Олигозооспермия: этиология, патогенез и алгоритм дифференциальной диагностики

Введение / Introduction

Мужское бесплодие является одной из ключевых медико-социальных проблем современности: по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), бесплодием страдает до 15 % супружеских пар, при этом мужской фактор выявляется приблизительно в 40–50 % случаев [1]. Среди различных форм мужского бесплодия особое значение имеет олигозооспермия – снижение концентрации сперматозоидов в эякуляте ниже 15 млн/мл, установленного в качестве диагностического порога последним руководством ВОЗ [2].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что олигозооспермия встречается у 7–10 % мужчин в общей популяции и у 15–20 % пациентов, обращающихся по поводу бесплодия [3]. В некоторых выборках доля олигозооспермии достигает 30–35 % среди мужчин с патоспермией. Российские данные согласуются с международными: частота данной патологии составляет около 17–18 % среди пациентов специализированных центров [4].

Этиология олигозооспермии многофакторна. Среди наиболее распространенных причин выделяют эндокринные нарушения (первичный и вторичный гипогонадизм), хромосомные аномалии (синдром Клайнфельтера), микроделеции Y-хромосомы, варикоцеле, обструктивные поражения семявыносящих путей, воспалительные заболевания, а также идиопатические формы, на долю которых приходится до 30 % случаев [5–7].

Высокая распространенность, разнообразие этиологических факторов и серьезные репродуктивные последствия определяют необходимость комплексного подхода к диагностике олигозооспермии. Важным аспектом остается сопоставление международных и российских клинических рекомендаций, что позволяет формировать стандартизированный алгоритм обследования и выбора тактики лечения пациентов [8–10].

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм как причина олигозооспермии / Primary (hypergonadotropic) hypogonadism as a cause of oligozoospermia

Первичный гипогонадизм возникает при прямом повреждении тестикулярной ткани, что приводит к снижению продукции тестостерона, ингибина В, антимюллерова гормона (АМГ) и нарушению сперматогенеза на фоне повышенных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) [11]. Ключевые причины включают врожденные хромосомные аномалии (синдром Клайнфельтера), крипторхизм, перенесенный орхит (в том числе поствирусный), травмы, радиационное и токсическое воздействие, химиотерапию. Частота первичного гипогонадизма среди мужчин с тяжелой олигозооспермией достигает 15–20 % [12].

Синдром Клайнфельтера / Klinefelter syndrome

Синдром Клайнфельтера является наиболее частой хромосомной анеуплоидией у мужчин, встречается с частотой 1:600–1:1000 новорожденных мальчиков [13]. Для этого состояния характерны выраженные нарушения сперматогенеза, которые клинически проявляются олигозооспермией различной степени тяжести, но в большинстве случаев у пациентов формируется азооспермия. Основными патогенетическими механизмами являются атрофия семенных канальцев, гипосперматогенез и дисфункция клеток Сертоли на фоне первичного (гипергонадотропного) гипогонадизма.

У пациентов отмечаются малый объем яичек (< 4 мл), высокий уровень ФСГ, низкая концентрация тестостерона и ингибина В, что отражает глубокое повреждение сперматогенного эпителия. Таким образом, синдром Клайнфельтера рассматривается как одна из ведущих генетических причин олигозооспермии, имеющая принципиальное значение при проведении дифференциальной диагностики и выборе тактики ведения пациентов [14], уступающая по распространенности только микроделециям Y-хромосомы.

Микроделеции AZF (azoospermia factor) / AZF (azoospermia factor) microdeletions

Микроделеции AZF (azoospermia factor) длинного плеча Y-хромосомы занимают одно из ведущих мест среди генетических причин нарушений сперматогенеза [15]. При олигозооспермии их клиническое значение особенно велико, поскольку они выявляются у 8–15 % мужчин с тяжелым снижением концентрации сперматозоидов (< 5 млн/мл), что делает данную патологию одной из ключевых причин тяжелой формы олигозооспермии.

Характеристика локусов различается по прогнозу: AZFa и AZFb ассоциированы с выраженной тестикулярной недостаточностью, при которой вероятность получения сперматозоидов практически отсутствует; AZFc – наиболее часто встречающаяся форма, и у мужчин с тяжелой олигозооспермией в 50–70 % случаев удается извлечь сперматозоиды с помощью микро-TESE (англ. testicular sperm extraction; тестикулярная экстракция сперматозоидов) [16].

