Азооспермия: этиология, патогенез, распространенность форм и алгоритм дифференциальной диагностики

Введение / Introduction

Азооспермия (отсутствие сперматозоидов в эякуляте после центрифугирования) выявляется примерно у 1,0 % мужчин общей популяции и у 10–15 % мужчин, обратившихся по поводу бесплодия [1][2]. Своевременная дифференциальная диагностика обструктивной (ОА) и необструктивной (НОА) азооспермии определяет тактику лечения: микрохирургическая тестикулярная экстракция сперматозоидов (англ. testicular sperm extraction, TESE) → интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (англ. intracytoplasmic sperm injection, ICSI), гормональная коррекция при гипогонадизме, вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и прогноз дальнейшей фертильности с генетическим консультированием [1][3][4]. Современные международные руководства Европейской ассоциации урологов (англ. European Association of Urology, EAU, 2024), Американской урологической ассоциации/Американского общества репродуктивной медицины (англ. American Urological Association/American Society for Reproductive Medicine, AUA/ASRM, 2024), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2021) предлагают стандартизированный алгоритм ведения таких пациентов, но недостаточно учитывают формы необструктивной азооспермии: гипогонадотропной и гипергонадотропной, что может существенно повлиять на тактику ведения пациентов [1][3][5].

Современная классификация азооспермии включает [1][3]:

1. претестикулярную азооспермию (гипогонадотропный гипогонадизм) – первично гипофизарно-гипоталамические причины;
2. тестикулярную азооспермию – первичное поражение сперматогенеза;
3. посттестикулярную (обструктивную) азооспермию – обструкция/нарушение эякуляции при сохранном сперматогенезе.

В клинике НОА чаще встречаются тестикулярные формы азооспермии, чем претестикулярные (гипогонадотропные); доли варьируют по выборкам от 40 до 60 %.

Современный алгоритм обследования мужчин с азооспермией включает:

1. повторную спермограмму (≥ 2) обязательно с оценкой осадка после центрифугирования (исключение криптозооспермии), а также оценку объема эякулята, измерение его рН, определение содержания в нем фруктозы и альфа-глюкозидазы [6][7];
2. анамнез и осмотр: оценка пубертатного развития, прием андрогенов, гонадотоксичные факторы, инфекционно-воспалительные заболевания, хирургические вмешательства (грыжа, вазэктомия), ретроградная эякуляция; оценка объема и консистенции яичек, состояния эпидидимиса, наличия vas deferens, варикоцеле [1][3][5];
3. гормональное обследование: определение в крови содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего тестостерона (утром), пролактина; при показаниях – измерение уровня эстрадиола, ингибина B, антимюллерова гормона (АМГ) [1][3][8][9];
4. визуализирующие методы: ультразвуковое исследование (УЗИ) мошонки с доплерографией (варикоцеле, фокальные изменения), трансректальное УЗИ (ТРУЗИ) предстательной железы (кисты/обструкция эякуляторных протоков, семенные пузырьки), при подозрении на ретроградную эякуляцию – постэякуляторный анализ мочи [1][3][5].
5. генетическое обследование: кариотипирование и тестирование на микроделеции фактора азооспермии (англ. azoospermia factor, AZF) – участка длинного плеча Y-хромосомы (Yq11), содержащего гены, критически важные для сперматогенеза (при НОА); а также исследование гена CFTR(англ. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; трансмембранный регулятор муковисцидоза) при врожденном двустороннем отсутствии семявыносящих протоков (ВДОСП) [1][3][10].
6. после стратификации риска и обсуждения с семейной парой проводится диагностическая/терапевтическая TESE при НОА [1][3][5].

Отечественные обзоры и серии случаев продемонстрировали типичные ошибки при дифференциальной диагностике ОА и НОА и подчеркивают важность комплексного подхода (анализ гормонов + УЗИ + генетическое обследование + при необходимости биопсия тестикул) [11]. Российские исследования показали значимую долю CFTR-ассоциированных ВДОСП и подтвердили необходимость рутинного тестирования CFTR в этой когорте [12].

Обструктивная форма азооспермии / Obstructive azoospermia

Обструктивная азооспермия встречается у ~30–40 % мужчин с азооспермией и характеризуется сохранным сперматогенезом при нарушении транспорта сперматозоидов. Одной из ключевых причин ОА является ВДОСП, которое рассматривается как «генитальная форма муковисцидоза» [1][2]. До 80–90 % мужчин с ВДОСП имеют мутации гена CFTR, локализованного на 7q31.2 [2][3]. Наиболее распространенные варианты: ΔF508, 5T/7T/9T-полиморфизм в интроне 8 (IVS8-5T), R117H, W1282X [3][4].

Клиническая картина / Clinical picture

Половое развитие и вторичные половые признаки обычно нормальные; объем эякулята часто снижен (< 1,5 мл), pH кислый (< 7,2), фруктоза в эякуляте отсутствует; при пальпации определяется отсутствие семявыносящих протоков, нередко сочетающееся с двусторонней агенезией семенных пузырьков, что подтверждается ТРУЗИ или магнитно-резонансной томографией (МРТ) [5]. Сперматогенез в яичках сохранен: объем яичек и уровень ФСГ, как правило, в норме.

