Прогнозирование развития хронической плацентарной недостаточности у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом на этапе планирования беременности

Введение / Introduction

Хроническая плацентарная недостаточность (ХПН) представляет собой мультифакторное патологическое состояние, обусловленное нарушением трофобластической инвазии и ремоделирования спиральных артерий, приводящее к снижению трансплацентарного кровотока, гипоксии и нутритивной недостаточности плода [1][2]. ХПН может формироваться в течение всей беременности, однако наиболее тяжелые формы закладываются еще в I триместре на стадии плацентации. По различным данным, проявления плацентарной дисфункции выявляются у 20–60 % женщин с осложненным акушерским анамнезом, при этом в 15–20 % случаев она становится непосредственной причиной перинатальных потерь [3][4].

С клинической точки зрения, ХПН проявляется снижением темпов роста плода, нарушениями мозгового кровотока у плода, увеличением частоты кесаревых сечений и перинатальных потерь [5]. При этом существующие методы диагностики позволяют выявлять плацентарную недостаточность лишь на развернутой стадии, что значительно ограничивает возможности коррекции нарушений и профилактики неблагоприятных исходов.

В последние годы в литературе все больше внимания уделяется роли иммунологических и аутоиммунных механизмов в патогенезе ХПН. Наиболее изученной является группа антифосфолипидных антител (АФА), которые воздействуют на эндотелий, вызывают тромбообразование, нарушают ангиогенез и имплантацию [6][7]. Помимо критериальных АФА, таких как IgG/IgM к β₂-гликопротеину и кардиолипину, доказана клиническая значимость некритериальных антител – к аннексину 5, фосфатидилсерину и фосфатидилинозитолу [8][9].

Существенный вклад в развитие ХПН вносят и клеточные механизмы иммунного ответа. В частности, увеличение популяции натуральных киллеров (NK-клеток), обладающих цитотоксической активностью по отношению к клеткам трофобласта, а также гиперактивность B-лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела, сопровождаются нарушением иммунологической толерантности на границе мать–плод [10–12]. Эти иммунные сдвиги нередко выявляются уже на этапе планирования беременности и могут служить маркерами неблагоприятного прогноза.

Однако в текущей клинической практике отсутствуют валидированные подходы к количественной оценке риска развития ХПН до наступления беременности. Это делает невозможным полноценную стратификацию пациенток по степени риска и не позволяет своевременно внедрять индивидуальные меры профилактики, включая иммуномодулирующую терапию, коррекцию коагуляционного профиля и раннее динамическое наблюдение.

В связи с этим становится актуальной задача создания прогностических моделей, основанных на совокупной оценке иммунологических маркеров (как гуморальных, так и клеточных), с целью выявления женщин, находящихся в группе высокого риска по развитию ХПН. Такие модели могут стать основой для персонализированного подхода в прегравидарной подготовке и снизить частоту осложненного течения беременности.

С учетом вышеизложенного, особую актуальность приобретает разработка моделей прогнозирования ХПН до наступления беременности с использованием показателей аутоиммунной активности и лимфоцитарного профиля. В настоящем исследовании оценивается прогностическая значимость таких параметров, а также представлена математическая модель, предназначенная для стратификации пациенток группы риска по развитию ХПН на этапе прегравидарной подготовки.

Цель: разработать математическую модель прогнозирования риска развития ХПН у женщин с отягощенным акушерским анамнезом на этапе прегравидарной подготовки.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Осуществлено ретроспективное клиническое исследование, в ходе которого проанализированы исходы беременности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом. Обследованы 462 пациентки, проанализированы течение и исходы предыдущих беременностей, оценено влияние коморбидных состояний и иммунологической дисфункции. Исследование проведено с 2019 по 2023 гг. в СПб ГБУЗ РД № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: отягощенный перинатальными потерями или плацента-ассоциированными осложнениями (ПАО) анамнез – невынашивание беременности в I и II триместрах, ХПН, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсия (ПЭ), антенатальная гибель плода в анамнезе.

