрачивает часть своих антикоагулянтных свойств и приобретает провоспалительные и протромботические свойства. Этому способствуют циркулирующие цитокины, оксидативный стресс, прямое воздействие опухолевых медиаторов, а также повреждающее влияние противоопухолевой терапии [25–27]. Повышение экспрессии молекул адгезии, нарушение регуляции фибринолиза и активация тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий создают условия для возникновения тромбоза. Также при ЗНО тромбоциты участвуют не только в формировании тромба, но и в поддержании опухолевого прогрессирования. Они взаимодействуют с опухолевыми клетками, способствуют их защите от иммунной системы, облегчают адгезию к эндотелию и могут участвовать в процессах метастазирования [23][28]. Этот механизм является одним из ключевых факторов патогенеза артериальных тромбозов, где роль тромбоцитов выше, чем при классической венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [11][28–30].

Формирование тромбозов атипичных локализаций также связано с сочетанием системных и локальных факторов. С одной стороны, опухоль индуцирует генерализованное прокоагулянтное состояние, с другой, локальная инвазия, компрессия сосудов, нарушение венозного оттока, воспаление окружающих тканей или ятрогенное повреждение сосудистой стенки создают условия для тромбообразования в конкретном анатомическом бассейне [17][31–33]. Отдельно следует выделить абдоминальные венозные тромбозы: спланхнический венозный тромбоз, тромбоз яичниковых и почечных вен. Эти локализации хорошо показывают, что при злокачественном процессе тромбообразование определяется не только системной гиперкоагуляцией, но и локальными анатомическими условиями: компрессией сосудов опухолью, инвазией сосудистой стенки, нарушением венозного оттока и повреждением эндотелия. Клиническая сложность выявления таких тромбозов связана с тем, что они нередко протекают малосимптомно и выявляются случайно при компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполняемых для диагностики, стадирования или динамического наблюдения пациента. Поэтому тромбоз воротной, мезентериальной, селезеночной, яичниковой, церебральных вен или периферических артерий следует рассматривать как основание для исключения скрытого опухолевого процесса, миелопролиферативного заболевания крови или терапия-ассоциированного сосудистого повреждения.

Отдельное значение имеет противоопухолевая терапия: гормональные препараты, химиотерапия, антиангиогенные средства, таргетные препараты и ингибиторы CDK4/6 способны по-разному модифицировать тромботический риск [15][34][35]. Одни препараты преимущественно усиливают венозный тромботический риск, другие могут быть связаны с артериальными тромбозами, эндотелиальной дисфункцией или нарушением микроциркуляции. При этом лекарственный фактор редко действует изолированно: чаще он реализуется на фоне уже существующей опухоль-индуцированной гиперкоагуляции, сопутствующего воспаления, сердечно-сосудистых факторов риска, ожирения, инфекционных осложнений или наследственной и приобретенной тромбофилии.

Таким образом, редкие формы и атипичные локализации рак-ассоциированного тромбоза следует рассматривать как результат патогенетического взаимодействия нескольких механизмов: опухолевой активации системы гемостаза, эндотелиального повреждения, тромбоцитарно-воспалительных реакций, локальных анатомических факторов и влияния противоопухолевой терапии. Такой подход позволяет объяснить, почему у онкологических пациентов тромботические осложнения могут проявляться артериальными, церебральными и спланхническими венозными тромбозами, а также другими редкими клиническими вариантами.

Артериальные тромбозы при онкологических заболеваниях / Arterial thrombosis in oncological diseases

Артериальные тромбозы у онкологических пациентов встречаются реже, чем венозная тромбоэмболия, однако их клиническое значение непропорционально велико из-за остроты манифестации и высокого риска неблагоприятных исходов. К основным вариантам относятся острый коронарный синдром, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, острая ишемия конечностей и окклюзии периферических артерий, при этом существенную роль в их патогенезе играют системная гиперкоагуляция, эндотелиальное повреждение, активация тромбоцитов, повышение активности фактора фон Виллебранда и опухоль-ассоциированное воспаление [28–30]. В условиях высокого сдвигового напряжения, характерного для артериального русла, именно активация тромбоцитов становится одним из ключевых механизмов тромбообразования. Опухолевые клетки могут индуцировать агрегацию тромбоцитов через прямой контакт и секрецию протромботических медиаторов, включая АДФ, тромбоксан А2 и тромбин. Дополнительный вклад вносят тромбоцитарные микрочастицы, повышение уровня фактора фон Виллебранда, повреждение эндотелия и формирование NETs, которые поддерживают тромбовоспаление и усиливают локальную активацию системы гемостаза [36–39].

