Предикторы развития рецидива полипов эндометрия и возможные методы их профилактики

Введение / Introduction

Полипы эндометрия представляют собой доброкачественные образования из ткани эндометрия, состоящие из железистого, стромального и сосудистого компонента [1, 2]. Строма полипа эндометрия представляет собой фиброзную ткань с толстостенными сосудами, железы распределены хаотично [2]. Полипы эндометрия разделяют по морфологическим типам, выделяя железистые, железисто-фиброзные, фиброзные, аденоматозные, аденомиоматозные полипы и покрытые функциональным слоем эндометрия. Учитывая отсутствие значимости данной классификации в клинической практике, рекомендуется выделять полипы эндометрия с атипией и без атипии [3].

Возникновение полипов эндометрия встречается в различном возрасте, однако наибольшая распространенность отмечается в репродуктивном периоде (от 30 до 49 лет) и составляет от 7,8 до 41,0 % [1][3–5]. Полипы эндометрия бывают на тонком и толстом основании, варьируют по размеру, количеству, анатомическому положению, однако связь с возникновением симптомов до сих пор остается спорной [1][3]. Несмотря на то что полипы эндометрия зачастую протекают бессимптомно, по некоторым данным 38,0–81,5 % из них проявляются аномальными маточными кровотечениями; кроме того, полипы эндометрия ассоциированы примерно с 35 % случаев бесплодия. Полипы эндометрия могут помешать успешной имплантации и наступлению беременности при проведении экстракорпорального оплодотворения в результате механического препятствия имплантации эмбриона, нарушения рецептивности, секреторной трансформации и децидуализации эндометрия [1][3][4][6]. Небольшая доля полипов эндометрия (около 1,0 %) могут иметь атипичные клетки или трансформироваться в злокачественные образования [1]. Риск малигнизации полипов эндометрия повышается с возрастом, достигая максимальных значений в постменопаузе (2,3–5,4 %) [3][7].

Диагностика и лечение / Diagnostics and treatment

Основным инструментом для первичной диагностики полипов эндометрия является трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) в первую фазу менструального цикла. Ультразвуковым признаком полипов эндометрия является визуализация гиперэхогенного образования с четкими контурами в полости матки, окруженного тонким гиперэхогенным ореолом. Доплерография может определить наличие питающего сосуда – «сосудистой ножки», типичной для полипов эндометрия. Чувствительность трансвагинального УЗИ достигает 19–96 %, специфичность – 53–100 %, положительная прогностическая ценность (англ. positive predictive value, PPV) составляет 75–100 %; такая вариабельность может быть связана с оператор-ориентированностью метода. Для улучшения визуализации может использоваться 3D исследование полости матки, соногистерография для уточнения рельефа полости матки [1][8].

Согласно данным клинических рекомендаций «Полипы эндометрия» (2023 г.) «золотым стандартом» терапии полипа эндометрия считается хирургическое вмешательство, в частности гистерорезектоскопическая полипэктомия [3][9]. Частота возникновения рецидива после полипэктомии варьирует от 14,2 до 45,5 % [4][5][10][11]. Среди факторов риска возникновения рецидива рассматривают гистологический подтип полипа, большое исходное количество полипов и длительность динамического наблюдения [4]. Также считается, что большая часть рецидивов происходит в первый год после полипэктомии, при этом в течение первых 3 месяцев возникает около 32,6 % всех рецидивов, а в течение первых 6 месяцев – 86 % [9][12][13]. В другом исследовании было показано, что вероятность возникновения рецидива полипов эндометрия повышалась более чем в 4 раза в группе при наличии ≥ 6 полипов по сравнению с группой при единичном полипе эндометрия. Авторы предположили, что множественные полипы могут быть отдельным фенотипом, развивающимся вследствие иных патогенетических механизмов [4].