Критерии невключения: аномалии полового аппарата; доброкачественные новообразования матки больших размеров (более 5 см); истмико-цервикальная недостаточность (анатомическая); злокачественные новообразования; тяжелая экстрагенитальная патология, включая сахарный диабет 1‑го типа.

Методы исследования / Study methods

Изучаемые параметры: АФА – волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину, β₂-гликопротеину, аннексину 5, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, протромбину; хорионический гонадотропин человека (ХГЧ); субпопуляции лимфоцитов; содержание D-димера, гомоцистеина; расширенная коагулограмма; гены наследственной тромбофилии; иммуногистохимическое исследование эндометрия; коморбидные состояния.

Клинический метод / Clinical approach

Оценивали жалобы, особенности акушерско-гинекологического и экстрагенитального анамнеза, приемы наружного акушерского осмотра, артериальное давление (АД).

Иммуноферментный метод / ELISA

Определяли уровень как критериальных АФА (к кардиолипину, β₂-гликопротеину, ВА), так и некритериальных (к аннексину 5, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, протромбину, ХГЧ), а также уровень эндоглина. Содержание АФА в сыворотке периферической крови определяли с использованием тест-систем Orgentec (Orgentec Diagnostika GmbH, Германия). Использовали стандартные и контрольные образцы для построения калибровочной кривой. Учет результатов анализа проводили инструментально путем измерения оптической плотности на автоматическом спектрофотометре для микропланшета ELx808 (BioTek Instruments Inc., США) при длине волны 450 нм. Результаты исследования оценивали в соответствии с рекомендациями производителя и в соответствии с референсными значениями.

Концентрацию эндоглина в сыворотке периферической крови определяли методом твердофазного ИФА: на лунки микропланшета сорбировали моноклональные антитела (АТ) к эндоглину в течение 18 часов при +40 °С. Далее вносили по 100 мкл образцов сыворотки, инкубировали при 37 ± 2 °С в течение 1 часа, отмывали 3 раза моющим буфером и добавляли по 100 мкл АТ к эндоглину, конъюгированных с пероксидазой хрома, инкубировали 45 минут при 37 ± 2 °С, отмывали 3 раза моющим буфером и добавляли по 100 мкл субстратно-хромогенного раствора, содержащего тетраметилбензидин и перекись водорода. Планшет инкубировали в течение 5 минут в темноте. Ферментативную реакцию останавливали внесением в лунки по 50 мкл «стоп»-реагента. Учет результатов анализа проводили инструментально путем измерения оптической плотности на автоматическом фотометре для микропланшета ELx808 (BioTek Instruments Inc., США) при длине волны 450 нм.

Коагулологический метод / Coagulation test

Определяли значения фибриногена (ФГ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПТИ), антитромбина III (АТ-III), международного нормализованного отношения (МНО), D-димера, гомоцистеина, ВА с помощью теста с разбавленным ядом гадюки Рассела (скрининговый и подтверждающий тест). Определение основных параметров коагулограммы осуществляли оптическим методом на автоматическом коагулометре ACL-200 (Instrumentation Laboratory, Испания) с реактивами HemosIL (Италия). Определение и оценку лабораторного теста на ВА основали на способности АФА удлинять время свертывания крови с учетом рекомендаций Международного общества по тромбозу и гемостазу (англ. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) по выявлению ВА.