Риск артериального тромбоза определяется не только самим фактом наличия ЗНО, но и типом опухоли, стадией заболевания, возрастом, сердечно-сосудистыми факторами риска и проводимой терапией. Наиболее часто такие события описываются у пациентов с раком легкого, поджелудочной железы, желудка, опухолями мочеполовой системы и злокачественными миелопролиферативными заболеваниями. Дополнительное значение имеют применяемые противоопухолевые препараты, способные повреждать эндотелий, усиливать тромбоцитарную активацию или нарушать баланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными факторами; особое значение имеют препараты платины, гемцитабин, антиангиогенные средства, ингибиторы тирозинкиназ, эндокринная терапия и ингибиторы CDK4/6.

Рак молочной железы как модель терапия-ассоциированного риска артериальных и атипично локализованных тромбозов / Breast cancer as a model of therapy-associated risk for arterial and atypically localized thrombosis

Рак молочной железы занимает особое место при анализе терапия-ассоциированных тромбозов, поскольку при этой опухоли тромботический риск определяется не только самим злокачественным процессом, но и длительной противоопухолевой терапией. Значительная часть опухолей молочной железы является гормон-рецептор-положительной, что предполагает применение эндокринной терапии, ингибиторов CDK4/6 и комбинированных режимов лечения. На этом фоне тромботические осложнения могут формироваться как за счет опухоль-индуцированной гиперкоагуляции, так и вследствие лекарственного влияния на эндотелий, тромбоциты и компоненты системы гемостаза [14][40]. Наиболее изученными примерами являются случаи тромбоза на фоне терапии тамоксифеном, для которого четко показана связь с повышением риска тромбоэмболических осложнений. Возможные механизмы включают снижение активности естественных антикоагулянтов, изменение чувствительности к активированному протеину С, повышение уровня отдельных факторов свертывания и фактора фон Виллебранда, а также влияние на тромбоцитарное звено. При этом тромботический риск на фоне эндокринной терапии не является одинаковым для всех пациенток и зависит от возраста, массы тела, сердечно-сосудистых факторов риска, стадии опухоли, сопутствующей терапии и длительности лечения [41–43].

Важно, что при раке молочной железы терапия-ассоциированный тромбоз не ограничивается классическими вариантами венозных тромботических осложнений (ВТЭ). В литературе описаны церебральный венозный тромбоз, окклюзии периферических артерий, возникающие на фоне эндокринной и таргетной терапии [21][43]. Эти данные не дают оснований рассматривать рак молочной железы как опухоль с высокой частотой именно атипичных локализаций тромбоза, однако позволяют использовать его как клиническую модель терапия-зависимого тромботического риска. В таких случаях решающее значение имеет не только наличие опухоли, но и сочетание эндокринной и таргетной терапии, возраста, сердечно-сосудистых факторов риска и длительности лечения.

Отдельного внимания требуют ингибиторы CDK4/6, широко применяемые при гормон-рецептор-положительном HER2(англ. human epidermal growth factor receptor 2; рецептор эпидермального фактора роста человека 2)-негативном раке молочной железы. В клинических исследованиях для этой группы препаратов описаны как венозные, так и артериальные тромботические события, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и острый коронарный синдром [14][35].

Церебральный венозный тромбоз у онкологических пациентов / Cerebral venous thrombosis in cancer patients

Церебральный венозный тромбоз относится к наиболее клинически значимым атипичным локализациям рак-ассоциированного тромбоза. В отличие от артериального инсульта, его проявления часто неспецифичны: головная боль, тошнота, рвота, нарушения зрения, судорожный синдром, очаговая неврологическая симптоматика или признаки внутричерепной гипертензии. У онкологических пациентов это особенно затрудняет диагностику, поскольку подобная клиническая картина может быть ошибочно связана с метастатическим поражением центральной нервной системы, осложнениями противоопухолевой терапии, сопутствующей инфекцией, метаболическими нарушениями или прогрессированием основного заболевания [44].

Онкологический процесс повышает риск церебрального венозного тромбоза за счет тех же системных механизмов, которые лежат в основе рак-ассоциированного тромбоза в целом: гиперкоагуляции, активации тромбоцитов и эндотелия, воспалительного ответа, повреждения сосудистой стенки и снижения фибринолитической активности. Дополнительную роль могут играть обезвоживание, инфекционные осложнения, хирургическое лечение, лекарственная терапия. Также среди триггеров церебрального венозного тромбоза необходимо учитывать приобретенные и наследственные тромбофилии, включая антифосфолипидный синдром. В ретроспективном двухцентровом исследовании пациентов с церебральным венозным синус-тромбозом антифосфолипидный синдром (АФС) был одной из наиболее частых выявленных гиперкоагуляционных причин и встречался у 9,7% пациентов [45]. В ряде случаев церебральный венозный тромбоз становится не только осложнением уже установленного диагноза, но и одним из событий, заставляющих расширить диагностический поиск скрытого злокачественного процесса или миелопролиферативного заболевания [46].