Диагностика заболевания / Diagnostics

Подтверждается пальпаторно (отсутствие vas deferens) и методами визуализации (ТРУЗИ – агенезия семенных пузырьков, кисты); генетическое тестирование CFTR обязательно; современные панели включают более 30 вариантов, поскольку у разных этнических групп спектр мутаций различен [2][6]. Российские когорты показывают высокую частоту мутации ΔF508 (делеция 3 нуклеотидов в CFTR, приводящая к утрате фенилаланина в позиции 508 – наиболее распространенный патогенный вариант) и аллеля IVS8-5T (вариант в интроне 8 гена CFTR, нарушающий процесс сплайсинга), а также наличие редких вариантов, что оправдывает использование расширенного секвенирования [7][8].

Генетическое консультирование / Genetic counseling

Мужчины с ВДОСП клинически могут быть здоровы, но являются носителями мутаций CFTR. Обследование партнерши обязательно: если оба родителя несут патогенные варианты, риск рождения ребенка с муковисцидозом достигает 25 % [1][2]. При наличии риска рекомендуется преимплантационная генетическая диагностика в рамках ВРТ.

Лечение и прогноз / Treatment and prognosis

Так как сперматогенез сохранен, сперматозоиды могут быть получены с высокой эффективностью с помощью чрескожной аспирации сперматозоидов из придатка яичка (англ. percutaneous epididymal sperm aspiration, PESA), микрохирургической эпидидимальной аспирации сперматозоидов (англ. microsurgical epididymal sperm aspiration, MESA), а также TESE. Использование ICSI позволяет достичь сопоставимых результатов с мужчинами без ВДОСП [9]. Долгосрочные исходы по рождению здоровых детей благоприятные при условии предварительного генетического консультирования [2][9].

Постинфекционная или посттравматическая обструкция / Post-infectious or post-traumatic obstruction

Постинфекционные и посттравматические поражения семявыносящих путей – одна из наиболее частых причин обструктивной азооспермии у мужчин. К повреждению или рубцеванию семявыносящих протоков могут приводить воспалительные заболевания (эпидидимит, орхоэпидидимит, простатит, везикулит), вызванные бактериальными агентами (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium и др.), а также туберкулез половых органов. Поствоспалительный фиброз эпидидимиса или семявыносящего протока приводит к нарушению транспорта сперматозоидов при сохраненном сперматогенезе.

Посттравматическая обструкция может возникнуть после хирургических вмешательств в паховой области (грыжесечение, вазэктомия, операции на мошонке, простате, мочевом пузыре), травм таза или мошонки. У ряда пациентов выявляется сочетание инфекционно-воспалительного и травматического факторов.

Диагноз основывается на данных анамнеза, пальпации придатков яичек (уплотнение, увеличение, болезненность), ультразвуковой визуализации и результатах биохимического анализа эякулята (пониженный объем, снижение pH, отсутствие фруктозы при вовлечении семенных пузырьков). При необходимости проводится вазография или микроскопическая ревизия протоков.

Хирургическое лечение включает микрохирургическую реконструкцию семявыносящих путей (вазоэпидидимоанастомоз, вазовазоанастомоз). В случаях, когда реконструкция невозможна или неэффективна, используют методы аспирации сперматозоидов (PESA, MESA) с последующим применением ВРТ [2].

Необструктивная гипергонадотропная форма азооспермии / Hypergonadotropic non-obstructive azoospermia

Гипергонадотропный (первичный) гипогонадизм – одна из главных причин НОА характеризуется азооспермией и высокими показателями ФСГ/ЛГ, низким уровнем тестостерона и ингибина В в крови [1][4][10].

Синдром Клайнфельтера / Klinefelter syndrome

Синдром Клайнфельтера (СК) – самая распространенная хромосомная причина мужского бесплодия, частота ~1:600–1:800 мальчиков [5]. Более 90 % пациентов имеют НОА из-за прогрессирующей атрофии и склероза семенных канальцев. В мозаичных формах (47,XXY/46,XY) фенотип мягче: возможна тяжелая олиго- или криптозооспермия. У молодых пациентов (20–30 лет) микро-TESE позволяет получить сперматозоиды в 30–50 % случаев [6][7].

Синдром де ля Шапеля / De la Chapelle syndrome

Синдром де ля Шапеля (46,XX тестикулярные нарушения формирования пола) – это редкая форма нарушений формирования пола, связанная с транслокацией гена SRY (англ. sex-determining region Y; регион Y хромосомы, определяющий пол) на X-хромосому у 46,XX мужчин [8]; частота ~1:20000–25000 новорожденных мальчиков. Фенотип: нормальное мужское развитие внешних гениталий, но маленькие яички, гипергонадотропный гипогонадизм, бесплодие. Характерны тяжелые нарушения сперматогенеза (синдром только клеток Сертоли). Диагноз ставится по кариотипированию (46,XX) и молекулярно-генетическому анализу SRY. В большинстве случаев лечение – заместительная терапия тестостероном. Возможность получения сперматозоидов при TESE практически отсутствует [8].