Метод проточной цитометрии / Flow cytometry

Определяли субпопуляционный состав лимфоцитов, анализировали тромбоцитарно‑моноцитарные комплексы. Для анализа субпопуляции лимфоцитов использовали периферическую кровь, взятую в пробирки с антикоагулянтом (гепарин). На следующем этапе 50 мкл крови переносили в пробирки, содержащие стандартное количество флуоресцентных микрочастиц, и проводили инкубацию лимфоцитов крови со смесью моноклональных антител, конъюгированных с флуорохромами (анти-CD3-FITC, анти-CD16-PE, анти-CD56-PE, анти-CD45-PerCP-Cy5.5, анти-CD4-PE-Cy7, анти-CD19-APC, анти-CD8-APC-Cy7), взятой в количестве 20 мкл. Инкубацию проводили в течение 15 минут при комнатной температуре в темноте. Затем к образцам добавляли 450 мкл лизирующего раствора и инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре в темноте. Затем методом проточной цитометрии определяли экспрессию дифференцировочных антигенов (CD3, CD4, CD8, CD19 и CD16+56). После проведения измерений определяли относительное содержание Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и NK-клеток в процентах (%) к общему количеству лимфоцитов, а также рассчитывали их абсолютное содержание в 1 мкл крови, исходя из анализа концентрации флуоресцентных микрочастиц.

Ультразвуковой метод / Ultrasound testing

Ультразвуковые исследования проводили при беременности в 11–14, 19–21, 30–32 недели, при выявлении ХПН повторяли в III триместре с частотой 1 раз в 2 недели. Исследование проводили на диагностических ультразвуковых аппаратах Voluson E6, Voluson S8, Voluson E10 и Voluson-730 Expert (GE, США) с доплеровским блоком. Использовали трансабдоминальный конвексный датчик с частотой 2–9 МГц, работающий в импульсном режиме. Предполагаемую массу плода вычисляли автоматически по формуле F.P. Hadlock с соавт. [13]. Диагноз задержки роста плода (ЗРП) устанавливали на основании международного консенсуса Delphi, 2016 [14]. Доплерометрическое исследование кровотока проводили в артериях пуповины, средней мозговой артерии плода, а также в правой и левой маточных артериях беременной. Для предотвращения низкочастотных сигналов от пульсации сосудистых стенок применяли фильтры на уровне 100 Гц. При выполнении качественного анализа кривых скоростей кровотока вычисляли пульсационный индекс. С целью выявления признаков централизации плодово-плацентарного кровотока вычисляли церебро-плацентарное отношение. Степень нарушения гемодинамики определяли по классификации Н.Г. Павловой с соавт. [15].

Гистологический метод исследования плацент / Placental histological examination

Для гистологического исследования плацент образцы фиксировали в 10 % формалине в течение 24–48 часов при комнатной температуре. После фиксации ткани промывали, обезвоживали через серию спиртов возрастающей концентрации, обрабатывали ксилолом и заливали в парафин. Парафиновые блоки нарезали на микротоме на срезы толщиной 4–5 мкм, которые затем окрашивали гематоксилином и эозином для визуализации под микроскопом. Микроскопический анализ включал оценку морфологического состояния ворсинчатого дерева, наличие инфарктов, фибриноидных отложений, воспалительных изменений и других патологических признаков. Полуколичественно оценивали наличие тромбов и воспалительных инфильтратов.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ данных выполняли с использованием программного обеспечения StatTech версии 4.1.1 (ООО «Статтех», Россия). Для проверки соответствия количественных данных нормальному распределению использовали критерий Шапиро–Уилка при объеме выборки менее 50 наблюдений и критерий Колмогорова–Смирнова при объеме выборки свыше 50 наблюдений. Параметрические данные, соответствующие нормальному распределению, представляли через средние арифметические значения (M) и стандартные отклонения (SD), а также через 95 % доверительные интервалы (ДИ). Категориальные переменные описывали с использованием абсолютных и процентных значений. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей рассчитывали отношение шансов (ОШ; англ. odds ratio, OR) с 95% ДИ. Сравнение двух групп по количественным переменным с нормальным распределением при равенстве дисперсий проводили с применением t-критерия Стьюдента, а при различии дисперсий – с использованием t-критерия Уэлча. Для оценки диагностической значимости количественных переменных в прогнозировании определенных исходов применяли анализ ROC-кривых. Оптимальное разделяющее значение количественного признака (cut-off) определяли по максимальному значению индекса Юдена. Различия между группами считали статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05.

