Корреляция между экспрессией рецепторов ERα, электрокинетической активностью ядер эпителиоцитов и состоянием влагалищного микробиоценоза при вульвовагинальной атрофии

Введение. Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) существенно ухудшает качество жизни женщин постменопаузального периода. Традиционные подходы к диагностике, базирующиеся преимущественно на клинических проявлениях, не обеспечивают точной оценки степени выраженности патоморфологических нарушений.

Цель: изучение взаимосвязи уровня эстрадиола, состояния рецепторов эстрогена (англ. estrogen receptor alpha, ERα), функциональной активности влагалищных эпителиальных клеток, а также характеристик вагинального микробиома.

Материалы и методы. Проведено интервенционное кросс-секционное сравнительное исследование, в которое были включены 148 женщин. В зависимости от наличия или отсутствия патогномоничных жалоб и клинических признаков вульвовагинальной атрофии (ВВА) 113 женщин в постменопаузальном периоде были разделены на 3 клинические группы: группа 1 – 42 пациентки с ВВА и наличием субъективных клинических симптомов и жалоб; группа 2 – 36 пациенток с ВВА, визуальными признаками атрофического процесса и отсутствием субъективных клинических симптомов и жалоб; группа 3 – 35 здоровых женщин в постменопаузальном периоде без признаков ВВА. Группу 4 (контроль) составили 35 здоровых женщин репродуктивного возраста. В исследовании применяли электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA) для определения уровня эстрадиола в плазме крови, молекулярно-биологический анализ (полимеразная цепная реакция в реальном времени) для исследования вагинальной микрофлоры методом Фемофлор-16; проведена оценка электрокинетической активности ядер эпителиоцитов (ЭАЯЭ) по методике В.Г. Шахбазова с соавт. (1986) с использованием микроэлектрофореза, а также иммуногистохимическое (ИГХ) исследование биоптатов стенки влагалища для определения экспрессии ERα с применением моноклональных антител и систем визуализации и оценкой по системе Allred.

Результаты. Показано, что pH влагалищного секрета повышался от группы 4 к группам с ВВА, указывая на снижение кислотности. В группе 4 (репродуктивный возраст) pH составлял 3,89, что было значительно ниже, чем у обследованных других групп (p < 0,001). В группе 3 (постменопауза без ВВА) pH был выше, чем в группе 4 (контроль), но ниже, чем в группах с ВВА (p < 0,001). Пациентки групп 1 и 2 (с ВВА) имели самые высокие pH, причем в группе 1 (симптомная) выше, чем в группе 2 (p < 0,001). Также были полученны данные относительно состояния микробиоты у обследованных. У всех женщин (100,0 %) из группы 1 наблюдался выраженный дисбиоз; в группе 2 выраженный дисбиоз зафиксирован у 25 %, у 75 % – умеренный дисбиоз. В группе 3 установлено примерно равное распределение: нормоценоз и нормоценоз с признаками дисбиоза у 42,8 % и 14,2 % с умеренным дисбиозом. Концентрация эстрадиола была максимальной в группе 4 (контроль), составив 161,7 пг/мл, что было существенно выше, чем у остальных обследованных (p < 0,001). Между группами с ВВА статистических различий не выявлено. Уровень ERα снижался при ВВА: у асимптомных пациенток с ВВА он был выше, чем у симптомных (p < 0,001). У женщин без ВВА уровень ERα был самым высоким. ЭАЯЭ снижалась от группы 4 (53,9 %) к группам с ВВА, особенно у симптомных (до 3,88 %). У пациенток группы 3 она была выше, чем в группах с ВВА (p < 0,001). Статистический анализ показал, что абсолютный нормоценоз связан с более высоким уровнем ЭАЯЭ по сравнению с дисбиозом. Высокая корреляция между значениями ERα и ЭАЯЭ показывает, что эти показатели взаимосвязаны и тесно связаны с состоянием слизистой. Модель регрессии показала, что для контрольной группы важны уровень эстрадиола и показатели эпителия, а для групп с ВВА доминируют уровень ЭАЯЭ и кислотность.

Заключение. ЭАЯЭ – чувствительный и неинвазивный маркер, тесно связанный с состоянием вагинальной микробиоты. Его значения снижаются при нарушениях микробиоты и в абсолютном нормоценозе достигают 41,2 %, отражая хорошее состояние слизистой. В постменопаузе даже условный нормоценоз сопровождается снижением ЭАЯЭ до 35,2 %, что может указывать на доклинические изменения. При умеренном дисбиозе показатели снижаются в 3–4 раза, а при выраженном – более чем в 15 раз, свидетельствуя о серьезных нарушениях гомеостаза. Статистические различия между группами подтверждают способность ЭАЯЭ объективно оценивать степень микробиологических нарушений. Значение ниже 35 % служит сигналом отклонения от нормы, даже без клинических симптомов. Значения 2–10 % свидетельствуют о выраженном дисбиозе, требующем коррекции. Нарушение связей между параметрами может указывать на тяжесть процесса и предвещает плохой ответ на лечение. Для пациенток с симптомами ВВА рекомендуется интенсивная комбинированная терапия. При «молчаливой» атрофии достаточно терапии, ориентированной на улучшение состояния эпителия, без значимых изменений гормонального фона. Данные свидетельствуют о том, что в постменопаузе важно профилактическое поддержание микрофлоры и кислотности. Впервые предлагается использовать ЭАЯЭ как связующий параметр между молекулярными нарушениями и клинико-микробиологическими проявлениями ВВА, что может стать основой для новой системы стратификации и диагностики, а также дифференцированного лечения в зависимости от регуляторных связей на тканевом уровне.

1. Carlson K., Nguyen H. Genitourinary syndrome of menopause. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2026 Jan. 2024 Oct 5.