Согласно международным и российским клиническим рекомендациям, тестирование на микроделеции Y-хромосомы является обязательным этапом обследования у мужчин с тяжелой олигозооспермией при нормальном кариотипе, так как результаты анализа определяют прогноз фертильности и целесообразность использования методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [17].

Варикоцеле / Varicocele

Варикоцеле – патологическое расширение вен лозовидного сплетения семенного канатика, встречающееся у 15–20 % мужчин в общей популяции и у до 40 % пациентов с первичным бесплодием [18]. Особое значение варикоцеле имеет при олигозооспермии: по данным эпидемиологических исследований, его частота у таких пациентов составляет 35–45 %, что делает варикоцеле одной из наиболее распространенных и потенциально обратимых причин снижения концентрации сперматозоидов [19]. Наличие варикоцеле ассоциировано с ухудшением ключевых параметров спермы – снижением концентрации, подвижности и нормальных форм сперматозоидов [20].

Патогенез формирования олигозооспермии при варикоцеле: повышение температуры яичка за счет венозного застоя (на 2–3 °C выше нормы), что угнетает мейоз и снижает количество сперматозоидов [21]; гипоксия ткани вследствие венозной гипертензии, приводящая к снижению выработки зрелых сперматозоидов; окислительный стресс, повреждающий ДНК сперматозоидов и увеличивающий показатель фрагментации ДНК (англ. DNA fragmentation index, DFI), что усугубляет тяжесть олигозооспермии [22]; рефлюкс почечных и надпочечниковых метаболитов (кортизол, катехоламины, ренин-ангиотензиновая система), нарушающий эндокринную регуляцию сперматогенеза [23].

Согласно клиническим рекомендациям [3][4], показания к хирургическому лечению включают: нарушения спермограммы, включая олигозооспермию; бесплодие в паре более 12 месяцев при исключении женского фактора [24]. Метаанализы показывают, что у мужчин с олигозооспермией хирургическая коррекция варикоцеле приводит к значимому улучшению параметров спермы: рост концентрации сперматозоидов, повышение подвижности и улучшение морфологии, а также увеличение вероятности естественной беременности на 10–20 % по сравнению с консервативным ведением [25].

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм как причина олигозооспермии / Secondary (hypogonadotropic) hypogonadism as a cause of oligozoospermia

Гипогонадотропный гипогонадизм / Hypogonadotropic hypogonadism

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГГ) характеризуется недостаточной стимуляцией яичек вследствие дефицита гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) при поражении гипоталамо-гипофизарной системы [11]. Может быть врожденным (например, синдром Каллмана, обусловленный дефектом миграции гонадолиберин-секретирующих нейронов) или приобретенным (опухоли гипофиза, гипофизит, краниофарингиома, черепно-мозговые травмы, инфекционные поражения). Это одна из немногих форм мужского бесплодия, где возможно полное восстановление сперматогенеза при своевременной гормональной терапии [12]. ГГГ встречается у 1–2 % мужчин с бесплодием, но представляет собой клинически значимую обратимую причину олигозооспермии.

Терапия включает применение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) для стимуляции клеток Лейдига и добавление ФСГ для активации сперматогенеза. Длительность лечения – от 6 до 24 месяцев в зависимости от исходного объема яичек и анамнеза [13]. По данным проспективных исследований, у 80–90 % пациентов с ГГГ возможно достижение концентрации сперматозоидов > 5 млн/мл при условии раннего начала терапии [14].

Основной принцип лечения: ХГЧ применяется для стимуляции продукции тестостерона клетками Лейдига (замещает действие ЛГ), а ФСГ – для стимуляции клеток Сертоли и индукции сперматогенеза [15]. Клинические исследования показывают, что монотерапия ХГЧ может нормализовать уровень тестостерона, но не всегда приводит к восстановлению фертильности, так как ФСГ является ключевым фактором сперматогенеза [16]. В многоцентровых исследованиях комбинированная терапия ХГЧ и ФСГ приводила к появлению сперматозоидов в эякуляте в 70–90 % случаев в течение 6–24 месяцев лечения [17]. Средняя концентрация сперматозоидов при этом достигала 5–10 млн/мл, что позволяло использовать их как для естественного зачатия, так и для ВРТ.