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика / Clinical and anamnestic characteristics

Средний возраст пациенток составил 33,2 ± 2,1 года, индекс массы тела (ИМТ) – 25,8 ± 1,4. ПАО в анамнезе встречались со следующей частотой: ПОНРП – в 5,5 %, антенатальная гибель плода – в 9,39 % случаев, тяжелая ПЭ – в 2,0 %, преждевременные роды – в 11,0 %, предыдущая беременность закончилась живорождением детей с задержкой роста – у 7,5 %; невынашивание в I триместре было в 46,5 %, невынашивание во II триместре – в 28,3 % случаях.

У 79,2 % женщин были выявлены высокие титры АФА и/или ВА, диагностические титры критериальных АФА обнаружены у 21,7 % пациенток, некритериальных АФА – у 14,0 % женщин, высокий уровень ВА был у 55,8 % обследованных. Сравнительный анализ частоты перинатальных потерь и ПАО у женщин с носительством АФА и женщин без АФА позволил определить следующее.

Абсолютные риски развития плацента-ассоциированных осложнений и перинатальных потерь / Absolute risks for developing placenta-associated complications and perinatal losses

Мы провели сравнительный анализ анамнеза пациенток с высоким титром критериальных АФА и без него. При повышении выше референсных значений уровня критериальных АФА неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) встречались в 1,8 раза чаще, чем у пациенток с нормальным титром АФА (22,6 и 12,5 % соответственно; р = 0,047); значимо различалась частота ПОНРП (9,7 и 2,7 % соответственно; р = 0,026) и гестационной артериальной гипертензии (АГ) (35,5 и 18,8 % соответственно; р = 0,005); ПЭ развивалась в 5,4 раза чаще у пациенток с высокими титрами АФА (19,4 и 3,6 % соответственно; р < 0,001), ХПН – чаще в 1,7 раза (74,2 и 42,9 % соответственно; р < 0,001), ЗРП – в 2,4 раза чаще (61,3 и 25,9 % соответственно; р < 0,001). Частота антенатальной гибели плода, двух, трех и более потерь беременности значимо не различалась при нормальном уровне и высоких титрах критериальных АФА (рис. 1).

При повышении выше референсных значений уровня некритериальных АФА неудачные попытки ЭКО встречались в 1,9 раза чаще, чем у женщин с нормальными показателями данных АТ (25,0 и 13,0 % соответственно; р = 0,047); значимо отличалась частота развития ПЭ – в 2,7 раза (20,0 и 7,4 % соответственно; р = 0,010), ХПН – в 1,5 раза (70,0 и 46,3 % соответственно; р = 0,006), ЗРП диагностировалась в 1,6 раза чаще у пациенток с высокими уровнями АТ (50,0 и 30,9 % соответственно; р = 0,018). Частота других осложнений значимо не различалась (рис. 2).

При сравнении частоты ПАО у пациенток с высоким уровнем ВА и нормальным его содержанием значимые различия были выявлены только в отношении ХПН – она встречалась в 1,5 раза чаще (57,5 и 39,1 % соответственно; р = 0,001) и ЗРП – также в 1,5 раза чаще у пациенток с высоким ВА (40,2 и 26,1 % соответственно; р = 0,009). Частота других осложнений значимо не различалась (рис. 3).

Анализ частоты перинатальных потерь и ПАО у женщин с высоким уровнем АФА (критериальных и некритериальных) и/или высоким уровнем ВА показал, что значимо чаще встречались неудачные попытки ЭКО – в 5,5 раза чаще (17,2 и 3,1 % соответственно; р = 0,004); 2 и более потери беременности в анамнезе были в 2 раза чаще (28,1 и 13,9 % соответственно; р = 0,007), 3 и более потери осложняли анамнез в 4,7 раза чаще (15,6 и 3,3 % соответственно; р < 0,001), значимо отличалась частота гестационной АГ (24,6 и 6,2 % соответственно; р = 0,001), ХПН (63,1 и 4,6 % соответственно; р < 0,001), ЗРП (43,4 и 4,6 % соответственно; р < 0,001). Частота антенатальной гибели плода, ПОНРП, а также ПЭ значимо не различалась в этих группах (рис. 4).

