Современный взгляд на лечение эпилепсии у женщин репродуктивного периода

Введение / Introduction

Эпилепсия (от греч. epilepsia – схватывание, припадок) – хроническое заболевание головного мозга. Оно характеризуется повторяющимися, спонтанными приступами, вызванными избыточными разрядами нейронов в сером веществе коры головного мозга. Для диагностики эпилепсии необходимо наличие не менее 2 неспровоцированных эпилептических приступов, разделенных интервалом в более чем 24 часа, или одного неспровоцированного приступа, если вероятность его повторения высока (не менее 60 %). В качестве дополнительного критерия учитывается один приступ, случившийся спонтанно, в течение последующих 10 лет после двух подобных эпизодов [1].

Этиология и патогенез / Etiology and pathogenesis

Лечение эпилепсии у женщин представляет собой особую задачу. Основой медикаментозного лечения является длительный регулярный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) для профилактики возникновения приступов [9]. Подбор ПЭП осуществляется в зависимости от формы эпилепсии, пола, возраста и многих других факторов.

Противоэпилептические препараты / Antiepileptic drugs

Классификация / Classification

Все ПЭП можно разделить на 4 группы по принципу их воздействия на ферментативную активность печени [10];

– фермент-индуцирующие препараты стимулируют активность ферментов системы цитохрома P450, к ним относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал;

– фермент-ингибирующие препараты: вальпроевая кислота, она считается ингибитором ферментов широкого спектра действия;

– неэнзиминдуцирующие препараты, которые не проходят через систему цитохрома Р450, к ним относятся бензодиазепины, леветирацетам, ламотриджин, вигабатрин [11];

– другие (новые) ПЭП. Рандомизированные исследования данной группы отсутствуют, до конца не изучены как их метаболизм, так и эндокринный эффект.

Для удобства часто используется классификация по особенностям фармакокинетики, фармакодинамики [12]:

– первое поколение: фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота;

– второе поколение: ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, диазепам, клоназепам, топирамат, габапентин, тиагабин, этосуксимид;

– третье поколение: прегабалин, бриварацетам, клобазам, вигабатрин, эсликарбазепин, ретигабин, зонисамид, лакосамид, перампанел, руфинамид.

В ее основе лежит хронологический порядок открытия ПЭП: чем новее поколение, тем эффективнее и с меньшими побочными реакциями действует препарат.

Влияние на течение беременности / Impact on pregnancy course

Наблюдение и лечение беременных с эпилепсией представляет собой значительную проблему для медицинских специалистов, поскольку существует риск неконтролируемых эпилептических атак и потенциальные негативные эффекты применения противоэпилептических препаратов на здоровье плода. К таким последствиям могут относиться выкидыши, врожденные аномалии, повышенная вероятность хромосомных нарушений и проблем с когнитивным развитием [13]. Установлено, что у большинства женщин с эпилепсией частота приступов из-за беременности остается неизменной [14]. Однако другие исследования фиксируют взаимо­связь между учащением приступов и состоянием беременности [15], причем частота их проявлений зависит от локализации эпилептического очага. По статистике, риск материнской смертности во время беременности и родов десятикратно увеличивается [16]. Тем не менее при выборе препаратов важно иметь в виду их тератогенный эффект [17][18]. Лечащему врачу следует уделить особое внимание оптимизации терапии еще до наступления беременности, стремясь добиться устойчивой ремиссии заболевания на фоне приема минимально эффективных доз [13].

Все ПЭП в разной степени проявляют тератогенное действие [13][19]. Согласно данным крупнейшего Европейского регистра эпилепсии и беременности (англ. European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy, EURAP), за последние годы частота пороков развития плода на монотерапии в среднем составила 4,4 %, на политерапии – 6,5 % vs. 2–3 % по сравнению с общей популяцией [20][21]. Вальпроевая кислота (вальпроаты) проявляет проапоптотическое действие на клетки головного мозга, что коррелирует с самым высоким риском развития врожденных мальформаций (в среднем, более 10%) [22]. Кроме того, пренатальное воздействие вальпроевой кислоты значительно увеличивает возможность развития когнитивных расстройств у детей до 30–40 % [23–25]. Тератогенное действие данного вещества обусловлено его дозировкой как в случае монотерапии, так и при совместном использовании с другими противоэпилептическими средствами [26]. Следовательно, вальпроаты не рекомендуются женщинам детородного возраста [13]. Множество стран сейчас законодательно ограничивают прием вальпроатов во время беременности [23].