Синдром Рейфенштейна / Reifenstein syndrome

Синдром Рейфенштейна обусловлен мутациями гена AR (англ. androgen receptor; андрогенный рецептор) и проявляется различной степенью резистентности к андрогенам [9]. Классический фенотип: гипоспадия, микропенис, крипторхизм, гинекомастия, снижение оволосения. Кариотип обычно 46,XY, но степень вирилизации пациентов разная. В репродуктивном возрасте большинство мужчин имеют гипергонадотропный гипогонадизм и азооспермию. Обязательно эндокринологическое наблюдение и андрологическое сопровождение, коррекция гипогонадизма тестостероном неэффективна [9].

Y-микроделеции (AZFa/b/c) / Y-microdeletions (AZFa/b/c)

Микроделеции в регионах AZF-локуса Y-хромосомы являются одной из наиболее частых генетических причин мужского бесплодия и НОА. AZFa-делеции в большинстве случаев ассоциированы с фенотипом «синдром только клеток Сертоли» (англ. Sertoli cell-only syndrome), что делает получение сперматозоидов при TESE практически невозможным и прогноз неблагоприятным. AZFb-делеции чаще сопровождаются тотальным мейотическим арестом; вероятность успешного получения сперматозоидов также минимальна. AZFc-делеции характеризуются высокой фенотипической вариабельностью: от тяжелой олигозооспермии до азооспермии. В этой группе возможна успешная хирургическая экстракция сперматозоидов (TESE), в среднем до 50 % случаев по данным крупных исследований. Однако выявленные сперматозоиды при использовании в программах ICSI приводят к передаче микроделеции по мужской линии, что делает обязательным проведение генетического консультирования пары [2][10–12]. Российские исследования демонстрируют частоту выявления Y-микроделеций у пациентов с патозооспермией на уровне ~15–20 %, что зависит от критериев отбора пациентов [13][14].

Синдром персистенции мюллеровых протоков / Müllerian duct persistence syndrome

Синдром персистенции мюллеровых протоков – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором у генетически и фенотипически мужчин (46,XY) сохраняются структуры – производные мюллеровых протоков (матка, маточные трубы, верхняя часть влагалища). Основная причина – мутации в генах AMH (англ. anti-Müllerian hormone; антимюллеров гормон) или AMHR2 (англ. anti-Müllerian hormone type-2 receptor; рецептор антимюллерова гормона 2-го типа), приводящие к отсутствию или неэффективному действию АМГ [15]. Кариотип 46,XY, нормальное развитие наружных половых органов. Наиболее частое проявление – крипторхизм (односторонний или двусторонний), часто сочетающийся с паховыми или абдоминальными образованиями. При хирургическом лечении крипторхизма выявляются мюллеровы структуры (матка/трубы).

У ряда пациентов наблюдается гипергонадотропный гипогонадизм вследствие повреждения тестикулярной ткани при крипторхизме, часто развивается азооспермия. Подозрение на синдром возникает при сочетании крипторхизма и объемных образований малого таза. Подтверждается диагноз лапароскопией и гистологическим исследованием. Из-за крипторхизма и повреждения ткани яичек у большинства пациентов сперматогенез нарушен. Возможность получения сперматозоидов при TESE крайне низкая. Основная цель терапии – хирургическое удаление мюллеровых структур (при угрозе малигнизации), орхидопексия, заместительная терапия тестостероном при гипогонадизме [15].

Крипторхизм идиопатический / Cryptorchidism idiopathic

Крипторхизм идиопатический – это патологическое состояние, при котором одно или оба яичка не опускаются в мошонку. Частота составляет 2–4 % у доношенных новорожденных и до 30 % у недоношенных, но к 1 году жизни спонтанное опущение наблюдается у большинства. Крипторхизм встречается примерно у 1,0 % взрослых мужчин [16].

Идиопатический крипторхизм диагностируется в случаях, когда не удается выявить генетическую или анатомическую причину. Он рассматривается как результат полиэтиологического нарушения процессов дифференцировки и миграции яичка [16]. Длительный крипторхизм приводит к прогрессирующему повреждению сперматогенного эпителия. Уже после 1–2 лет жизни в неопустившемся яичке отмечается снижение числа сперматогоний. В зрелом возрасте у 30–60 % пациентов с нелеченым двусторонним крипторхизмом развивается НОА. При одностороннем крипторхизме риск бесплодия ниже, но у ~20 % пациентов отмечается снижение фертильности даже при нормальном втором яичке [16].