Относительные риски развития ПАО и перинатальных потерь с учетом коморбидности и наличия иммунологических нарушений (дисбаланс иммунокомпетентных клеток, циркуляция АФА) / Relative risks for developing placenta-associated complications and perinatal losses accounting for comorbidity and detected immunological disorders (imbalanced immunocompetent cells, circulating APA)

Были рассчитаны шансы развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с различными коморбидными состояниями, а также при наличии диагностических титров критериальных и некритериальных АФА и нарушений субпопуляционного состава лимфоцитов (табл. 1).

У пациенток с установленным диагнозом хронической АГ статистически значимо выше относительные риски развития тяжелой ПЭ (OR = 4,381; 95 % ДИ = 1,307–14,679), ХПН (OR = 3,850; 95 % ДИ = 1,23–11,972), ЗРП (OR = 4,255, 95 % ДИ = 1,550–11,685). При наличии хронического пиелонефрита относительные риски развития ХПН выше в 2,467 раза (p < 0,05). У женщин с диагнозом хронический цистит статистически значимо чаще встречается антенатальная гибель плода и тяжелая ПЭ (в 6,455 и 7,750 раза; p < 0,05). Наличие мочекаменной болезни значимо увеличивает риски неудачных попыток ЭКО (OR = 5,500; 95 % ДИ = 2,714–21,164) и ПЭ (OR = 4,5; 95 % ДИ = 1,424–9,872. При диагностированной варикозной болезни относительные риски гестационной АГ выше в 2,162 раза, тяжелой ПЭ – в 9,769 раза, ХПН – в 3,857 раза, ЗРП – в 1,907 раза (p < 0,05).

Наследственная тромбофилия повышает риски развития ЗРП в 2,983 раза, а также неудачных попыток ЭКО в 3,5 раза.

Статистически значимо выше риски развития антенатальной гибели плода (OR = 3,164; 95 % ДИ = 1,310–7,640), гестационной АГ (OR = 2,2; 95 % ДИ = 1,259–3,844); ХПН (OR = 3,200; 95 % ДИ = 1,988–5,150), ЗРП (OR = 2,381, 95 % ДИ = 1,472–3,852) у пациенток с гипергомоцистеинемией.

Установленный у женщины диагноз аутоиммунного тиреоидита (АИТ) статистически значимо повышает шансы возникновения ПЭ в 3,250 раза и ХПН в 2,246 раза. Субклинический гипотиреоз у пациентки увеличивает риски антенатальной гибели плода (OR = 3,069) и ПЭ (OR = 3,611).

Наличие у женщины ожирения статистически значимо увеличивает относительные риски развития гестационной АГ (OR = 2,628; 95 % ДИ = 1,340–5,154), ПЭ (OR = 6,322; 95 % ДИ = 2,771–14,420) и ХПН (OR = 2,007; 95 % ДИ = 1,056–3,813).

Пациентки с диагностическими титрами критериальных АФА имеют высокие шансы таких осложнений, как ПОНРП (OR = 3,893; 95 % ДИ = 1,209–12,531), тяжелая ПЭ (OR = 7,655; 95 % ДИ = 1,368–42,828), ХПН (OR = 3,833; 95 % ДИ = 2,047–7,179), ЗРП (OR = 4,532; 95 % ДИ = 2,507–8,192). При выявлении высоких уровней некритериальных АФА выше риски возникновения ПЭ (OR = 3,139; 95 % ДИ = 1,262–7,809), ХПН (OR = 2,702; 95 % ДИ = 1,314–5,557), ЗРП (OR = 2,237; 95 % ДИ = 1,138–4,399).

