Рак и тромбоз: от клинического феномена XIX века к современной концепции опухоль-ассоциированной коагулопатии

Введение / Introduction

Рак-ассоциированные тромбозы относятся к числу наиболее значимых и клинически сложных проявлений взаимодействия злокачественного процесса с системой гемостаза. Их значение определяется не только высокой частотой венозных и артериальных сосудистых событий у онкологических больных, но и тем, что тромбоз нередко становится одним из первых клинических признаков скрытого злокачественного новообразования (ЗНО), отражает активность опухолевого процесса и существенно влияет на прогноз. В отличие от многих других осложнений рака, тромбоз занимает особое положение: он одновременно является сосудистым осложнением, проявлением системной опухоль-ассоциированной коагулопатии и возможным маркером биологической агрессивности опухоли.

История изучения этой проблемы имеет глубокие клинические корни. Связь между ЗНО и тромбозом была замечена задолго до формирования современных представлений о системе гемостаза, эндотелии, тромбоцитах, тканевом факторе и молекулярных механизмах тромбовоспаления. Уже в XIX веке клиницисты обратили внимание на необычные, рецидивирующие и распространенные венозные тромбозы у пациентов со злокачественными опухолями. Эти наблюдения имели принципиальное значение: они впервые позволили рассматривать тромбоз не только как локальное сосудистое поражение, но и как возможное системное проявление опухолевой болезни.

Особую роль в становлении этой научной линии сыграла французская клиническая школа. Именно в ее рамках постепенно формировалось представление о том, что злокачественная опухоль способна изменять свойства крови и создавать условия для спонтанного внутрисосудистого свертывания. В дальнейшем эта идея прошла длительный путь развития: от описания отдельных клинических случаев и паранеопластических проявлений до современной концепции рак-ассоциированного тромбоза как динамического процесса, включающего гиперкоагуляцию, эндотелиопатию, воспалительную активацию, нарушение фибринолиза и взаимодействие опухолевых клеток с сосудистой стенкой.

Историческая ценность изучения рак-ассоциированных тромбозов заключается в том, что эта область наглядно демонстрирует эволюцию медицинского мышления: от клинического наблюдения к патогенетическому объяснению и далее к попыткам прогнозирования риска. Тромбоз у онкологического пациента постепенно перестал восприниматься как случайное осложнение тяжелого заболевания. Он стал рассматриваться как закономерное следствие сложного взаимодействия опухоли, сосудистой системы, клеток крови, воспалительного ответа и противоопухолевого лечения.

Современное понимание рак-ассоциированного тромбоза сохраняет преемственность с ранними клиническими наблюдениями, но существенно расширяет их содержание. Сегодня речь идет не только о выявлении уже сформировавшегося тромбоза, но и о распознавании протромботического состояния, оценке индивидуального риска, профилактике сосудистых осложнений и поиске биомаркеров, отражающих опухоль-ассоциированную коагулопатию. В этом аспекте история изучения рак-ассоциированных тромбозов представляет собой не только ретроспективный интерес, но и основу для понимания современных диагностических и профилактических подходов. Первые клинические описания рак-ассоциированных тромбозов уже содержали ключевую мысль, которая остается актуальной и сегодня: злокачественная опухоль способна формировать устойчивую склонность крови к патологическому свертыванию.

Французская клиническая школа: от наблюдений Bouillaud к синдрому Trousseau / French Clinical School: from Bouillaud's observations to Trousseau's syndrome

Начало истории изучения рак-ассоциированных тромбозов связано с французской клинической медициной XIX века. Именно в этот период, задолго до формирования современной гемостазиологии, молекулярной онкологии и представлений об эндотелиальной дисфункции, были сделаны первые наблюдения, позволившие предположить связь между ЗНО и венозным тромбозом. Эти наблюдения описывали повторяющиеся, необычные или распространенные тромбозы у пациентов с опухолями.