По данным многоцентрового международного ретроспективного исследования ACTION-CVT, онкологические заболевания выявлялись у части пациентов с церебральным венозным тромбозом, что подтверждает необходимость рассматривать эту локализацию как клинически важную форму атипичного тромбоза у больных с активным опухолевым процессом [5]. Отдельные наблюдения также описывают развитие церебрального венозного тромбоза на фоне терапии рака молочной железы, включая применение ингибиторов CDK4/6, что подчеркивает значение не только самой опухоли, но и проводимого лечения [47]. При этом решающую роль в диагностике этой группы тромбозов играют методы нейровизуализации: МР-венография, КТ-венография и МРТ головного мозга, тогда как лабораторные маркеры гиперкоагуляции могут лишь усиливать клиническое подозрение, но не заменяют визуального подтверждения тромбоза церебральных вен.

Абдоминальные венозные тромбозы у онкологических пациентов / Abdominal venous thrombosis in cancer patients

Абдоминальные венозные тромбозы занимают отдельное место среди атипичных локализаций рак-ассоциированного тромбоза. К ним относят спланхнический венозный тромбоз, тромбоз яичниковых и почечных вен. Их клиническая значимость определяется не только редкостью по сравнению с ТГВ и ТЭЛА, но и тесной связью с локальным опухолевым процессом, хирургическим лечением, компрессией или инвазией сосудов, химиотерапией и системной гиперкоагуляцией. По данным обзоров, абдоминальные венозные тромбозы у онкологических пациентов нередко выявляются случайно при КТ или МРТ, выполняемых для диагностики, стадирования или динамического наблюдения опухоли [32][48].

Спланхнический венозный тромбоз включает тромбоз воротной, селезеночной, мезентериальных и печеночных вен, включая синдром Бадда–Киари. Среди причин чаще описываются гепатобилиарные, панкреатические, желудочно-кишечные и опухоли мочеполовой системы. Важная особенность этой локализации состоит в том, что спланхнический тромбоз может быть связан не только с солидной опухолью, но и с миелопролиферативными неоплазиями, особенно при наличии мутации JAK2 V617F [49]. Поэтому выявление тромбоза в системе воротной, селезеночной или мезентериальных вен, особенно при отсутствии очевидного местного провоцирующего фактора, должно служить основанием для расширенного поиска как скрытого злокачественного процесса, так и миелопролиферативного заболевания крови.

Тромбоз яичниковых вен занимает отдельное место, поскольку он имеет прямое значение для онкогинекологической практики. У пациенток после операций по поводу рака яичников, тела матки или шейки матки он может выявляться как случайная находка при послеоперационной визуализации. Его развитие связано с хирургической травмой, перевязкой или повреждением венозных сосудов, изменением локального кровотока, воспалением и исходной опухоль-ассоциированной гиперкоагуляцией. При этом клиническая картина часто отсутствует или неспецифична, что затрудняет оценку истинной значимости находки и выбор тактики антикоагулянтной терапии [50][51].

Почечный венозный тромбоз у взрослых также нередко имеет опухолевую природу, особенно при почечно-клеточном раке, для которого характерно распространение опухолевого тромба по почечной вене и нижней полой вене. В отличие от классического венозного тромбоза, здесь необходимо различать собственно тромботическую окклюзию и опухолевый тромб, поскольку это влияет на прогноз, хирургическую тактику и выбор антикоагулянтной терапии. У онкологических пациентов почечный венозный тромбоз может протекать малосимптомно, проявляться болью в боку, гематурией, нарушением функции почек или выявляться только при визуализации [52][53].

Тактика лечения абдоминальных венозных тромбозов у онкологических пациентов остается менее стандартизированной, чем при ТГВ и ТЭЛА. В большинстве случаев она строится по общим принципам терапии рак-ассоциированных ВТЭ, однако требует учета локализации тромбоза, риска кровотечения, активности опухолевого процесса, оценки вероятности опухолевой инвазии сосудистой стенки, а также функции печени и почек [32–34].

Инфекционно-иммунные триггеры атипичных тромбозов у онкологических пациентов / Infectious and immune triggers of atypical thromboses in cancer patients

Инфекционно-воспалительные состояния могут существенно усиливать уже существующий тромботический риск у онкологических пациентов. Наиболее изученным примером последних лет стала инфекция COVID-19, при которой тромбообразование было связано с системным воспалением, эндотелиальным повреждением, активацией тромбоцитов, нарушением фибринолиза и вовлечением иммунных механизмов [19][20][54]. У пациентов с ЗНО эти процессы накладываются на опухоль-ассоциированную гиперкоагуляцию, влияние противоопухолевой терапии, иммобилизацию, коморбидность и нередко более тяжелое течение инфекции, что повышает вероятность как венозных, так и артериальных тромботических событий [55–57].