На данный момент не существует убедительных данных об эффективности применения гормональных препаратов, антибактериальной терапии в снижении риска рецидивов полипов эндометрия. В связи с отсутствием медикаментозной терапии и профилактических мер рецидивирующие полипы значительно ухудшают качество жизни пациенток и требуют повторных оперативных вмешательств [3][4]. Вышеперечисленные данные указывают на необходимость исследования этиологии, патогенетических механизмов возникновения полипов эндометрия, предикторов развития их рецидивов для разработки персонализированного подхода при ведении пациенток с данной патологией и определения методов профилактики.

Патогенез / Pathogenesis

На данный момент существует несколько гипотез возникновения полипов эндометрия: к ним относят нарушение рецепции ткани эндометрия к эстрогену и прогестерону, мутацию генов, усиление активности сигнальных путей, индуцирующих пролиферацию и ангио­генез, нарушение апоптоза; полипы эндометрия связывают с длительной стимуляцией высокими уровнями эстрогена и наличием хронического воспаления в эндометрии [3][14].

Гормональная гипотеза / Hormonal theory

Долгое время основным патогенетическим механизмом развития полипов эндометрия рассматривался дисбаланс экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ЭР, ПР) в эндометрии [4][15]. Однако результаты исследований зачастую оставались неоднозначными, что может быть связано с различиями в методологии исследования: недостаточный размер выборки, разные возрастные группы, прием гормональных препаратов, тамоксифена, забор материала в разные фазы менструального цикла. В большинстве исследований обнаружено, что концентрация рецепторов эстрогена и прогестерона снижена в стромальных клетках полипов эндометрия, сопоставима или несколько выше в железистых клетках полипов эндометрия по сравнению с железами эндометрия. При сравнении соотношения различных изоформ ЭР и ПР было определено превалирование рецепторов, опосредующих пролиферативный эффект над антипролиферативными в строме полипов эндометрия [1][16]. Однако полипы эндометрия часто рецидивируют даже после надлежащей гормональной терапии; применение прогестагенов и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не ведет к регрессу полипов эндометрия, что может говорить об отсутствии гормональной зависимости [3][4].

Изучается роль PI3K-АKT (англ. phosphatidylinositol 3-kinase – protein kinase B; фосфатидилинозитол-3-киназа – протеинкиназа В), TGF/ЕGFR/MАPK (англ. transforming growth factor/epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase; трансформирующий фактор роста/рецептор эпидермального фактора роста/митоген-активируемая протеинкиназа) и ЕMT (англ. epithelial-mesenchymal transition; эпителиально-мезенхимальный переход) сигнальных путей, а также белков, участвующих в сигнальном пути Hippo-YAP1, в снижении рецепторов к прогестерону и развитии резистентности к прогестерону. Экспрессия проапоптотического белка MST1 (англ. mammalian STE20-like kinase; STE2020-подобная киназа млекопитающих) была относительно низкой в полипах эндометрия, в то время как общая и ядерная экспрессия Yes-ассоциированного белка 1 (англ. Yes-associated protein 1, YAP1) была выше по сравнению с нормальной тканью эндометрия [17].

Имеются данные о влиянии хромосомных аномалий в возникновении полипов эндометрия, выделяют 4 группы хромосомных транслокаций в областях 6p21-22, 12q13-15 или 7q22 в стромальных клетках полипов эндометрия, а также группу с нормальным кариотипом [1][3].

Апоптоз, пролиферация, ангиогенез / Apoptosis, proliferation, angiogenesis

Дисбаланс пролиферативной активности и апоптоза рассматривается в качестве одного из звеньев патогенеза развития полипов эндометрия. В некоторых исследованиях определялась избыточная экспрессия белка В-клеточной лимфомы 2 (англ. B-cell lymphoma protein-2, Bcl-2), ингибитора апоптоза и белка Ki67, маркера клеточной пролиферации в ткани полипов эндометрия. Также перспективным рассматривается изучение Wnt-сигнального каскада, вовлеченного в процессы пролиферации и апоптоза. Его роль активно изучается в развитии гиперпластических и онкопластических процессов в эндометрии, молочной железе, поджелудочной железе и др. Было выявлено избыточное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста в ткани полипов эндометрия, что способно приводить к индукции пролиферации и ангиогенеза [16].