В 1823 г. Жан Батист Буйо (Jean-Baptiste Bouillaud) (рис. 1) описал пациентов с ЗНО и рецидивирующим тромбозом вен нижних конечностей, предположив наличие связи между опухолевым процессом и венозной окклюзией [1]. Примечательно, что это наблюдение было сделано более чем за 4 десятилетия до знаменитой лекции Армана Труссо (Armand Trousseau) (рис. 2), который традиционно считается пионером изучения проблемы связи рака и тромбозов. В то же время вклад Буйо не ограничивается хронологическим первенством: он принадлежал к той же французской клинической школе, в которой болезнь рассматривалась через внимательное сопоставление симптомов, течения заболевания и анатомических изменений, и принадлежал к той же французской клинической традиции, в которой формировалось медицинское мышление Труссо.

Арман Труссо придал этой проблеме более завершенное клиническое выражение. В лекции, прочитанной в Hôtel-Dieu в Париже в 1865 г., он обращал внимание на phlegmasia alba dolens не только в послеродовом периоде, но и у пациентов обоего пола с признаками легочного кровохарканья или злокачественной опухоли [2][3]. Особенно значима его постановка вопроса о состоянии, при котором кровь приобретает склонность к спонтанному свертыванию. В этой формулировке уже содержалась принципиальная идея: тромбоз может быть не локальным осложнением, а проявлением общего изменения свойств крови при наличии опухоли.

Именно поэтому в последующей медицинской традиции связь между ЗНО и рецидивирующими тромбозами закрепилась за именем Труссо. Если Буйо только предположил саму возможность связи между опухолью и венозным тромбозом, то Труссо придал этой связи диагностическую и клиническую убедительность. Хотя классическое клиническое наблюдение связи мигрирующего тромбофлебита и скрытой злокачественной опухоли принадлежит Арману Труссо, сам эпоним сформировался значительно позднее. Термин «Trousseau’s symptom» был использован E. Pieragnoli в 1956 г. [4], а современное расширенное понимание «Синдром Труссо» («Trousseau’s syndrome») как комплекса проявлений опухоль-ассоциированной коагулопатии во многом связано с обзором G.H. Sack, J. Levin и W.R. Bell, опубликованным в 1977 г. [5][6]. В дальнейшем термин «синдром Труссо» приобрел более широкое значение. Первоначально он был связан преимущественно с мигрирующим тромбофлебитом и злокачественными опухолями, однако по мере развития представлений о гемостазе стал использоваться для описания различных вариантов опухоль-ассоциированной коагулопатии. Это расширение отражало не терминологическую неопределенность, а развитие самой научной проблемы: от клинического признака к пониманию системной протромботической перестройки, сопровождающей опухолевый процесс. Вклад французской клинической школы состоит в постановке фундаментального вопроса, который сохраняет значение до настоящего времени: почему злокачественный процесс способен формировать склонность к тромбообразованию, и почему тромбоз иногда предшествует выявлению опухоли. Буйо и Труссо не могли объяснить этот феномен на уровне тканевого фактора, тромбоцитов, эндотелиопатии или тромбовоспаления, однако они заложили клиническую основу для последующего развития изучения проблемы рак-ассоциированных тромбозов.

От клинических наблюдений к патогенетической концепции / From clinical observations to a pathogenetic concept

Следующий этап в истории изучения рак-ассоциированных тромбозов был связан с переходом от клинического описания отдельных случаев к поиску общих закономерностей тромбообразования. Если французская клиническая школа позволила увидеть связь между злокачественной опухолью и рецидивирующим венозным тромбозом, то дальнейшее развитие патологической анатомии и экспериментальной медицины создало условия для более общего понимания механизмов сосудистой окклюзии.

Особое значение в этом отношении имели работы Рудольфа Вирхова (Rudolf Virchow) (рис. 3). Его представления о тромбообразовании, позднее обобщенные в виде классической триады, включающей повреждение сосудистой стенки, замедление кровотока и повышение свертываемости крови, стали универсальной патогенетической основой для анализа тромбозов различной природы [7]. Для истории изучения рак-ассоциированных тромбозов эта концепция имела принципиальное значение: она позволила рассматривать тромбоз не как случайное событие, а как результат взаимодействия сосудистых, гемодинамических и коагуляционных факторов. В дальнейшем именно эта логика оказалась особенно применимой к онкологическим пациентам, у которых опухоль способна одновременно повреждать сосудистую стенку, нарушать кровоток и усиливать системную прокоагулянтную активность. Работы Рудольфа Вирхова были широко известны в России, и с 1890 г. он был Почетным членом Русского Хирургического Общества Пирогова.