Синдром гидантоина, представляющий собой совокупность врожденных физических и умственных нарушений плода, связывают с применением фенитоина [19]. Фенобарбитал также может вызывать врожденные пороки развития (ВПР), чаще всего сердца [19], в то время как для ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина [27], карбамазепина значимых ассоциаций не было выявлено [28]. Топирамат связан с повышенным риском орофациальных расщелин («волчья пасть», «заячья губа») [19][27], его тератогенный риск считается низким в монотерапии, но он существенно возрастает при использовании в составе политерапии. Карбамазепин может способствовать развитию дефектов нервной трубки и краниофациальных аномалий [19]. Наиболее безопасными ПЭП среди исследованных являются ламотриджин и леветирацетам, так как их применение не связано с повышенным риском врожденных дефектов [19][29][30]. Хотя некоторые исследования указывают на возможное тератогенное действие ламотриджина, что может быть связано с дефицитом фолиевой кислоты [31], систематический обзор и метаанализ [32] показали, что применение данного препарата в монотерапии не увеличивает вероятность возникновения внутриутробных аномалий. Согласно обзору, проведенному в 2021 г. комиссией по лекарственным средствам для человека, леветирацетам и ламотриджин безопаснее в применении, поскольку в популяции не вызывают повышенный риск развития ВПР [33]. Также при их применении в I триместре не зарегистрировано отрицательного влияния на развитие плода, а риск пороков соответствовал общепопуляционному уровню [34]. В ходе исследования были рассмотрены случаи беременности у 117 женщин, которые принимали леветирацетам как в режиме монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами. У троих (2,7 %) новорожденных от женщин, получавших леветирацетам в комбинированной терапии, выявлены серьезные врожденные аномалии. У остальные матерей, использовавших этот препарат в монотерапии, родились детей без каких-либо отклонений [18][35].

Подводя итог, стоит учесть, что для беременных политерапия ассоциирована с более высоким риском развития ВПР, при монотерапии достигаются наилучшие показатели эффективности лекарственного средства. Несмотря на это, препараты, используемые в настоящее время в стандартах лечения, все же имеют негативное влияние на развитие плода и течение беременности. Назначаемые врачами схемы с профилактическим приемом фолиевой кислоты на этапе планирования и до 13-й недели беременности [18][23][36] в исследованиях не подтвердили способность снижать риск мальформаций [27]. В связи с этим требуется переход на более безопасные современные препараты новейшего третьего поколения.

Влияние на эндокринную систему / Impact on endocrine system

Согласно данным многочисленных исследований и наблюдений, вальпроевая кислота представляет собой не только «золотой стандарт», но и наиболее широко используемое средство для лечения эпилепсии [23]. Но в связи с частым проявлением побочных эффектов приоритет ее использования в терапии ставится под сомнение [37]. Она способна повышать уровень андрогенов через ингибирование метаболизма тестостерона в печени [37], а также напрямую влиять на синтез гормонов. Увеличение уровня тестостерона и других андрогенов благоприятно сказывается на процессах нейрогенеза и нейропротекции, но это может отрицательно влиять на репродуктивную систему из-за вероятности развития гиперандрогении и полиэндокринного метаболического овариального синдрома (ПМОС) [38]. Более того, вальпроаты стимулируют синтез андрогенов в яичниках, что впоследствии приводит к возникновению ановуляции и эндометриозу [23][37][39]. Гиперандрогения тесно связана с увеличением массы тела и развитием ПМОС, что напрямую влияет на нарушение репродуктивной функции девушки [40]. Согласно метаанализу 11 исследований, риск развития СПКЯ у женщин с эпилепсией, принимающих вальпроевую кислоту, почти вдвое превышает риск у тех, кто применяет другую противосудорожную терапию [41]. В 2019 г. в России были введены ограничения на использование вальпроевой кислоты у женщин репродуктивного возраста [22].