У пациенток с изменениями субпопуляционного состава лимфоцитов достоверно выше шансы тяжелой ПЭ (OR = 5,471; 95 % ДИ = 1,527–56,746) и ХПН (OR = 1,322; 95 % ДИ 1,410–4,264).

Таким образом, для пациенток, у которых на фоне иммунологических нарушений развиваются неблагоприятные перинатальные исходы, факторами коморбидности на этапе планирования беременности являются: хроническая АГ, ожирение, варикозная болезнь, АИТ, субклинический гипотиреоз, наследственная тромбофилия, гипергомоцистеинемия, хронический пиелонефрит, хронический цистит, мочекаменная болезнь.

Наибольшее увеличение отношения шансов наблюдается при хронической АГ, ожирении и наличии высоких уровней АФА в отношении риска развития тяжелой ПЭ, гестационной АГ и ХПН, а также ЗРП. Это указывает на критическую роль указанных состояний в патогенезе ПАО, что подчеркивает важность тщательного мониторинга и управления этими заболеваниями, начиная с этапа планирования беременности.

В целом, данные подтверждают важность комплексного подхода к предварительной оценке состояния здоровья женщин перед и во время беременности, а также необходимость адекватного лечения и мониторинга заболеваний, которые могут увеличить риск развития ПАО.

Построение прогностической модели для определения вероятности развития хронической плацентарной недостаточности на этапе планирования беременности / Constructing a prognostic model to assess probability of developing chronic placental insufficiency at pregnancy planning stage

Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка.

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Была разработана прогностическая модель для определения вероятности развития ХПН в зависимости от наличия диагностических титров АФА (критериальных и/или некритериальных), NK-клеток, В-лимфоцитов. Наблюдаемая зависимость описывается формулой (1):

P = 1 / (1 + e^–z) × 100 %, (1)

где Р – риск развития хронической плацентарной недостаточности (%); z – уравнение регрессии; е – снование натуральных логарифмов.

Расчет z проводится по формуле (2):

где X_{Диагностические титры АФА} – 0 – без АФА, 1 – диагностические титры критериальных и/или некритериальных АФА; X_{NK-клетки} – NK-клетки (%); X_{В-лимфоциты} (CD19+) – В-лимфоциты (CD19+) (%).

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p < 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 50,3 % наблюдаемой дисперсии ХПН.

При увеличении В-лимфоцитов (CD19+) на 1,0 % шансы ХПН увеличивались в 1,4 раза.

В таблице 2 и на рисунке 5 отражена связь предикторов модели для прогнозирования ХПН.

При оценке зависимости вероятности ХПН от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 6, 7).

Площадь под ROC-кривой составила 0,878 ± 0,064 с 95% ДИ = 0,752–1,000. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001).

Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,336. Хроническая плацентарная недостаточность прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 85,7 % и 85,7 %, соответственно (табл. 3).

Таким образом, представленная модель предлагает значительные возможности для ранней диагностики и превентивного управления риском ХПН, основываясь на анализе иммунологических маркеров, что, в свою очередь, способствует улучшению исходов беременности и снижению риска осложнений как для матери, так и для плода.

Обсуждение / Discussion

Хроническая плацентарная недостаточность является одним из ключевых патогенетических звеньев в структуре перинатальных потерь и осложненного течения беременности. Согласно данным литературы и настоящего исследования, формирование ХПН связано с нарушениями процессов имплантации и плацентации, дисфункцией эндотелия и иммунной толерантности на границе мать–плод [16–18]. Современные подходы к прогнозированию риска ХПН остаются ограниченными, что затрудняет проведение своевременной профилактики и индивидуализацию ведения пациенток с отягощенным акушерским анамнезом.