Важным направлением стало изучение взаимоотношений опухолевой ткани, фибрина и сосудистого русла. В этом контексте существенное значение имели наблюдения Теодора Бильрота (Christian Albert Theodor Billroth, 1829–1894) (рис. 4), который одним из первых обратил внимание на присутствие опухолевых клеток в отложениях фибрина и предположил возможное участие фибрина в распространении опухолей [8]. Это наблюдение было важным этапом для будущего понимания опухоль-ассоциированного тромбоза: оно обозначило, что процессы свертывания крови и опухолевая диссеминация могут быть связаны между собой не внешне, а структурно и биологически.

В дальнейшем эта идея получила развитие в представлениях о том, что система гемостаза участвует не только в формировании тромба, но и в опухолевом росте, инвазии, ангиогенезе и метастазировании. Фибрин и тромбоцитарные структуры могут создавать своеобразный защитный и адгезивный матрикс для опухолевых клеток, способствовать их взаимодействию с эндотелием и поддерживать воспалительно-регенераторную среду вокруг опухоли. Хотя такие механизмы были раскрыты значительно позднее, исторически важным является трансформация понимания тромбоза как изолированного сосудистого события к представлению о гемостазе как участнике опухолевой биологии.

От паранеопластического синдрома к опухоль-ассоциированной коагулопатии / From paraneoplastic syndrome to tumor-associated coagulopathy

В XX веке представления о связи ЗНО и тромбоза постепенно вышли за пределы классического клинического образа мигрирующего тромбофлебита. Если ранее основное значение имело само распознавание необычной ассоциации между опухолью и спонтанным венозным тромбозом, то в последующем научная мысль была направлена на объяснение этой связи. Тромбоз при раке начал рассматриваться не только как паранеопластический признак, но и как проявление более сложного нарушения системы гемостаза, связанного с опухолевым ростом, воспалением, повреждением эндотелия, активацией тромбоцитов и изменением свойств крови. Становилась все более очевидной двусторонняя связь между опухолью и системой гемостаза: с одной стороны, злокачественный процесс создает условия для тромбообразования, с другой, компоненты системы гемостаза могут участвовать в опухолевом росте, инвазии, ангиогенезе и метастазировании. Это принципиально изменило само понимание проблемы: тромбоз перестал восприниматься только как осложнение терминальной стадии рака или следствие иммобилизации. Он стал рассматриваться как часть биологии опухолевого процесса.

Эта концепция получила особенно яркое отражение в работах Гарольда Дворака (Harold Fisher Dvorak) (рис. 5). В 1983 г. он впервые показал, что опухолевые клетки секретируют фактор сосудистой проницаемости, позднее идентифицированный как сосудистый эндотелиальный фактор роста (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) [9][10]. Это открытие стало одним из ключевых в понимании опухолевого ангиогенеза, поскольку позволило объяснить, каким образом злокачественная опухоль формирует и поддерживает собственное сосудистое русло. В 1986 г. Дворак предложил рассматривать опухоль как «рану, которая никогда не заживает» [11], поскольку в нормальной ткани процессы воспаления, изменения сосудистой проницаемости, ангиогенеза, регенерации и активации системы гемостаза ограничены во времени и завершаются после восстановления повреждения. В опухолевой ткани эти механизмы сохраняются в постоянно активированном состоянии, поддерживая рост, инвазию, ремоделирование внеклеточного матрикса и патологическую сосудистую перестройку. Постоянная продукция VEGF, патологический ангиогенез, повышенная сосудистая проницаемость и хроническая эндотелиальная активация формируют среду, в которой опухоль не только обеспечивает собственное кровоснабжение, но и поддерживает устойчивую активацию системы гемостаза.