У взрослых мужчин с крипторхизмом часто выявляется гипергонадотропный гипогонадизм (повышение ФСГ, снижение ингибина B), что отражает потерю сперматогенеза. В клинических исследованиях 50–70 % мужчин с двусторонним крипторхизмом имели азооспермию, остальные – выраженную олигозооспермию [16]. Ранняя орхидопексия (до 12–18 месяцев) значительно повышает шансы сохранения сперматогенеза. У взрослых пациентов при идиопатическом крипторхизме эффективность орхидопексии в плане фертильности ограничена. Возможность получения сперматозоидов при TESE у мужчин с двусторонним нелеченым крипторхизмом остается низкой (10–30 % случаев), но в отдельных случаях удается достичь оплодотворения методом ICSI [16].

Аутоиммунный орхит / Autoimmune orchitis

Аутоиммунный орхит – хроническое воспалительное заболевание яичек, связанное с выработкой антител против антигенов сперматогенных клеток (антитестикулярные антитела). В норме сперматозоиды изолированы от иммунной системы гематотестикулярным барьером, однако инфекции (паротит, туберкулез, вирус папилломы человека), травмы, операции на мошонке, варикоцеле, а также аутоиммунные заболевания могут приводить к нарушению барьера и запуску аутоиммунного процесса [17].

Клинические проявления / Clinical manifestations

Чаще наблюдается первичное бесплодие. Характерен гипергонадотропный гипогонадизм (высокое содержание ФСГ и ЛГ, низкий уровень тестостерона). В анамнезе: эпидидимоорхит, травмы, операции. Иногда отмечается болезненность и увеличение яичек, но чаще заболевание протекает субклинически [17].

Диагностика / Diagnostics

• Спермограмма: азооспермия или тяжелая олигоастенотератозооспермия.
• Выявление антиспермальных антител: MAR-тест (англ. Mixed Antiglobulin Reaction test; тест смешанной антиглобулиновой реакции), иммунофлуоресцентный анализ.
• УЗИ яичек: диффузные гипоэхогенные изменения, очаговые зоны фиброза.
• Биопсия яичка: лимфоцитарная инфильтрация, склероз семенных канальцев, замещение соединительной тканью [17].

Прогноз и лечение / Prognosis and treatment

TESE в условиях выраженного фиброза малоэффективна. В ряде случаев возможна криоконсервация сперматозоидов на ранних этапах болезни. При наличии сперматозоидов в эякуляте – метод выбора ICSI, так как антиспермальные антитела препятствуют естественному оплодотворению [17]. Глюкокортикоидная терапия может временно снижать уровень антител, но клиническая эффективность ограничена. Используются иммуномодуляторы, антиоксидантная терапия, но доказательная база слабая. Основной путь достижения отцовства у таких пациентов – программы ВРТ (ICSI) [17].

Варикоцеле / Varicocele

Варикоцеле – частая находка у бесплодных мужчин. У части пациентов с НОА и клиническим варикоцеле после микрохирургической коррекции возможно появление сперматозоидов в эякуляте и повышение вероятности беременности при TESE [18][19]. Метаанализы сообщают о появлении сперматозоидов в эякуляте примерно у 20–45 % мужчин с НОА после варикоцелэктомии и о росте частоты наступления беременности (спонтанной/ВРТ) в сравнении с наблюдением [15]. Российские обзоры подтверждают клиническую пользу у таких пациентов [20][21].

Варикоцеле и синдром Клайнфельтера / Varicocele and Klinefelter syndrome

Варикоцеле диагностируется примерно у 15–20 % мужчин в общей популяции и у 30–40 % бесплодных пациентов [1]. У больных с СК частота варикоцеле, по данным разных серий, составляет до 20–25 % [5]. У пациентов с СК повреждение сперматогенеза связано преимущественно с хромосомной анеуплоидией и атрофией семенных канальцев. Тем не менее варикоцеле может усугублять локальную гипертермию, оксидативный стресс и апоптоз сперматогенных клеток, дополнительно снижая вероятность обнаружения сперматозоидов при микро-TESE [5]. В единичных исследованиях отмечено, что варикоцеле у мужчин с СК не изменяет основной патогенетический механизм бесплодия, однако его коррекция может улучшить функцию яичка. У молодых пациентов (мозаичных или с остаточным сперматогенезом) после варикоцелэктомии описаны случаи появления единичных сперматозоидов в эякуляте, что облегчало последующую программу ICSI. Однако систематических данных о значительном улучшении исходов ВРТ после варикоцелэктомии при СК нет. Большинство экспертов считают, что хирургическая коррекция варикоцеле у таких пациентов оправдана только при выраженных клинических проявлениях (боль, прогрессирующая атрофия яичка), но не как метод лечения бесплодия [5].

В отечественных сериях пациентов с СК варикоцеле встречалось в 18–20 % случаев; хирургическое лечение проводилось ограниченному числу пациентов и не приводило к восстановлению сперматогенеза, но позволяло снизить болевой синдром и замедлить тестикулярную атрофию [22].