Эндометриоз / Endometriosis

Исследования показали, что возникновение эндометриальных полипов тесно связано с эндометриозом. У пациенток с бесплодием частота полипов эндометрия при сопутствующем эндометриозе оказалась 46,7–68,4 %, что выше, чем у пациенток без эндометриоза. Одним из механизмов возникновения полипов эндометрия на фоне эндометриоза предполагают повышенный метаболизм глюкозы; пируваткиназа-М2-опосредованный гликолиз способен повышать транскрипционную активность фактора, индуцируемого гипоксией (англ. hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α), и способствовать выделению трансформирующего фактора роста β1 (англ. transforming growth factor β1, TGF-β1). Также в основе развития рассматривают повышенные уровни Bcl-2, транскрипционного ядерного фактора NF-κB/p65 (англ. nuclear factor-kappa В), матриксных металлопротеиназ в ткани полипов эндометрия на фоне эндометриоза. Так, эндометриоз может быть ассоциирован с ростом числа рецидивов полипов эндометрия как фактор хронического воспаления, дисбаланса процессов митоза и апоптоза [18][19].

Провоспалительная гипотеза / Inflammation theory

ADAMTS – это семейство цинковых металлоэндопептидаз, которые выполняют важную роль в процессе воспаления, ангиогенеза, пролиферации и ремоделирования тканей. Их значение активно изучается в развитии различных заболеваний, однако данных касаемо гинекологических заболеваний в настоящее время мало. Отмечается повышение уровня ADAMTS-12 в тканях полипов эндометрия, в особенности рецидивирующих форм. ADAMTS-12 может участвовать в патогенезе возникновения и рецидивов полипов эндометрия путем стимуляции ангиогенной активности и пролиферации клеток [20].

В ткани полипов эндометрия определяются повышенные уровни матриксных металлопротеиназ (англ. matrix metalloproteinases, MMPs) и цитокинов, таких как интерферон гамма (англ. interferon gamma, IFN-γ), что может препятствовать имплантации, оказывать токсическое воздействие на сперму, тормозящее воздействие на эмбриональное развитие, нарушать взаимодействие сперматозоидов и яйцеклеток. Было обнаружено, что содержание гликоделина, иммуносупрессора, способствующего имплантации эмбриона, ниже в эндометрии при полипах эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием [1][6]. Также экспрессия мРНК HOXA10 и HOXA11 (англ. homebox A10,11; гомеобоксный ген А10,11), роль которых активно изучается при бесплодии на фоне хронического эндометрита (ХЭ), при эндометриозе была снижена в полипах эндометрия в сравнении со здоровым эндометрием. Известно, что аномальное гиперметилирование в промоторном участке приводит к снижению медиаторов рецептивности эндометрия [6].

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) катализирует биосинтез простагландинов из арахидоновой кислоты, участвует в формировании устойчивости к апоптозу, в процессе пролиферации, ангиогенеза и воспаления, способствуя инвазии раковых клеток и метастазированию. Ингибирование активности этих белков может способствовать регрессии злокачественной опухоли, что является многообещающим терапевтическим методом в современной онкологии. Некоторые наблюдения показывают повышенные уровни ЦОГ-2 в тканях полипов эндометрия, что позволяет рассматривать ее как мишень в диагностике и лечении полипов эндометрия. Однако существуют противоречащие данные, в которых сообщалось о более низкой экспрессии ЦОГ-2, что говорит о необходимости дальнейших исследований [21].

Существует мнение, что патогенез развития полипов схож в разных системах органов. Хроническое воспаление считается лидирующей причиной возникновения полипов в других системах человека: пищеварительном тракте, дыхательных или мочевыводящих путях. Влияние цитокинов, обладающих пролиферативным и антиапоптотическим эффектом, продемонстрировано в патогенезе колоректальных полипов при воспалительных заболеваниях кишечника [6].