В этот же период проблема тромбоза при раке постепенно становилась предметом не только патоморфологического и экспериментального анализа, но и клинической гемостазиологии. Важное место в этом направлении вновь занимает французская школа тромбоза и гемостаза, одним из наиболее заметных представителей которой был Майер-Мишель Самама (Meyer-Michel Samama) (рис. 6). Его работы способствовали развитию представлений о ЗНО как о состоянии, при котором тромботический риск определяется не только самой опухолью, но и сочетанием приобретенной и врожденной тромбофилии [12–14]. Такой подход имел принципиальное значение для дальнейшего формирования клинической оценки риска рак-ассоциированного тромбоза: тромботические осложнения стали рассматриваться как результат взаимодействия опухолевого процесса, системной активации гемостаза, индивидуальной предрасположенности пациента и внешних провоцирующих факторов. Именно в этот период историческое понятие «синдром Труссо» стало все больше уступать место более широкому понятию рак-ассоциированного тромбоза.

Важным признаком институционального оформления изучения рак-ассоциированных тромбозов стало проведение с 2001 г. Международной конференции по вопросам тромбоза и гемостаза при раке (англ. International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer, ICTHIC), исторически связанной с Бергамо (Италия). Конференция проводится регулярно – раз в 2 года и объединяет исследования по патогенезу, профилактике, диагностике и лечению тромботических и геморрагических осложнений у онкологических пациентов (рис. 7). Это отражает переход рак-ассоциированного тромбоза в статус самостоятельного междисциплинарного направления клинической гемостазиологии.

В Советском Союзе и России в рамках клинической гемостазиологии также изучалась связь тромбоза, тромбофилии и ЗНО. Особое место в этом занимает школа Зиновия Соломоновича Баркагана (рис. 8), одного из основоположников отечественного учения о нарушениях системы гемостаза, тромбогеморрагических синдромах и ДВС-синдроме. Его работы сформировали основу клинико-лабораторного подхода к оценке гемостаза, без которого дальнейшее изучение опухоль-ассоциированной коагулопатии было бы невозможно [15–17].

Наибольшее развитие изучение проблемы рак-ассоциированных тромбозов связано с работами академика А.Д. Макацария (рис. 9) и его научной школы. В этих исследованиях нарушения системы гемостаза рассматриваются не только как осложнение, но и как важный компонент канцерогенеза, опухолевой прогрессии, эндотелиопатии, тромбовоспаления и тромботической микроангиопатии у онкологических больных. Особое место в развитии отечественной школы изучения рак-ассоциированного тромбоза занимает фундаментальная монография «Злокачественные новообразования, тромбофилия и тромбозы», изданная в 2008 г. под редакцией А.Д. Макацария [18]. На момент выхода книга стала первой в России монографией, в которой взаимосвязь злокачественного опухолевого процесса, тромбофилии, нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений была рассмотрена как единая клинико-патогенетическая проблема. Значение монографии состояло в том, что она вывела проблему тромбозов у онкологических больных за пределы узкого представления о послеоперационных тромбоэмболических осложнениях.

В книге была последовательно представлена концепция трехсторонней взаимосвязи между опухолью, системой гемостаза и иммунитетом: опухолевые клетки, воспаление, эндотелиальная дисфункция, тромбоцитарная активация, врожденные и приобретенные тромбофилии, противоопухолевое лечение и хирургическая травма рассматривались как взаимосвязанные звенья единого патологического процесса. Такой подход позволял рассматривать рак-ассоциированный тромбоз не как случайное осложнение, а как закономерное проявление сложного взаимодействия опухолевого роста и системы гемостаза (рис. 10).

Таким образом, российская школа внесла существенный вклад в развитие клинико-гемостазиологического понимания патогенеза рак-ассоциированных тромбозов. Сейчас тромбоз при ЗНО рассматривается как проявление сложного нарушения системы гемостаза, в котором сочетаются опухолевая активация свертывания крови, воспалительный ответ, повреждение эндотелия, индивидуальная тромбофилическая предрасположенность и влияние противоопухолевого лечения.