Препараты, относящиеся к группе индукторов микросомальных печеночных ферментов, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, являются достаточно распространенными. Они способны ускорять обмен андрогенов и эстрогенов, что приводит к снижению их концентрации в организме [21][30]. В то же время происходит увеличение синтеза глобулинов, которые связывают половые гормоны [30][37][42]. Однако длительное применение фенитоина связано с развитием ряда косметических дефектов [30]. Окскарбазепин, который является производным карбамазепина, метаболизируется по другому механизму. Вместо окисления осуществляется восстановление его активного метаболита, и индукция ферментной системы Р450 печени наблюдается только при применении высоких доз [43]. Исследования показывают, что можно избежать карбамазепин-ассоциированной индукции Р450 и нарушения соотношения половых гормонов в сыворотке крови, заменив карбамазепин на окскарбазепин [44]. Однако важно отметить, что данные исследований на животных указывают на возможное снижение фертильности при применении окскарбазепина [37].

В настоящее время ламотриджин считается предпочтительным препаратом для лечения эпилепсии у девушек репродуктивного возраста [30][32]. Исследования показывают, что ламотриджин практически не влияет на эндокринную систему и минимально воздействует на репродукцию [45][46]. Тем не менее ламотриджин исследовался in vitro, и ученые выявили ингибирование цитохрома Р450 и влияние на стероидные гормоны [47]. Другой метаанализ установил меньший риск нарушений при приеме ламотриджина в сравнении с карбамазепином и топираматом [48].

Леветирацетам относится к современным противо­эпилептическим препаратам первой линии [30]. Его действие основано на ингибировании выделения возбуждающих нейротрансмиттеров, что снижает синаптическую возбудимость [19]. Исследования и обзор безопасности применения подтверждают его хорошую переносимость благодаря его метаболизму вне печени и отсутствию эндокринных побочных эффектов [33]. В экспериментальных условиях изучение фолликулярных клеток яичников препубертатных свиней продемонстрировало, что леветирацетам может влиять на базальную секрецию стероидных гормонов [10]. Анализируя, можно предположить, что леветирацетам способен оказывать умеренное влияние на менструальный цикл. Однако для точного определения связи между терапией и нарушениями репродуктивной функции необходимы дополнительные исследования.

Таким образом, многие ПЭП взаимодействуют с системой цитохрома P450, этим обусловлен их негативный эндокринный эффект. Леветирацетам, а также препараты третьего поколения не метаболизируются данным путем, поэтому имеют лучшую переносимость и дальнейшую приверженность пациентов к терапии. Следует направить вектор поиска, исследований и назначения лекарственных средств в сторону отсутствия преобразования действующего вещества через систему P450.

Влияние на репродуктивную функцию / Impact on reproductive function

В силу известных проблем ПЭП, одобренных к назначению в стандартных схемах терапии, считаем важным обратить внимание на разработку новейших препаратов, способных не только купировать, но и профилактировать развитие эпиприступа. Только у 60–70 % пациенток достигается стойкая ремиссия или существенное урежение приступов на фоне лечения препаратами первого и второго поколения ПЭП.

Среди новых ПЭП третьего поколения – бриварацетам, являющийся пропиловым аналогом леветирацитама. Их отличительной особенностью является селективное сродство к рецептору и быстрое проникновение через гематоэнцефалический барьер, что обеспечивает выраженный противосудорожный эффект [49]. Существует актуальное исследование применения бриварацетама. Исходя из представленных данных, 25 % беременностей привели к самопроизвольному выкидышу, однако это соответствует фоновому уровню выкидышей среди населения; у 50 % женщин наблюдались судороги во время беременности, 80 % беременностей от общего числа в исследовании закончились срочными родами живым здоровым ребенком. Это говорит о низком риске негативных исходов беременности, но требует дальнейших глубоких исследований [50].