Необструктивная гипогонадотропная форма азооспермии / Hypogonadotropic non-obstructive azoospermia

Врожденный и приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм / Congenital and acquired hypogonadotropic hypogonadism

Врожденный и приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (ГГГ) характеризуется недостаточной секрецией гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) вследствие нарушений гипоталамо-гипофизарной системы. Это приводит к снижению продукции тестостерона клетками Лейдига и нарушению сперматогенеза вплоть до азооспермии. В отличие от гипергонадотропного гипогонадизма, при ГГГ уровень ФСГ/ЛГ низкий или «неадекватно нормальный», а тестостерон снижен.

Вариант заболевания, протекающий с аносмией, – синдром Каллмана. Этиология: мутации в генах KAL1 (англ. Kallmann syndrome 1 sequence gene; ген последовательности синдрома Каллмана 1), FGFR1 (англ. fibroblast growth factor receptor 1; рецептор 1 фактора роста фибробластов), PROKR2 (англ. prokineticin receptor 2; рецептор прокинетикина 2), CHD7 (англ. chromodomain helicase DNA-binding protein 7; хромодоменная геликаза, ДНК-связывающий белок 7) и др., нарушающие миграцию и/или функцию нейронов, секретирующих гонадотропин-рилизинг-гормон (англ. GnRH neurons; нейроны, секретирующие гонадотропин-рилизинг-гормон) [23].

Мужчины с ГГГ/синдромом Каллмана чаще имеют азооспермию, но у 60–70 % возможно достижение сперматогенеза при длительной терапии гонадотропинами (хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) + рекомбинантный ФСГ) или пульсирующим введением гонадолиберина.

Приобретенный ГГГ встречается чаще и может развиться в любом возрасте. Основные причины:

1. опухоли гипоталамо-гипофизарной области. Аденомы гипофиза (особенно макроаденомы), краниофарингиомы, герминомы. Механизм: компрессия или разрушение гипоталамо-гипофизарной ткани и прогрессирующее снижение секреции гонадотропинов. Клинически: снижение либидо, эректильная дисфункция, азооспермия, часто сочетание с дефицитом других тропных гормонов;
2. гиперпролактинемия. Причины: пролактинома, медикаментозная (антипсихотики, антидепрессанты, метоклопрамид). Механизм: пролактин подавляет секрецию гонадолиберина. Лечение: дофаминомиметики (каберголин, бромокриптин) способствуют восстановлению сперматогенеза у у большинства пациентов [23];
3. системные заболевания. Гемохроматоз (отложение железа в гипофизе и яичках), саркоидоз, гистиоцитоз, ВИЧ-инфекция. Часто приводит к сочетанному гипопитуитаризму;
4. травмы и вмешательства. Черепно-мозговая травма, операции на гипофизе, лучевая терапия, химиотерапия. Эти повреждения могут вызывать транзиторный или постоянный дефицит гонадотропинов и азооспермию;
5. функциональный ГГГ. Стресс, хронические заболевания (цирроз, хроническая почечная недостаточность), анорексия, чрезмерные физические нагрузки вызывают нарушение секреции гонадолиберина, что приводит к формированию гипогонадотропной азооспермии.

Диагностика заболевания: низкий или «неадекватно нормальный» ФСГ/ЛГ при низком тестостероне; отсутствие повышения гонадотропинов после стимуляции гонадолиберином указывает на центральный дефект; МРТ гипофиза проводится обязательно для исключения опухолей.

Врожденный и приобретенный ГГГ в отличие от гипергонадотропного гипогонадизма принципиально отличается тем, что сперматогенез может быть стимулирован при правильной терапии [23]. У 60–70 % мужчин возможно достижение сперматогенеза при стимуляции гонадотропинами (ХГЧ + ФСГ) или пульсирующим введением гонадолиберина [23]. При ГГГ монотерапия ХГЧ стимулирует клетки Лейдига и повышает тестостерон, но без ФСГ сперматогенез обычно не запускается. Добавление ФСГ (мочевого или рекомбинантного) необходимо для стимуляции клеток Сертоли и инициирования мейоза [23]. Препараты ФСГ: мочевой ФСГ (содержит ФСГ и ЛГ), рекомбинантный ФСГ (фоллитропин альфа, фоллитропин бета). Начинают лечение с ХГЧ (1500–2500 МЕ 2 раза в неделю) для нормализации тестостерона. Через 3–6 месяцев при отсутствии сперматозоидов в эякуляте добавляют ФСГ (75–150 МЕ 3 раза в неделю). Общая длительность терапии – 6–24 месяца, иногда дольше. У пациентов с врожденным ГГГ или приобретенным ГГГ индукция сперматогенеза достигается у 60–80 % случаев [23]. Среднее время до появления сперматозоидов в эякуляте – 6–12 месяцев. ФСГ – ключевой гормон в терапии ГГГ: без него невозможно полноценное восстановление сперматогенеза.