Появляется все больше данных в пользу того, чтобы рассматривать хроническое воспаление как ведущий механизм возникновения полипов эндометрия, по крайней мере некоторых его подтипов [3][4]. Образование полипов эндометрия может быть результатом локализованного хронического воспаления в эндометрии [1][5]. Это подтверждается повышенными значениями в полипах эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием факторов, ассоциированных с воспалением: NF-κB, IFN-γ и интерлейкина (англ. interleukin, IL) IL-17, тканевого фактора пролиферации Ki67 (англ. marker of proliferation Ki67), ангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) и основной фактор роста фибробластов (англ. basic fibroblast growth factor, bFGF), избыточной активностью тучных клеток [1][4]. Для ХЭ характерно наличие лимфоидных инфильтратов в строме эндометрия, состоящих из лимфоцитов и плазмоцитов, перестройка стромального и железистого компонента, утолщение стенок сосудов в результате длительного течения воспалительного процесса, повышенная экспрессия факторов, регулирующих клеточный рост и гибель: TGF-β, VEGF, белков Р63, Р73, BAX (англ. bcl-2-like protein; bcl-2-подобный белок) [1][4][22].

Обнаружено, что у большинства бесплодных пациенток с полипами эндометрия имеются признаки ХЭ (51,0–92,6 %) [9][23]. ХЭ значительно (в 5 раз) увеличивает риск рецидива полипов эндометрия после их резекции. Более того, имеется корреляция риска рецидива полипов эндометрия и степени выраженности ХЭ, составляя 18,7 % у пациенток с легкой формой ХЭ и 34,5 % у пациенток с тяжелой формой ХЭ [5]. ХЭ также может быть результатом механической воспалительной реакции, вызванной самим полипом, таким образом обуславливая «порочный круг» [23]. Современная научная концепция рассматривает полипы эндометрия и ХЭ как стадии единого патологического процесса, в основе которого лежит хроническое воспаление, что подтверждается сходством нарушений патогенетических путей и микробиома полости матки при этих состояниях [9].

Ранее считалось, что микроорганизмы женских половых путей населяют только наружные женские половые органы, в то время как полость матки остается стерильной. В последнее время происходит активное изучение микробиома матки. Известно, что полость матки содержит небольшое количество бактериальных сообществ – микробиоту с низкой биомассой, состав которой способен изменяться так же, как и состав иммунокомпетентных клеток, в течение менструального цикла. Изменение состава микробиоты влагалища способствует восходящей колонизации полости матки. Путем стимуляции пролиферации и ингибирования апоптоза, создания геномной нестабильности, потенцирования воспаления и секреции цитокинов нарушение соотношения состава микробиома матки – рост бактериально-вирусных ассоциаций может вести к развитию внут­риматочных патологий, таких как полипы, гиперплазии и рак эндометрия. Отмечена ассоциация гиперпластических процессов с бактериальным вагинозом и папилломавирусной инфекцией. Некоторые исследователи связывают преобладание Gardnerella в микробиоме матки с возникновением полипов эндометрия. В ряде исследований в образцах эндометрия у пациенток с полипами эндометрия обнаружили снижение разнообразия микробиоты матки, увеличение количества таких бактерий, как Lactobacillus, Bifidobacterium, Gardnerella, Streptococcus, Alteromonas и Euryarchaeota (Archaea) и снижение Pseudomonas и Enterobacteriaceae. Другие исследования подчеркивают преобладание не-лактобактериальной флоры Staphylococcus, Gardnerella, Atopobium, Streptococcus, Peptostreptococcus, Chlamydia, Fusobacterium, Acinetobacter [2][5][22][24–29].

В ткани рецидивирующих полипов эндометрия определяется аномальная экспрессия маркеров ХЭ, таких как CD138 (маркер плазмоцитов) и CD20 (маркер В-лимфоцитов) – экспрессия CD138 была повышена в 8 раз по сравнению с группой первичных полипов, CD20 – в 1,5 раза. Это может свидетельствовать о наличии субпопуляции аберрантных клеток, способных избегать физиологических механизмов регуляции и приводить к рецидиву патологического процесса [4]. Объединенный процент CD-138-положительных полипов составляет до 76,7 % [30].