Эффективность терапии зависит от исходного объема яичек: у мужчин с объемом > 8–10 мл вероятность восстановления сперматогенеза значительно выше, чем у пациентов с выраженной атрофией [18]. Кроме того, метаанализы показывают, что у мужчин с изолированным дефицитом ФСГ применение рекомбинантного ФСГ (рФСГ) в течение 6–12 месяцев улучшает параметры сперматогенеза, включая концентрацию и подвижность сперматозоидов, а также увеличивает вероятность наступления беременности партнерши [19].

Иные формы олигозооспермии / Other forms of oligozoospermia

Идиопатическая олигозооспермия / Idiopathic oligozoospermia

Идиопатическая олигозооспермия диагностируется в случаях, когда концентрация сперматозоидов в эякуляте ниже 15 млн/мл (по критериям ВОЗ, 2021), но при этом отсутствуют эндокринные, анатомические, инфекционные или генетические причины патологии [20]. По данным международных обзоров, до 25–30 % случаев олигозооспермии остаются идиопатическими даже после комплексного обследования с использованием современных методов [21]. Российские данные последних лет показывают, что доля идиопатических форм у мужчин с бесплодием колеблется от 20 до 28 % [22]. Эти пациенты представляют наиболее сложную группу для клинического ведения, так как отсутствует очевидная обратимая причина, как при варикоцеле или ГГГ.

Несмотря на то что идиопатическая олигозооспермия не имеет установленной причины, ряд гипотез объясняет патогенез этого состояния: субклинические генетические дефекты, не выявляемые стандартными методами кариотипирования; эпигенетические нарушения экспрессии генов, регулирующих сперматогенез; дисфункция клеток Сертоли с низкой продукцией ингибина B; относительный дефицит эндогенного ФСГ [23].

Российские исследования последних лет подтверждают, что у пациентов с идиопатической олигозооспермией чаще выявляются низкие уровни ингибина B и признаки субклинической дисфункции клеток Сертоли, что обосновывает применение терапии препаратами рекомбинантных форм ФСГ [24].

ФСГ является ключевым регулятором работы клеток Сертоли, обеспечивающих микросреду для сперматогенеза. На этом основании предложено использование экзогенного ФСГ для лечения идиопатической олигозооспермии. Рандомизированные исследования показывают, что терапия ФСГ в дозе 150–300 МЕ 3 раза в неделю в течение 3–6 месяцев приводит к улучшению параметров спермы у 30–40 % пациентов [19]. Улучшаются концентрация, подвижность, морфология сперматозоидов, а также снижается уровень фрагментации ДНК.

Метаанализ продемонстрировал, что лечение ФСГ у мужчин с идиопатическим бесплодием повышает вероятность наступления спонтанной беременности и увеличивает частоту успешных циклов ВРТ – экстракорпорального оплодотворения/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ЭКО/ИКСИ) [19]. В российской практике использование рФСГ также показало положительные результаты: повышение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение фрагментации ДНК, особенно у мужчин с исходно низким ингибином B [22][24].

Идиопатическая олигозооспермия остается одной из наиболее трудных проблем в андрологии. Экзогенный ФСГ рассматривается как один из немногих патогенетически обоснованных методов лечения. Несмотря на ограниченную эффективность, у части пациентов ФСГ позволяет достичь улучшения качества спермы и повысить шансы на беременность естественным путем или в программах ВРТ.

Пролактинома / Prolactinoma

Пролактинома – гормонально активная опухоль гипофиза, секретирующая пролактин, является одной из наиболее частых причин гиперпролактинемии у мужчин. Повышение уровня пролактина оказывает выраженное ингибирующее действие на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось: снижается секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), уменьшается выработка ЛГ и ФСГ, что приводит к дефициту тестостерона и снижению стимуляции клеток Сертоли [21]. У значительной части мужчин с пролактиномой спермограмма выявляет выраженное снижение концентрации сперматозоидов и их подвижности, вплоть до тяжелой олигозооспермии.

Патогенез влияния гиперпролактинемии на сперматогенез: подавление секреции ГнРГ → снижение продукции ФСГ и ЛГ; дефицит тестостерона как результат дисфункции клеток Лейдига; недостаточная стимуляция клеток Сертоли и нарушение мейоза сперматозоидов; сопутствующие метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность), усугубляющие репродуктивные расстройства [22].

Терапией первой линии является применение агонистов дофамина (каберголин, бромокриптин), которые нормализуют уровень пролактина, восстанавливают секрецию гонадотропинов и продукцию тестостерона. У большинства пациентов это сопровождается улучшением параметров спермы и повышением вероятности зачатия. При резистентных формах рассматриваются хирургическое лечение или лучевая терапия [23].