Факторы прогноза эффективности лечения азооспермии препаратами ФСГ: больший исходный объем яичек (> 8 мл), отсутствие крипторхизма в анамнезе, небольшая длительность гипогонадизма при приобретенных формах гипопитуитаризма, спонтанный пубертат [23].

Таким образом представляют особый интерес исследования эндокринологических центров Санкт-Петербурга и Ташкента и выявление целевой группы мужчин с бесплодием, с которыми работают как врачи-эндокринологи, так и урологи-андрологи в условиях «реальной» клинической практики.

Цель: изучить распространенность различных форм азооспермии у мужчин с бесплодием в условиях реальной клинической практики неспециализированного эндокринологического амбулаторно-поликлинического отделения в сравнении с результатами международных и российских эпидемиологических исследований.

Материалы и методы / Materials and Methods

Задачи исследования / Study objectives

Для достижения цели представляется необходимым обобщить современные эпидемиологические данные о распространенности различных форм азооспермии, проанализировать собственные результаты обследования пациентов с азооспермией и сравнить их с международными и российскими данными, а также разработать практический алгоритм дифференциальной диагностики азооспермии для клинического применения в рутинной практике врача-уролога, эндокринолога, репродуктолога.

Дизайн исследования / Study design

В ретроспективное когортное наблюдательное исследование были включены 450 мужчин в возрасте от 25 до 45 лет, обратившихся с жалобами на бесплодие, у которых по результатам обследования (спермограмма) была подтверждена азооспермия. Обследование и лечение пациентов производилось в клиниках: Клиника ГК «Медси» (Санкт-Петербург), ООО «Центр Академическая медицина» (Санкт-Петербург), ООО «Генотехнология Ташкент» (Ташкент, Республика Узбекистан), Андижанский государственный медицинский институт (Андижан, Республика Узбекистан).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст 25–45 лет; клинический диагноз «бесплодие» (отсутствие наступления беременности у партнерши в течение ≥ 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции); наличие азооспермии, подтвержденной как минимум 2 исследованиями эякулята; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст менее 25 и более 45 лет; ранее выполненная вазэктомия или иные хирургические вмешательства, преднамеренно вызвавшие обструкцию; тяжелые соматические или онкологические заболевания, препятствующие обследованию; отказ от участия в исследовании.

Методы обследования / Study methods

Всем пациентам проводился комплекс обследования, включавший:

– сбор анамнеза (репродуктивного, соматического, хирургического);

– физикальное обследование с оценкой вторичных половых признаков, размеров и консистенции яичек;

– двукратное исследование эякулята (центрифугирование, микроскопия), выполненное по методике ВОЗ [1];

– исследование содержания в крови гормонов – ФСГ, ЛГ, общего тестостерона, пролактина, АМГ, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), ингибина В; по показаниям – эстрадиола, тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), ХГЧ;

– УЗИ органов мошонки с доплерографией;

– генетическое обследование: кариотипирование, тестирование на микроделеции AZF Y-хромосомы, анализ гена CFTR при подозрении на врожденное отсутствие семявыносящих протоков;

– в рамках ВРТ: биопсия яичка (TESE/микро-TESE) с гистологическим исследованием и криоконсервацией сперматозоидов.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

По результатам комплексного обследования 450 пациентов были разделены на диагностические группы, которые представлены в таблице 1.

Полученные данные подтверждают, что в когорте мужчин с азооспермией преобладает необструктивная форма (63,3 %), что согласуется с международными публикациями (60–70 %) [2][5][10]. Среди НОА основную долю занимали пациенты с идиопатической формой (19,6 %), что чуть меньше данных мировой практики, где идиопатическая НОА составляет 30–40 % всех случаев [2].

Генетические причины были выявлены у значительной части пациентов. Так, синдром Клайнфельтера диагностирован у 8,4 %, что сопоставимо с данными крупных исследований (8–10 %) [6]. Y-хромосомные микроделеции отмечены у 5,8 %, что несколько ниже средних мировых значений (8–12 %) [7], что, вероятно, связано с этническими особенностями выборки и ограничениями используемой панели маркеров. Редкие формы (синдром де ля Шапеля – 2,2 %, синдром Рейфенштейна – 1,8 %, синдром персистенции мюллеровых протоков – 0,9 %) продемонстрировали меньшую распространенность, однако их учет имеет критическое значение для точной диагностики и правильного генетического консультирования.

Крипторхизм в анамнезе отмечен у 9,3 % обследованных, что соответствует данным литературы (9–10 %) [21]. Доля пациентов с аутоиммунным орхитом составила 3,3 %, что незначительно превышает известные диапазоны (2–3 %) [22]. Возможно, это обусловлено отсутствием четких критериев постановки диагноза, а определение антитестикулярных антител не всегда информативно. Варикоцеле в сочетании с НОА наблюдалось у 12 %, что согласуется с данными о его распространенности среди мужчин с бесплодием [16][17].