В группе пациенток с ХЭ по сравнению с группой пациенток с условно здоровым эндометрием были выявлены более низкие уровни экспрессии стромального клеточного фактора-1 (англ. stromal cell-derived factor-1, SDF-1) в железах и строме эндометрия. Кроме того, была определена прямая положительная корреляция SDF-1 с прогестерон-индуцированным блокирующим фактором (англ. progesterone-induced blocking factor, PIBF) и обратная корреляционная взаимосвязь с экспрессией апоптоз-индуцирующего фактора (apoptosis inducing factor, AIF). Площадь экспрессии факторов SDF-1, PIBF, а также рецепторов к эстрогену и прогестерону снижалась при повышении количества цитотоксических T-лимфоцитов (CD8+). В свою очередь наблюдалась не только качественная, но и количественная корреляция уровня CD8+ с развитием ХЭ, что позволяет рассматривать его как показатель степени выраженности воспалительного процесса [31]. Таким образом, ХЭ служит причиной снижения экспрессии ЭР и ПР, факторов SDF-1, PIBF, что может привести к снижению защитных механизмов эндометрия с активацией апоптоза, нарушениями рецептивности эндометрия, процессов имплантации и развития беременности [22][32]. Обнаружены корреляционные связи SDF-1, AIF, CD8+ в гиперпластических процессах кишечника и носовой полости, однако практически нет данных об их распространенности в гинекологической патологии.

Перспективы в лечении / Treatment prospects

Исходя из вероятных причин и ключевых звеньев патогенеза возникновения рецидивов полипа эндометрия, можно предположить методы, способствующие их профилактике. В некоторых исследованиях показана статистически значимая разница между гистерорезектоскопической полипэктомией и комбинированным оперативным лечением с применением внутриматочной спирали с левоноргестрелом. Это может быть обусловлено влиянием на одно из звеньев патогенеза, однако данный метод ограничен у пациенток, планирующих беременность [33]. Имеются данные о положительном эффекте противовоспалительной терапии в комбинации с физиотерапией [34]. Также проводятся исследования применения клеточной терапии, включающей использование лимфоцитов, плазмы, богатой тромбоцитами, и различных типов стволовых клеток, в особенности экзогенной цитокинотерпии в лечении ХЭ [35–37]. Обнаружены эффекты комбинации антибактериальной терапии с препаратами прогестерона на возникновение рецидивов полипов эндометрия на фоне ХЭ, что может быть обусловлено синергизмом за счет способности прогестерона воздействовать на локальный иммунитет эндометрия, апоптоз клеток [38]. В 88,8 % случаев гистероскопической полипэктомии было достаточно для лечения ХЭ с полипами эндометрия без применения доксициклина, однако ограничениями данного исследования было отсутствие определения степени выраженности ХЭ и определения микробиома матки [23]. Исследование эффекта антибактериальной терапии доксициклином после гистерорезектоскопической полипэктомии у пациенток с ХЭ показало, что неадекватная антибактериальная терапия может не только не иметь эффекта, но замедлить выздоровление после ХЭ, снизить эффективность полипэктомии в отношении ХЭ и частоты наступления рецидивов полипа эндометрия [23]. Ограничением данных исследований является невозможность определить степень предрасположенности к рецидивированию в обеих группах. Подводя итог, имеющиеся данные наталкивают на мысль о необходимости определения предикторов развития рецидивов полипов эндометрия для выявления групп риска и оптимизации тактики ведения данных пациентов.

Заключение / Conclusion

Высокая частота встречаемости полипов эндометрия и его рецидивов на фоне ХЭ, сходство и общие пути патогенетических механизмов позволяют рассматривать факторы, ассоциированные с ХЭ, в качестве возможных предикторов возникновения полипов эндометрия и их рецидивов. Комплексное исследование микробиома матки и факторов развития полипов эндометрия представляется актуальным и перспективным направлением, способствующим выявлению предикторов развития данной патологии, оптимизации тактики ведения пациенток с рецидивирующими полипами эндометрия, разработке патогенетических методов профилактики и лечения.