Гидроцеле / Hydrocele

Гидроцеле (водянка яичка) представляет собой скопление серозной жидкости между париетальным и висцеральным листками влагалищной оболочки яичка. Встречается у 1–2 % взрослых мужчин, чаще всего как осложнение травм, воспалительных процессов или хирургических вмешательств в области мошонки [24]. Хотя гидроцеле традиционно рассматривается как доброкачественное состояние, в ряде случаев оно может быть ассоциировано с нарушением сперматогенеза и развитием олигозооспермии.

Патогенез до конца не изучен, однако есть предположения о механизмах формирования олигозооспермии: компрессия яичка при выраженном гидроцеле может приводить к ишемии и атрофии ткани; повышение локальной температуры мошонки, связанное с нарушением терморегуляции, негативно сказывается на мейозе и морфогенезе сперматозоидов; хроническое воспаление и оксидативный стресс усугубляют повреждение сперматогенного эпителия.

При сочетании с варикоцеле или орхоэпидидимитом вероятность олигозооспермии возрастает [25]. У пациентов с гидроцеле нередко выявляются снижение концентрации и подвижности сперматозоидов. По данным клинических наблюдений, до 20–25 % мужчин с длительно существующим или рецидивирующим гидроцеле имеют нарушения спермограммы различной степени выраженности, включая олигозооспермию. После операции нормализация сперматогенеза и улучшение параметров спермограммы отмечаются у большинства пациентов в течение 3–6 месяцев [25].

Аутоиммунный орхит / Autoimmune orchitis

Аутоиммунный орхит – редкое, но клинически значимое заболевание, при котором иммунная система формирует патологический ответ против собственных антигенов тестикулярной ткани. Патология может возникать как изолированно, так и в рамках системных аутоиммунных синдромов. По данным литературы, аутоиммунный орхит выявляется у 2–4 % мужчин с бесплодием, а среди пациентов с необъяснимой олигозооспермией – до 8–10 % [24].

Основой заболевания является нарушение иммунологического привилегированного статуса яичка. Повреждение гематотестикулярного барьера (при инфекциях, травмах, хирургических вмешательствах, варикоцеле) способствует контакту иммунной системы с антигенами сперматогенного эпителия. Это приводит к выработке антиспермальных и антитестикулярных антител и развитию местного воспалительного процесса [24].

Иммунный ответ вызывает инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками в интерстиции, повреждение клеток Сертоли и сперматогенного эпителия, апоптоз сперматогоний, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов. В результате формируется клиническая картина олигозооспермии, нередко сочетающейся с астенозооспермией и тератозооспермией. Российские публикации последних лет указывают, что при аутоиммунном орхите медикаментозная терапия редко приводит к полному восстановлению сперматогенеза, и в большинстве случаев показано использование ВРТ [25].

Злокачественные опухоли яичка / Malignant testicular tumors

Злокачественные опухоли яичка – наиболее частые солидные новообразования у мужчин в возрасте 20–40 лет, пик заболеваемости приходится на репродуктивный период. Несмотря на высокую выживаемость (более 95 % при своевременном лечении), рак яичка оказывает значительное влияние на фертильность, включая развитие олигозооспермии и бесплодия [25]. Нарушения сперматогенеза при раке яичка обусловлены несколькими механизмами: опухолевая инфильтрация ткани яичка приводит к деструкции семенных канальцев и гибели сперматогоний; гормональные нарушения: опухоль и сопутствующий воспалительный процесс нарушают секрецию тестостерона, ФСГ и ЛГ; оксидативный стресс и локальное воспаление способствуют повреждению сперматозоидов; синдром дисгенезии тестикул (англ. testicular dysgenesis syndrome, TDS), включающий крипторхизм, гипоспадию и рак яичка, ассоциирован с изначально сниженным резервом сперматогенеза [25].

У 40–50 % мужчин с раком яичка до начала лечения выявляются изменения сперматогенеза, включая олигозооспермию и тератозооспермию. Основным методом лечения является радикальная орхифуникулэктомия, при показаниях – химиотерапия и лучевая терапия. Несмотря на высокую выживаемость, репродуктивная функция страдает: до 50 % пациентов сохраняют выраженные нарушения сперматогенеза; возможность естественного зачатия после лечения снижается; применение ВРТ и использование криоконсервированных сперматозоидов остаются ключевыми стратегиями для сохранения фертильности [25].