Обструктивная азооспермия (30 %) в исследовании встречалась несколько реже, чем в ряде зарубежных публикаций (до 40 %) [1][2]. В структуре ОА основным механизмом была постинфекционная или посттравматическая обструкция (29,6 %), тогда как CFTR-ассоциированная ВДОСП встречалась только у 0,4 % пациентов, что ниже международных данных (1–2 %) [7][8]. Это может объясняться как ограниченным числом проводимого генетического тестирования, так и возможными особенностями популяции.

Гипогонадотропный гипогонадизм встречался у 6,7 % пациентов, что превышает средние данные литературы (2–5 %) [5]. Среди них преобладали врожденные формы (синдром Каллмана – 2,7 %), а также приобретенные формы (гиперпролактинемия, посттравматический гипопитуитаризм), что подчеркивает необходимость тщательной нейроэндокринной оценки у пациентов с азооспермией [23].

Таким образом, результаты подтверждают, что азооспермия – клинически и этиологически гетерогенное состояние. Данные по нашей выборке соответствуют глобальным трендам, но выявленные расхождения (более высокая доля ГГГ, несколько меньшая частота CFTR-ассоциированной ВДОСП и Y-микроделеций) могут отражать популяционные особенности и методологические различия.

Практический алгоритм по обследованию и тактике ведения пациентов с азооспермией / Practical algorithm for the diagnostic workup and management of patients with azoospermia

На основании проведенного обследования выборки мужчин с азооспермией с учетом международных данных мы создали алгоритм обследования мужчин с азооспермией, который и предлагаем читателям.

1. Подтвердить азооспермию по лабораторному руководству ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека.
2. Провести дифференциальную диагностику ОА и НОА (объем яичек, наличие vas deferens, исследование содержания ФСГ, ЛГ, тестостерона общего (свободного), ингибина B, АМГ, пролактина в крови, УЗИ/ТРУЗИ, мутации CFTR).
3. В случае НОА провести генетическое обследование (кариотипирование, мутации SRY, микроделеции AZF, мутации гена AR).
4. Выявить устранимые причины НОА (варикоцеле, гидроцеле).
5. При НОА: обсуждение микро-TESE и ВРТ.
6. При гипогонадотропной азооспермии – индукция сперматогенеза гонадотропинами (ХГЧ + ФСГ); при гиперпролактинемии – терапия агонистами дофаминовых рецепторов.
7. Генетическое консультирование пары.

Пояснения к алгоритму / Notes to the algorithm

{А} Азооспермия или олигозооспермия оценивается при условии исключения приема лекарств, влияющих на репродуктивную систему, хронических интоксикаций и вредных производственных воздействий. В случае азооспермии необходимо провести дифференциальную диагностику с обструктивной азооспермией у мужчин, перенесших орхоэпидидимит, вазектомию или болеющих муковисцидозом. В этой ситуации помогает анализ на уровень α-глюкозидазы (и фруктозы), концентрация которых будет существенно снижена при обструкции.

{В} В данной ситуации необходимо дифференцировать различные формы гипогонадотропного гипогонадизма. В большинстве случаев – это ситуации врожденных заболеваний: идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм и синдром Каллмана (если у пациента аносмия). Однако гипогонадизм может быть следствием опухоли (мальформации) гипоталамо-гипофизарной области, что потребует нейрохирургического вмешательства, если будет диагностирована краниофарингиома или другая опухоль.

{С} Гиперпролактинемия и аденома гипофиза, секретирующая пролактин (пролактинома), достаточно частая причина бесплодия у мужчин. Терапия агонистами рецепторов дофамина (каберголин, бромокриптин) способствует нормализации сексуальной функции и восстановлению сперматогенеза. В ряде случаев приходиться прибегать к нейрохирургическому лечению.

{D} Опухоли яичек, продуцирующие эстрогены или ХГЧ, в последнее время все чаще и чаще встречаются среди мужчин, обратившихся к специалисту по поводу бесплодия. Процесс прогрессирования опухолевого роста в яичке приводит к подавлению сперматогенеза и нарушениям стероидогенеза, что сопровождается развитием сексуальных нарушений и формированию бесплодия. Пациентам показана криоконсервация сперматозоидов, так как дальнейшее лечение может негативно сказаться на герминативном аппарате яичек, или потребуется удаление гонад (в ряде случаев обоих).

{Е} В данном случае причиной бесплодия у мужчины является гипергонадотропный гипогонадизм, который может формироваться под влиянием врожденных факторов (например, нарушений кариотипа) или приобретенных факторов. Из приобретенных факторов на первое место выходят заболевания мошонки, провоцирующие атрофию яичек, такие как варикоцеле (расширение вен семенного канатика), гидроцеле (водянка яичка), травма, перекрут яичка.

{F} Изолированное повышение ФСГ у мужчин с бесплодием чаще говорит об изолированном повреждении герминативного аппарата яичка (сперматогенезе), что обусловлено врожденными и приобретенными причинами. Если врожденная форма, то чаще нарушения сперматогенеза обусловлены микроделециями Y-хромосомы (делециями AZF гена). Приобретенные формы нарушений сперматогенеза связаны чаще с формированием аутоиммунного процесса в яичках – аутоиммунного орхита или повреждения яичка в результате варикоцеле или гидроцеле.