В настоящем исследовании разработана математическая модель прогнозирования риска развития ХПН на этапе планирования беременности, основанная на комплексной оценке иммунологических маркеров (критериальные и некритериальные АФА, NK-клетки, В-лимфоциты). Модель продемонстрировала высокую чувствительность (85,7 %) и специфичность (85,7 %), что значительно превышает показатели большинства ранее предложенных алгоритмов стратификации риска [19–21]. Полученные результаты согласуются с выводами J.M. Moore с соавт. [22] и K. Racicot с соавт. [23], указывающими на ключевую роль иммунного дисбаланса в патогенезе ПАО и перинатальных потерь.

Повышение выше референсных значений уровня АФА и повышение относительного содержания В-лимфоцитов и NK-клеток в крови женщины до наступления беременности ассоциировались с трех- и более кратным увеличением риска реализации ХПН и ЗРП. Эти данные подтверждают ранее опубликованные результаты G.A. Dekker с соавт. [24] и M. Tong с соавт. [25][26], указывающие на связь аутоиммунной активности с нарушением процессов ангиогенеза и васкулогенеза в плаценте. В нашем исследовании была показана значимая корреляция между титрами АФА и экспрессией маркеров апоптоза и инвазии трофобласта (аннексин 5, Kisspeptine, CD34+) в плаценте, что патогенетически объясняет прогностическую ценность иммунологических показателей [27].

Разработанная модель основана на методе бинарной логистической регрессии и позволяет не только количественно оценить вероятность развития ХПН, но и выделить группу женщин высокого риска для проведения прегравидарной иммуномодулирующей профилактики. Ранее проведенные исследования, включая работу J. Kornacki с соавт. (2021), показали значимость маркеров ангиогенеза – плацентарного фактора роста (англ. placental growth factor, PlGF), растворимой Fms-подобной тирозинкиназы-1 (англ. soluble Fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1), эндоглина в прогнозировании осложнений беременности [28]. В отличие от этих подходов, предложенная нами модель интегрирует клеточные и гуморальные компоненты иммунного ответа, обеспечивая более высокую точность прогнозирования уже на доконцепционном этапе.

Практическая значимость предложенной модели заключается в возможности раннего выявления пациенток, у которых патогенетически обосновано проведение иммуномодулирующей терапии, включая внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), что было подтверждено нашими клиническими исследованиями [27]. Иммуноглобулинотерапия в прегравидарном периоде и ранние сроки беременности сопровождалась значимым снижением титров АФА, нормализацией маркеров воспаления и адгезии, улучшением экспрессии факторов васкулогенеза в плаценте. Эти данные согласуются с результатами рандомизированных исследований, опубликованных R. Egerup с соавт. [29], и рекомендациями EULAR [30][31], которые рассматривают ВВИГ как компонент комплексного ведения пациенток с тяжелыми формами антифосфолипидного синдрома.

Преимущества и ограничения исследования / Study benefits and limitations

Дополнительным преимуществом модели является возможность интеграции в клинические информационные системы и электронные регистры пациенток группы риска. Ограничениями настоящего исследования являются ретроспективный дизайн и необходимость валидации модели на независимых выборках. В дальнейшем предполагается проведение многоцентровых проспективных исследований для подтверждения полученных результатов и оценки влияния внедрения прогностической модели на частоту неблагоприятных исходов беременности.

Заключение / Conclusion

Разработанная математическая модель прогнозирования риска развития ХПН на этапе планирования беременности обладает высокой прогностической ценностью и клинической значимостью. Интеграция иммунологических маркеров (АФА, NK-клетки, В-лимфоциты) и учет коморбидных состояний позволяют с высокой точностью стратифицировать женщин группы риска, обосновывать назначение патогенетически направленной профилактики и проводить индивидуализированное ведение беременности.

Внедрение данной модели в клиническую практику способствует ранней идентификации пациенток с высоким риском реализации ХПН и перинатальных потерь, оптимизации предгравидарной подготовки и улучшению репродуктивных исходов. Модель может служить основой для разработки национальных клинических рекомендаций по прогнозированию и профилактике ПАО, а также интеграции персонализированных стратегий ведения беременностей высокого риска.