Также на данный момент ведутся клинические исследования фазы II нового антиконвульсанта XEN1101, который является селективным активатором Kv7-калиевых каналов, снижая нейрональную гипервозбудимость. Он может быть использован в дальнейшем как препарат, позволяющий преодолеть лекарственную резистентность. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования фазы II показали хорошую переносимость и снижение судорожных приступов в лечении фокальной эпилепсии. Важно отметить, что 51,7 % среди 325 пациентов были женщины [51][52]. В настоящее время отсутствуют достоверные данные о влиянии препарата на репродуктивную систему женщин. Известно, что ключевым ферментом в метаболизме XEN1101 является цитохром CYP3A4 (англ. cytochrome P450 3A4) из семейства цитохромов Р450 [53], что предполагает неблагоприятное влияние на репродуктивную систему. Следовательно, необходимо дальнейшее изучение XEN1101, определение его способности к индукции цитохрома Р450 для оценки влияния на содержание эстрогенов и прогестерона, оценка возможности его применения у беременных.

Требует оценки безопасности применения во время беременности такой препарат третьего поколения как лакосамид. Предположительный механизм его действия – усиление медленной активации натриевых каналов. Он доказал свою эффективность и хорошую переносимость [54], а также не взаимодействует с контрацептивами, что дает ему преимущество. По результатам наблюдательного исследования, не выявлена закономерность развития ВПР при лечении лакосамидом по сравнению с препаратами предыдущих поколений, но наблюдались единичные нарушения функции и ритма сердца у новорожденных, что связано с механизмом действия препарата на мембранный потенциал кардио­миоцитов [54]. Этот факт позволяет сделать вывод о хорошей проходимости лакосамида через плацентарный барьер.

В связи с тем, что на данный момент актуальным является профилактика эпиприступов, требуется рассмотрение препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, так как оксидативный стресс является важным звеном в патогенезе эпилепсии [55]. Таким свойством обладает фенозановая кислота (ФК), клиническая эффективность и безопасность применения которой в режиме дополнительной терапии доказаны в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [56]. Систематический обзор указывает на положительный эффект антиоксидантов на фертильность и течение беременности [57]. ФК хорошо зарекомендовала себя в нескольких исследованиях, но стоит учесть, что не изучалось влияние на репродукцию женщин. На этом основании можно предположить, что препараты, имеющие схожие с ФК эффекты, являются перспективными для терапии эпилепсии у женщин репродуктивного периода. Необходимо создавать препараты, которые не взаимодействуют с P450 и являются антиоксидантами. Для включения препарата в отечественные клинические рекомендации необходимы дальнейшие исследования по оценке развития побочных реакций.

По совокупности текущих данных нельзя сделать однозначный вывод в пользу конкретных препаратов, что подчеркивает важность и актуальность проведения дальнейших углубленных исследований [10].

Заключение / Conclusion

Анализ данных показывает существенное влияние ПЭП на репродуктивное здоровье женщин. Наибольший риск наблюдается при использовании препаратов первого поколения. Вместе с тем более современные ПЭП демонстрируют высокий потенциал благодаря уменьшенному числу побочных эффектов.

Существующие протоколы лечения не в полной мере дают желаемый эффект у женщин репродуктивного возраста. Для решения этого вопроса требуется повысить приверженность терапии за счет достижения долгосрочной ремиссии или максимального пролонгирования межприступных периодов, а также снижения риска нежелательных реакций. Будущие исследования должны сосредоточиться на изучении долгосрочных последствий приема ПЭП и разработке новых стратегий терапии, которые позволят достичь баланса между эффективным контролем эпилепсии и сохранением репродуктивного здоровья женщин. Для пациенток, у которых стандартные схемы терапии не достигают нужного эффекта и дают нежелательные побочные реакции, необходимо рассмотреть включение препаратов новейшего поколения с целью повышения комплаентности и результатов лечения.