{G} Повышение уровня эстрадиола в 2 раза или ХГЧ в крови говорит о возможном развитии опухоли яичек, что проявляется развитием гинекомастии, сниженным сексуальным желанием и бесплодием (олигозооспермией или азооспермией).

{H} Агонисты дофаминергических рецепторов позволяют добиться нормализации уровня пролактина в крови и восстановлению сперматогенеза. Если восстановление не происходит, то причина бесплодия состоит в сопутствующей аденоме гипофиза (чаще, макроаденоме), формировании гипогонадотропного гипогонадизма или сочетании с другим причинами.

{I} Синдром Клайнфельтера в большинстве случаев включает в клинической симптоматике формирование бесплодия различной степени тяжести: от азооспермии и гиалиноза семенных канальцев до олигозооспермии. Описаны даже случаи нормозооспермии у таких больных. Однако фармакологические методы лечения пациентов с синдромом Клайнфельтера не разработаны. Пациентам показана криоконсервация сперматозоидов и применение методик ВРТ для преодоления бесплодия.

{J} Синдром де ля Шапеля – редкая причина бесплодия у мужчин. Однако такие обращения возможны в практике врача эндокринолога, андролога и репродуктолога. В большинстве случаев у мужчин с кариотипом 46,ХХ имеются тяжелые нарушения сперматогенеза: азооспермия, гиалиноз семенных канальцев и терапия таких форм бесплодия не представляется возможной. С целью поиска сперматозоидов у данных пациентов не рекомендуется выполнение биопсии яичек.

{K} Микроделеции Y-хромосомы – частая находка у мужчин с бесплодием. Выпадение критического региона AZF, необходимого для формирования сперматозоидов, приводит к формированию бесплодия. Фармакологические методы лечения не разработаны. Показано применение ВРТ. Если у пациента азооспермия, то показано применение биопсии яичка (TESE) с целью поиска сперматозоидов.

{L} У пациентов с нормальными показателями гонадотропинов требуется проведение дифференциальной диагностики между ОА и НОА. Исследование глюкозидазы и фруктозы в эякуляте может помочь с диагностикой. Но показано также определение мутаций гена CFTR, так как муковисцидоз может быть причиной бесплодия. Механизм формирования ОА – недоразвитие семявыносящего протока. Лечение бесплодия только ВРТ: ЭКО. Получение сперматозоидов методом TESE. Если причина развития ОА – приобретенная обструкция, возможно восстановление фертильности путем проведения реконструктивной операции по восстановлению проходимости семявыносящего протока.

{M} С целью лечения бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме показано применение препаратов ФСГ и ХГЧ. Длительность лечения составляет не менее 1 года. Доказано полное восстановление сперматогенеза у данных пациентов. Однако возможно и отсутствие эффекта от лечения в 10 % случаев.

{N} Фармакотерапия бесплодия у пациентов с гипергонадотропным гипогонадизмом не разработана. В большинстве случаев прибегают к ВРТ. Мужчинам с данной формой гипогонадизма показана криоконсервация сперматозоидов.

{O} Заместительная терапия препаратами тестостерона мужчинам с гипогонадизмом проводится пожизненно. Препараты тестостерона подавляют продукцию ФСГ в аденогипофизе и могут ухудшать показатели спермограммы. Поэтому рекомендуется выполнить криоконсервацию эякулята перед назначением андрогензаместительной терапии.

{P} Вспомогательные репродуктивные технологии позволяют преодолеть бесплодие в большей части заболеваний у мужчин. Однако выбор той или иной методики зависит от квалификации специалистов центра репродукции и технических возможностей и конкретного диагноза пациента. В случае, если у пациента не удается получить сперматозоиды, то показано применение донорских сперматозоидов. Генетическое тестирование и консультирование супружеской пары показано в большинстве случаев применения ВРТ.

Заключение / Conclusion

Среди 450 мужчин с азооспермией преобладала необструктивная форма (63,3 %), в структуре которой доминировала идиопатическая НОА. Генетические факторы (синдром Клайнфельтера, Y-микроделеции, редкие синдромы из группы нарушений формирования пола) выявлены почти у каждого шестого пациента, что подтверждает необходимость обязательного генетического тестирования в диагностическом алгоритме обследования пациентов с азооспермией. Обструктивная азооспермия (30 %) в большинстве случаев была связана с постинфекционными и посттравматическими изменениями, тогда как ВДОСП, ассоциированная с мутациями CFTR, встречалась реже, чем в мировых исследованиях. Доля гипогонадотропного гипогонадизма оказалась выше ожидаемой (6,7 %), что подчеркивает значимость гормонального обследования у всех пациентов с азооспермией.

Полученные результаты согласуются с международными данными, но демонстрируют определенные региональные особенности, которые следует учитывать при разработке национальных клинических рекомендаций.