Как было показано, COVID-19 может сопровождаться не только классической ВТЭ, но и артериальными тромбозами, ишемическим инсультом, инфарктом миокарда, мезентериальной ишемией, а также тромбозами других сосудистых бассейнов [19][54][55]. Для онкологических пациентов это имеет практическое значение, поскольку клинические проявления тромбоза могут маскироваться под тяжелое течение коронавирусной инфекции или осложнения лечения. Поэтому появление неврологической симптоматики, признаков острой абдоминальной ишемии, периферической ишемии или необъяснимого ухудшения состояния на фоне COVID-19 требует активного исключения тромботического события, а не только коррекции терапии цитокинового шторма.

Отдельно следует упомянуть вакцин-индуцированную тромботическую тромбоцитопению (ВИТТ), описание которой значительно расширилось на фоне вакцинации против COVID-19 [58]. Для этого состояния характерно сочетание тромбозов необычной локализации, тромбоцитопении и иммунной активации, связанной с антителами к тромбоцитарному фактору 4 (англ. platelet factor 4, PF4) [59]. У онкологических пациентов такая картина требует особенно осторожной интерпретации, поскольку тромбоцитопения может быть связана также с химиотерапией, опухолевым поражением костного мозга, инфекцией или лекарственными осложнениями, а тромбоз – с активным злокачественным процессом [60].

Таким образом, инфекционно-иммунные механизмы не являются изолированной причиной атипичного тромбоза у онкологических пациентов, но могут выступать значимым дополнительным триггером. Их значение особенно велико в ситуациях, когда тромбоз развивается в необычной локализации, сопровождается тромбоцитопенией, выраженным воспалительным ответом или возникает на фоне недавней инфекции, вакцинации либо противоопухолевого лечения.

Заключение/ Conclusion

Редкие формы и атипичные локализации рак-ассоциированного тромбоза расширяют традиционное представление о тромботических осложнениях у онкологических пациентов. Их не следует сводить только к классической модели венозной тромбоэмболии, представленной ТГВ и ТЭЛА. Артериальные тромбозы, церебральный венозный тромбоз, спланхнические венозные тромбозы, тромбоз яичниковых и почечных вен демонстрируют, что опухоль-ассоциированное тромбовоспаление может реализовываться в различных сосудистых бассейнах и иметь различные клинические последствия.

Патогенез таких событий определяется сочетанием опухоль-индуцированной гиперкоагуляции, эндотелиального повреждения, активации тромбоцитов, моноцитов и нейтрофилов, нарушения фибринолиза, образования нейтрофильных внеклеточных ловушек и хронической иммуновоспалительной реакции. При этом такие локальные факторы, как компрессия или инвазия сосудов опухолью, нарушение венозного оттока, хирургическое вмешательство, катетеризация и противоопухолевая терапия определяют, в каком сосудистом бассейне реализуется уже существующий системный тромботический риск.

Неспровоцированный тромбоз необычной локализации может быть первым признаком скрытого злокачественного процесса, миелопролиферативного заболевания крови, АФС или терапии-ассоциированного сосудистого повреждения. У онкологических пациентов такая ситуация требует не формального назначения антикоагулянтов, а полноценной оценки причин тромбоза, активности опухолевого процесса, проводимой терапии, риска кровотечения и возможных лекарственных взаимодействий.

Отдельного внимания заслуживают тромбозы, возникающие на фоне противоопухолевой терапии. Эндокринные препараты, ингибиторы CDK4/6, антиангиогенные средства, препараты платины, гемцитабин, ингибиторы тирозинкиназ и иммунных контрольных точек могут по-разному изменять тромботический риск, смещая его как в сторону венозных, так и артериальных тромбозов. Инфекционно-воспалительные и иммуно-опосредованные состояния, включая COVID-19-ассоциированную коагулопатию и ВИТТ, дополнительно усложняют интерпретацию атипичных тромботических событий у онкологических пациентов.

Таким образом, редкие формы и атипичные локализации рак-ассоциированного тромбоза следует рассматривать как клинически значимый компонент онкотромботического риска. Их своевременное распознавание требует междисциплинарного подхода, основанного на сочетании клинической настороженности, адекватной визуализации, оценки функции системы гемостаза, эндотелиопатии и анализа опухоль-, пациент- и терапия-зависимых факторов. Такой подход позволяет не только уточнить причину тромбоза, но и персонифицированно подходить к выбору тактики антикоагулянтной и противотромботической терапии, а также модификации противоопухолевого лечения и формирования тактики дальнейшей профилактики рецидивирования тромбоза.