Гипотиреоз / Hypothyroidism

Гипотиреоз – одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний, оказывающее системное влияние на репродуктивную функцию мужчин. По данным литературы, субклинический и манифестный гипотиреоз выявляется у 2–5 % мужчин репродуктивного возраста, а среди пациентов с бесплодием его частота выше – до 10–12 % [25]. Связь гипотиреоза с нарушением сперматогенеза объясняется несколькими механизмами: нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси: снижение уровня тиреоидных гормонов вызывает повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и дисбаланс секреции ФСГ/ЛГ, что ведет к гипогонадизму; снижение уровня тестостерона, обусловленное нарушением стимуляции клеток Лейдига; дисфункция клеток Сертоли – тиреоидные гормоны регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток Сертоли, обеспечивающих поддержку сперматогенеза; метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность, гиперлипидемия), часто сопутствующие гипотиреозу, усиливают повреждение сперматогенного эпителия [25].

Российские исследования последних лет подтверждают, что гипотиреоз является значимым фактором риска мужского бесплодия. По данным обследования пациентов в репродуктивных центрах, у 8–10 % мужчин с олигозооспермией выявляются признаки субклинического или манифестного гипотиреоза. Назначение заместительной терапии левотироксином приводит к нормализации тиреоидного статуса и восстановлению баланса гипофизарных гонадотропинов. В ряде клинических наблюдений после коррекции гипотиреоза отмечается улучшение параметров спермы, включая увеличение концентрации и подвижности сперматозоидов [25].

Врожденная дисфункция коры надпочечников / Congenital adrenal cortex dysfunction

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, связанных с мутациями гена CYP21A2 (дефицит 21-гидроксилазы наиболее распространенный), что приводит к нарушению синтеза кортизола и компенсаторной гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Хроническая стимуляция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и гиперпродукцию андрогенов. Формирование участков эктопии ткани надпочечников в яичках (англ. testicular adrenal rest tumors, TART) у мужчин с ВДКН встречается до у 40–50 % взрослых пациентов и является прямым фактором риска олигозооспермии и азооспермии [25]. Компрессия семенных канальцев приводит к их атрофии и нарушению сперматогенеза. Гормональные нарушения (дефицит тестостерона на фоне хронической дисрегуляции ФСГ/ЛГ) усугубляют повреждение сперматогенного эпителия. У мужчин с ВДКН часто выявляется олигозооспермия различной степени, снижение подвижности сперматозоидов, повышение частоты бесплодия (до 40–60 % пациентов с ВДКН имеют выраженные нарушения сперматогенеза). Глюкокортикоидная терапия (гидрокортизон, дексаметазон) снижает уровень АКТГ, тормозит рост эктопированной ткани и улучшает показатели спермограммы [25].

Олигозооспермия как побочный эффект химиотерапии и лучевой терапии / Oligospermia as a side effect of chemotherapy and radiation therapy

Химио- и лучевая терапия широко применяются при лечении злокачественных опухолей, включая рак яичка, лимфомы, лейкозы и солидные новообразования у молодых мужчин. Несмотря на высокую эффективность противоопухолевого лечения, оно нередко сопровождается повреждением сперматогенеза и развитием олигозооспермии или азооспермии [25].

Цитотоксическое действие химиопрепаратов (алкилирующие агенты, платиносодержащие препараты) приводит к апоптозу сперматогоний и нарушению мейоза. Лучевая терапия оказывает прямое повреждающее действие на клетки зародышевого эпителия; уже дозы 0,1–0,2 Гр могут снижать количество сперматозоидов, а при дозах > 2 Гр риск длительной или постоянной азооспермии значительно возрастает. Оксидативный стресс и воспаление после терапии дополнительно ухудшают качество спермы, повышая уровень фрагментации ДНК.

У большинства мужчин в первые месяцы после терапии наблюдается выраженная олигозооспермия. Восстановление сперматогенеза возможно в течение 1–5 лет в зависимости от дозы и схемы лечения, но у части пациентов изменения носят необратимый характер. У пациентов с исходно сниженной спермограммой риск стойкой олигозооспермии выше. Криоконсервация спермы до начала лечения является «золотым стандартом» сохранения фертильности. В случае выраженной олигозооспермии применяются методы ВРТ (ИКСИ, ЭКО) [25].