От патогенетической концепции к стратификации риска рак-ассоциированных тромбозов / From pathogenetic concept to cancer-associated thrombosis risk stratification

После формирования представлений об опухоль-ассоциированной коагулопатии следующим принципиальным этапом стало стремление не только объяснить рак-ассоциированный тромбоз, но и предсказать его развитие у конкретного пациента. Именно здесь работы Алок Хорана (Alok A. Khorana) (рис. 9) и его научной школы заняли особое место. В 2008 г. была опубликована модель прогнозирования химиотерапия-ассоциированного венозного тромбоза у амбулаторных онкологических пациентов, известная как шкала Хорана (Khorana score) [19]. Она стала первой широко валидированной и практически применимой моделью оценки риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов с ЗНО, начинающих системную противоопухолевую терапию. Значение шкалы Khorana состояло не только в создании удобного инструмента оценки риска, она изменила саму клиническую постановку вопроса. Ранее врач преимущественно реагировал на уже сформировавшийся тромбоз или учитывал отдельные факторы риска. После появления этой модели возникла возможность стандартизировать исходную оценку риска до начала химиотерапии, выделять пациентов с высокой вероятностью ВТЭО и обсуждать целесообразность антикоагулянтной профилактики в амбулаторной онкологической практике. Модель включала 5 доступных клинико-лабораторных параметров: локализацию опухоли, число тромбоцитов, уровень гемоглобина или применение эритропоэз-стимулирующих препаратов, число лейкоцитов и индекс массы тела. Это придало проблеме рак-ассоциированного тромбоза новый практический масштаб: риск стал рассматриваться как измеряемая и модифицируемая характеристика, а не только как общая клиническая вероятность.

Последующая валидация показала, что шкала Хорана полезна для выделения группы высокого риска, но не охватывает весь спектр тромботических событий: значительная часть ВТЭО возникает у пациентов, не отнесенных к высокой группе риска. Именно поэтому после шкалы Хорана стали активно разрабатываться и другие модели оценки риска: Vienna-CATS, PROTECHT, CONKO, ONKOTEV, TiC-Onco, COMPASS-CAT и другие [20][21]. Их появление отражает общий сдвиг от простой клинической шкалы к интегративной оценке, учитывающей не только локализацию опухоли и стандартный общий анализ крови, но и уровни D-димера, P-селектина, наличие генетической тромбофилии, особенности лечения, стадию заболевания и динамику опухолевого процесса. Таким образом, вклад Khorana и его научной школы заключается в том, что рак-ассоциированный тромбоз окончательно вошел в эпоху прогнозирования и профилактики.

Заключение / Conclusion

Историческая линия изучения рак-ассоциированных тромбозов, начавшаяся с клинических наблюдений J.-B. Bouillaud и A. Trousseau, получила современное практическое продолжение в виде многокомпонентной оценки тромботического риска у онкологических пациентов. Тромбоз при ЗНО постепенно перестал рассматриваться только как позднее или случайное осложнение опухолевого процесса и был переосмыслен как патогенетически закономерное состояние, связанное с опухоль-индуцированной активацией системы гемостаза, воспалением, эндотелиальной дисфункцией, тромбоцитарной активацией, противоопухолевой терапией и индивидуальными факторами риска пациента.

Именно этот переход от клинического наблюдения к патогенетическому объяснению и далее к стратификации риска подготовил современную концепцию персонализированного ведения онкологических пациентов. В ее основе лежит задача не только лечения уже состоявшегося ВТЭО, но и раннего выявления больных, у которых опухоль-ассоциированная коагулопатия способна перейти в клинически значимое, рецидивирующее или жизнеугрожающее тромботическое событие. Такой подход определяет современное направление исследований и клинической практики: от универсальной реакции на тромбоз – к профилактике, прогнозированию и индивидуализации антикоагулянтной терапии у пациентов с ЗНО.