2. Hirschberg A.L., Bitzer J., Cano A. et al. Topical estrogens and non-hormonal preparations for postmenopausal vulvovaginal atrophy: аn EMAS clinical guide. Maturitas. 2021;148:55–61. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2021.04.005.

3. Moral E., Delgado J.L., Carmona F. et al.; as the writing group of the GENISSE study. Genitourinary syndrome of menopause. Prevalence and quality of life in Spanish postmenopausal women. The GENISSE study. Climacteric. 2018;21(2):167–73. https://doi.org/10.1080/13697137.2017.1421921.

4. Robinson D., Cardozo L. Estrogens and the lower urinary tract. Neurourol Urodyn. 2011;30(5):754–7. https://doi.org/10.1002/nau.21106.

5. Wang H., Eriksson H., Sahlin L. Estrogen receptors alpha and beta in the female reproductive tract of the rat during the estrous cycle. Biol Reprod. 2000;63(5):1331–40. https://doi.org/10.1095/biolreprod63.5.1331.

6. Jin L., Zhang X.H., Wang J.L., Yu Y.Z. Expression of estrogen receptor alpha and beta subtypes in the vaginal wall of women with anterior vaginal prolapse. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007;42(1):18–21. (In Chinese).

7. Palacios S. Sequential treatment in vulvovaginal atrophy. Climacteric. 2023;26(4):292–5. https://doi.org/10.1080/13697137.2023.2197588.

8. da Silva Lara L.A., da Silva A.R., Rosa-e-Silva J.C. et al. Estrogen receptor expression and vessel density in the vagina wall in postmenopausal women with prolapse. Tissue Cell. 2014;46(2):159–64. https://doi.org/10.1016/j.tice.2014.02.002.

9. Ravel J., Gajer P., Abdo Z. et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1(Suppl 1):4680–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1002611107.

10. Brotman R.M., Shardell M.D., Gajer P. et al. Association between the vaginal microbiota, menopause status, and signs of vulvovaginal atrophy. Menopause. 2014;21(5):450–8. https://doi.org/10.1097/ GME.0b013e3182a4690b.

11. Muhleisen A.L., Herbst-Kralovetz M.M. Menopause and the vaginal microbiome. Maturitas. 2016;91:42–50. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2016.05.015.

12. Будиловская О.В., Шипицына Е.В., Герасимова Е.Н. и др. Видовое разнообразие вагинальных лактобацилл в норме и при дисбиотических состояниях. Журнал акушерства и женских болезней. 2017;66(2):24–32. https://doi.org/10.17816/JOWD66224-32.

13. Шахбазов В.Г., Шкорбатов Ю.Г. Способ исследования функционального состояния человека. Патент РФ на изобретение RU 2009494 C1. 15.03.1994. 5 c.

14. Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В. и др. Особенности иммунного статуса женщин репродуктивного возраста с генитальными инфекционно-воспалительными процессами. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;(6):65–70. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-6-65-70.

15. Simon J.A., Reape K.Z., Wininger S., Hait H. Randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of synthetic conjugated estrogens B for the treatment of vulvovaginal atrophy in healthy postmenopausal women. Fertil Steril. 2008;90(4):1132– 8. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.07.1359.

16. Verstraelen H., Verhelst R., Vaneechoutte M., Temmerman M. The epidemiology of bacterial vaginosis in relation to sexual behaviour. BMC Infect Dis. 2010;10:81. https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-81.

17. Hickey R.J., Zhou X., Pierson J.D. et al. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective. Transl Res. 2012;160(4):267–82. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2012.02.008.

18. Petrova M.I., Lievens E., Malik S. et al. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Front Physiol. 2015;6:81. https://doi.org/10.3389/fphys.2015.00081.

19. Simon J.A., Nappi R.E., Chedraui P. et al. Genitourinary syndrome of menopause (GSM): recommendations from the Fifth International Consultation on Sexual Medicine (ICSM 2024). Sex Med Rev. 2026;14(1):qeaf055. https://doi.org/10.1093/sxmrev/qeaf055.

20. Gueldini de Moraes A.V., Costa-Paiva L., da Costa Machado H. et al. Comparison of the effect of noninvasive radiofrequency with vaginal estrogen and vaginal moisturizer in the treatment of vulvovaginal atrophy in postmenopausal women: a randomized clinical trial. Menopause. 2024;31(4):288–302. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000002326.

21. Portman D.J., Gass M.L.; Vulvovaginal Atrophy Terminology Consensus Conference Panel. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women's Sexual Health and The North American Menopause Society. Menopause. 2014;21(10):1063–8. https://doi.org/10.1097/ GME.0000000000000329.

22. Mitchell C.M., Reed S.D., Diem S. et al. Efficacy of vaginal estradiol or vaginal moisturizer vs placebo for treating postmenopausal vulvovaginal symptoms: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2018;178(5):681–90. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2018.0116.

23. Moalli P.A., Talarico L.C., Sung V.W. et al. Impact of menopause on collagen subtypes in the arcus tendineus fasciae pelvis. Am J Obstet Gynecol. 2004;190(3):620–7. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2003.09.030.

24. Palacios S., Losa F., Dexeus D. et al. Effectiveness of hyaluronic acid vaginal gel in postmenopausal women with vaginal atrophy: a multicenter, randomized, double-blind, controlled clinical trial. Menopause. 2017;24(4):430–6. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000777.

25. Rahn D.D., Carberry C., Sanses T.V. et al. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstet Gynecol. 2014;124(6):1147–56. https://doi.org/10.1097/ AOG.0000000000000526.

26. Caretto M., Giannini A., Russo E., Simoncini T. Preventing urinary tract infections after menopause without antibiotics. Maturitas. 2017;99:43–6. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2017.02.004.