Таким образом, представляет особый интерес изучение профиля работы эндокринологических центров Санкт-Петербурга и Ташкента с целью выявления целевой группы мужчин с бесплодием и олигозооспермией, с которыми работают как врачи-эндокринологи, так и урологи-андрологи в условиях «реальной» клинической практики.

Цель: сравнить международные и российские эпидемиологические данные по причинам развития олигозооспермии и разработать алгоритм дифференциальной диагностики и ведения пациентов с учетом эндокринных, генетических и иммунологических факторов.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В ретроспективное наблюдательное исследование включены 210 мужчин в возрасте 25–45 лет с подтвержденной олигозооспермией и жалобами на бесплодие.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст 25–45 лет; подтвержденная по критериям ВОЗ (2021) олигозооспермия; концентрация сперматозоидов < 15 млн/мл; жалобы на бесплодие в паре ≥ 12 месяцев; не менее 2 спермограмм с интервалом 2–4 недели.

Критерии исключения: острые воспалительные заболевания мочеполовой системы; прием препаратов, влияющих на сперматогенез (тестостерон, анаболические стероиды, хорионический гонадотропин, цитотоксические препараты) в течение 6 месяцев; крипторхизм, перенесенная орхидэктомия; тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации; отсутствие возможности завершить диагностический алгоритм.

Методы исследования / Study methods

Спермограмма проводилась дважды с интервалом 2–4 недели согласно методике ВОЗ (2021) на микроскопе OLYMPUS CX43 с камерой Маклера (Sefi-Medical Instruments).

Содержание ФСГ, ЛГ, тестостерона, пролактина, ТТГ, эстрадиола, ингибина В, АМГ, 17-ОН-прогестерона в крови измеряли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Architect i2000SR (Abbott Diagnostics, США) наборами реагентов Abbott Diagnostics (США) – тест-системы для ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактина, тестостерона, эстрадиола; Beckman Coulter (США) – для ингибина B, АМГ. Отбор проб крови проводили в утренние часы (8:00–09:00) натощак.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов мошонки выполняли на сканере Samsung HS60 (Samsung Medison, Корея) линейным датчиком 7,5–12 МГц. Оценивали объем яичек, структуру, наличие варикоцеле, признаков орхоэпидидимита, кист, опухолей.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) гипоталамо-гипофизарной области проводилось на томографе Siemens Magnetom AERA 1.5 Т (Siemens Healthineers, Германия).

Генетическое исследование: кариотипирование проводили методом GTG-бэндинг 400–550 полос, наборы для цитогенетики MetaSystems (Германия). Микроделеции Y-хромосомы (AZF) оценивали методом полимеразной цепной реакций в режиме реального времени.

Сопоставление с результатами предыдущих исследований / Comparison with the results of previous studies

Для сравнения с литературными данными использованы международные клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (англ. European Association of Urology, EAU, 2024), Американской урологической ассоциации/Американского общества репродуктивной медицины (англ. American Urological Association/American Society for Reproductive Medicine, AUA/ASRM, 2024) [1][3][4], публикации из PubMed/MEDLINE, Scopus и eLibrary на русском и английском языках.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Анализ полученных данных продемонстрировал выраженную гетерогенность этиологических факторов, что соответствует современным представлениям о многофакторной природе нарушений сперматогенеза.

Наиболее частой причиной олигозооспермии в исследуемой группе явилось варикоцеле, выявленное у 44,3 % пациентов (табл. 1). Эти данные согласуются с международными данными, где варикоцеле рассматривается как ключевой фактор нарушения сперматогенеза с потенциалом для коррекции.

Вторую по распространенности категорию составила идиопатическая олигозооспермия (25,2 %). Несмотря на полноценное гормональное, генетическое и ультразвуковое обследование, определить причину нарушения сперматогенеза у этой части пациентов не удалось, что соответствует международным данным, где доля идиопатических форм достигает 25–30 %. Указанное подтверждает необходимость дальнейшего изучения субклинических генетических и эпигенетических механизмов, влияющих на функционирование клеток Сертоли и сперматогенного эпителия.

Генетические причины – синдром Клайнфельтера (10,0 %) и микроделеции AZF-локусов (8,6 %) также внесли существенный вклад в структуру олигозооспермии. Полученные показатели сопоставимы с результатами крупных международных когорт. Диагностика этих состояний имеет принципиальное клиническое значение, поскольку определяет прогноз восстановления сперматогенеза и возможности применения методов ВРТ. Особого внимания заслуживает высокая частота выявления AZFc-делеций, при которых вероятность успешного лечения бесплодия методами ВРТ достаточно высока.

При синдроме Клайнфельтера регистрировались классические признаки первичного гипогонадизма – высокий уровень ФСГ и ЛГ на фоне сниженного содержания тестостерона и ингибина B, что отражает глубокую утрату сперматогенного эпителия. В случаях AZFc-делеций гормональный профиль был более вариабелен, что подтверждает неоднородность клинических фенотипов.

Эндокринные нарушения составили меньшую, но клинически значимую долю случаев. Гипогонадотропный гипогонадизм диагностирован у 0,95 % пациентов. Несмотря на относительно низкую распространенность, эта форма олигозооспермии является потенциально обратимой, поскольку при проведении комбинированной терапии ХГЧ и ФСГ возможно восстановление сперматогенеза в течение 6–24 месяцев.

Редкие причины – пролактинома, гипотиреоз, аутоиммунный орхит, гидроцеле, последствия химио- и лучевой терапии выявлялись в единичных случаях, однако имеют существенное практическое значение. Пролактинома сопровождается выраженным угнетением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси; гипотиреоз приводит к вторичному гипогонадизму; аутоиммунный орхит является одной из немногих форм поражения яичка с преимущественно необратимым повреждением сперматогенеза. У пациентов, ранее получавших химиотерапию, наблюдались наиболее тяжелые формы олигозооспермии, что отражает известную зависимость сперматогенеза от дозы и класса цитотоксических препаратов.

Полученные результаты демонстрируют необходимость комплексного, многоуровневого подхода к диагностике олигозооспермии. Алгоритм, включающий повторные спермограммы, гормональный профиль, УЗИ, МРТ гипофиза, кариотипирование и тестирование AZF-локусов, позволяет выявлять обратимые формы нарушений (варикоцеле, гипогонадотропный гипогонадизм, гипотиреоз); своевременно диагностировать генетические формы, требующие специфической тактики (ИКСИ); определять пациентов, нуждающихся в раннем направлении на ВРТ. Также, по аналогии с разработанным нашей исследовательской группой практическим алгоритмом по обследованию и тактике ведения пациентов с азооспермией [26], данный подход помогает методологически обосновать персонализированную терапевтическую стратегию.

Алгоритм дифференциальной диагностики и ведения пациентов / Algorithm for the differential diagnosis and patient management

Пояснения к алгоритму / Notes to the algorithm

{A} Олигозооспермия оценивается при условии исключения приема лекарств, влияющих на репродуктивную систему, хронических интоксикаций и вредных производственных воздействий.

{B} В данной ситуации обычно приходиться дифференцировать различные формы гипогонадотропного гипогонадизма. В большинстве случаев – это ситуации врожденных заболеваний: идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Каллмана (если у пациента аносмия). Однако гипогонадизм может быть следствием опухоли (мальформации) гипоталамо-гипофизарной области, что потребует нейрохирургического вмешательства, если будет диагностирована краниофарингиома или другая опухоль.

{C} Гиперпролактинемия и аденома гипофиза, секретирующая пролактин (пролактинома), достаточно частая причина бесплодия у мужчин. Терапия агонистами рецепторов дофамина (каберголин, бромокриптин) способствует нормализации сексуальной функции и восстановлению сперматогенеза. В ряде случаев приходиться прибегать к нейрохирургическому лечению.

{D} Опухоли яичек, продуцирующие эстрогены или ХГЧ, в последнее время все чаще и чаще встречаются среди мужчин, обратившихся к специалисту по поводу бесплодия. Процесс прогрессирования опухолевого роста в яичке приводит к подавлению сперматогенеза и нарушениям стероидогенеза, что сопровождается развитием сексуальных нарушений и формированию бесплодия. Пациентам показана криоконсервация сперматозоидов, так как дальнейшее лечение может негативно сказаться на герминативном аппарате яичек или потребуется удаление гонад (в ряде случаев обоих).

{E} В данном случае причиной бесплодия у мужчины является гипергонадотропный гипогонадизм, который может формироваться под влиянием врожденных факторов (например, нарушений кариотипа) или приобретенных факторов. Из приобретенных факторов на первое место выходят заболевания мошонки, провоцирующие атрофию яичек, такие как варикоцеле (расширение вен семенного канатика), гидроцеле (водянка яичка), травма, перекрут яичка.

{F} Изолированное повышение ФСГ у мужчин с бесплодием чаще говорит об изолированном повреждение герминативного аппарата яичка (сперматогенезе), что обусловлено врожденными и приобретенными причинами. Если врожденная форма, то чаще нарушения сперматогенеза обусловлены микроделециями Y-хромосомы (делециями AZFс гена). Приобретенные формы нарушений сперматогенеза связаны чаще с формированием аутоиммунного процесса в яичках – аутоиммунного орхита или повреждения яичка в результате варикоцеле или гидроцеле.

{G} Повышение уровня эстрадиола в 2 раза или ХГЧ в крови говорит о возможном развитии опухоли яичек, что проявляется развитием гинекомастии, сниженным сексуальным желанием и бесплодием (олигозооспермией).

{H} Агонисты дофаминергических рецепторов позволяют добиться нормализации уровня пролактина в крови и восстановлению сперматогенеза. Если восстановление не происходит, то причина бесплодия состоит в сопутствующей аденоме гипофиза (чаще, макроаденоме), формировании гипогонадотропного гипогонадизма или сочетании с другим причинами.

{I} Синдром Клайнфельтера в большинстве случаев включает в клинической симптоматике формирование бесплодия различной степени тяжести: от азооспермии и гиалиноза семенных канальцев до олигозооспермии. Однако фармакологические методы лечения пациентов с синдромом Клайнфельтера не разработаны. Пациентам показана криоконсервация сперматозоидов и применение методик ВРТ для преодоления бесплодия.

{J} Аутоиммунный орхит устанавливается пациенту, если исключены другие причины олигозооспермии, и у мужчины формируется гипергонадотропный гипогонадизм. Возможно выявление антител к клеткам Лейдига или антиспермальных антител в эякуляте (MAR-тест).

{K} Микроделеции Y-хромосомы – частая находка у мужчин с бесплодием. Выпадение критического региона AZFс, необходимого для формирования сперматозоидов, приводит к формированию бесплодия. Фармакологические методы лечения не разработаны. Показано применение ВРТ.

{L} Идиопатическая олигозооспермия устанавливается у мужчин с нормогонадотропным состоянием при условии исключения других причин олигозооспермии.

{M} С целью лечения бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме показано применение препаратов ФСГ и ХГЧ. Длительность лечение составляет не менее 1 года. Доказано полное восстановление сперматогенеза у данных пациентов. Однако возможно и отсутствие эффекта от лечения в 10 % случаев.

{N} Фармакотерапия бесплодия у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом не разработана. В большинстве случаев прибегают к ВРТ. Мужчинам с данной формой гипогонадизма показана криоконсервация сперматозоидов.

{O} Заместительная терапия препаратами тестостерона мужчинам с гипогонадизмом проводится пожизненно. Препараты тестостерона подавляют продукцию ФСГ в аденогипофизе и могут ухудшать показатели спермограммы. Поэтому рекомендуется выполнить криоконсервацию эякулята перед назначением андрогензаместительной терапии.

{P} Вспомогательные репродуктивные технологии позволяют преодолеть бесплодие в большей части заболеваний у мужчин. Однако выбор той или иной методики зависит от квалификации специалистов центра репродукции и технических возможностей и конкретного диагноза пациента. В случае, если у пациента не удается получить сперматозоиды, то показано применение донорских сперматозоидов.

{R} Стимуляция сперматогенеза препаратами ФСГ показала себя эффективной в данной группе мужчин. Ряд метаанализов показали эффективность применения кломифена [25].

Заключение / Conclusion

Олигозооспермия имеет многофакторную природу, и ее причины варьируют от варикоцеле и эндокринных нарушений до генетических и ятрогенных факторов. Наиболее частыми формами являются варикоцеле-ассоциированная и идиопатическая олигозооспермия (в совокупности более 50 % случаев).

Генетические факторы (синдром Клайнфельтера, микроделеции Y-хромосомы) встречаются у каждого пятого пациента с олигозооспермией и требуют обязательного обследования.

Обратимые формы (гипогонадотропный гипогонадизм, гипотиреоз, пролактинома, варикоцеле, гидроцеле) составляют до трети случаев, что позволяет рассчитывать на восстановление фертильности при своевременной диагностике и терапии.

Ведение пациентов должно включать комплексное обследование (спермограмма, гормональный профиль, УЗИ, генетические и иммунологические исследования) и персонализированный выбор лечебной тактики как в случае олигозооспермии, так и азооспермии.