Персонализация вероятности рецидива и профилактики эндометриоза яичников после операции

Введение / Introduction

По данным Всемирного фонда исследования эндометриоза (англ. World Endometriosis Research Foundation, WERF), в мире более 176 млн женщин преимущественно репродуктивного возраста страдают эндометриозом [1][2]. Эндометриоз нередко является причиной развития синдрома хронической тазовой боли, нарушения репродуктивного здоровья с формированием бесплодия, снижения качества жизни, а также возникновения эндометриоз-ассоциированного рака яичников, что подчеркивает растущую актуальность изучения данного заболевания [3][4]. Современные способы медикаментозной терапии эндометриоза не приводят к излечению, однако позитивно влияют на восстановление генеративной функции, предупреждают возникновение распространенных форм заболевания. Основой лечения тяжелых и среднетяжелых форм эндометриоза является хирургическое вмешательство с последующим проведением профилактической медикаментозной терапии [5][6]. Важной особенностью заболевания после хирургического лечения является его рецидивирующий характер. По данным литературы, вероятность повторного появления эндометриоидных гетеротопий очень высока: в течение первых 2 лет после операции рецидив эндометриоза отмечается у 21 % пациенток, через 5 лет повторные эпизоды заболевания наблюдаются почти у 47 % больных, а после 5 лет очаги эндометриоза выявляются более чем у 55 % женщин [7][8].

В связи с указанным прослеживается острая необходимость в разработке надежных, персонализированных подходов к выбору оптимальных методов профилактики рецидивов, основанных на прогнозе риска их развития. Существующие в настоящее время методы позволяют выявить больных с высоким риском рецидива эндометриоза в ближайшие несколько лет, но они не уточняют сроки его развития у конкретной женщины. Вместе с тем синхронизация повышения активности профилактических мероприятий с периодом максимального риска развития рецидива может значительно повысить их эффективность.

Стоит отметить, что при планировании мер профилактики не производится количественный анализ значимости факторов риска рецидива с вычленением среди них модифицируемых, требующих частичного или полного устранения в ходе проведения профилактических мероприятий. Большинство представленных в литературе факторов, способствующих рецидиву эндометриоза, носят качественный, чисто описательный характер, количественно не отражая роль фактора в развитии рецидива у конкретной пациентки [7][9].

В настоящем исследовании реализована попытка разработки персонифицированного подхода к профилактике рецидива эндометриоза на основании прогноза сроков и анализа факторов риска его развития.

Цель: разработать персонализированный подход к оценке вероятности развития и меры профилактики рецидива эндометриоза яичников после хирургического лечения.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В период с марта 2021 г. по февраль 2025 г. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России – ГАУЗ СГКБ СМП проведено проспективное исследование, в которое вошли 148 женщин в возрасте от 18 до 45 лет после оперативного лечения эндометриомы яичника. Диагноз был установлен на основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, данных ультразвукового исследования (округлое/овальное образование в области яичника с двойным контуром, утолщенной капсулой и содержимым в виде однородной мелкодисперсной взвеси) и подтвержден интраоперационно и гистологически. Стадия эндометриоза определялась на основании пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (англ. Revised American Society for Reproductive Medicine, r-ASRM) [10].

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст от 18 до 35 лет; клиническое и ультразвуковое выявление эндометриомы одного яичника размером не более 6 см (2-я стадия согласно классификации r-ASRM); гистологически подтвержденная эндометриома яичника; отсутствие беременности на момент исследования или планов на беременность в ближайшие 4 года; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: возраст менее 18 и более 35 лет; эндометриома яичника размером более 6 см или эндометриомы обоих яичников (3-я и 4-я стадия согласно классификации r-ASRM); отсутствие гистологического подтверждения диагноза; репродуктивные планы в ближайшие 4 года; отказ от участия в исследовании.

Группы обследованных / Patient groups

В зависимости от развития рецидива эндометриоза при динамическом наблюдении пациентки были разделены на 2 группы: основную, куда вошли 59 пациенток с рецидивом эндометриоза, выявленным в течение 4 лет после хирургического вмешательства, и контрольную, включавшую 89 пациенток без признаков рецидива эндометриоза в период наблюдения.

Методы исследования / Study methods

Гинекологическое и инструментальное обследование / Gynecological and instrumental examination

Всем пациенткам, включенным в исследование, было проведено клинико-лабораторное обследование согласно клиническим рекомендациям по ведению пациенток с эндометриозом [11].

Перед оперативным вмешательством с целью уточнения диагноза всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза ультразвуковым аппаратом (Hitachi Аloka ARIETTA V60, Япония).

Для диагностики рецидива заболевания в течение 4 лет после операции каждые 6 месяцев всем пациенткам проводили гинекологическое и инструментальное обследование. Выявление новообразования в области придатков матки, болезненного при пальпации, позволяло предположить рецидив эндометриоза; УЗИ органов малого таза и магнитно-резонансную томографию выполняли для уточнения рецидива заболевания.

Определение факторов риска / Identification of risk factors

При выборе факторов риска рецидива эндометриоза в соответствии с принципами доказательной медицины было проанализировано 67 отечественных и 133 иностранных литературных источников, согласно которым были отобраны критерии прогнозирования (табл. 1).

Оценка приверженности лечению / Assessment of treatment adherence

Приверженность лечению является одним из ключевых факторов, характеризующих качество лечения и непосредственно влияющих на прогноз.

Для оценки приверженности лечению был использован «Российский универсальный опросник количественной оценки приверженности лечению» («КОП-25»), применяемый для количественной оценки приверженности лечению больных хроническими заболеваниями. Анкета опросника содержит 25 вопросов и заполняется последовательно. На каждый вопрос имеется 6 вариантов оцениваемых в баллах ответов. Обработка результатов проводится в 2 этапа. На первом этапе вычисляются технические показатели: «важность лекарственной терапии», «важность медицинского сопровождения», «важность модификации образа жизни» и «готовность к лекарственной терапии», «готовность к медицинскому сопровождению», «готовность к модификации образа жизни». Каждый технический показатель представляет собой простую сумму баллов, полученную при ответах на соответствующие вопросы. Минимальное возможное значение каждого технического показателя составляет 5 баллов, а максимальное – 30 баллов. На втором этапе рассчитывают показатели приверженности: «приверженность лекарственной терапии», «приверженность медицинскому сопровождению», «приверженность модификации образа жизни» и интегральный показатель «приверженность лечению». Каждый показатель представляет собой величину, вычисленную для конкретного респондента и выраженную в процентах от теоретически возможной (принятой за 100 %). Для всех показателей приверженности уровень значений в интервале до 50 % включительно интерпретируют как «низкий», от 51 до 75 % включительно – как «средний», 76 % и более – как «высокий» [12].

Оценка уровня стресса / Stress level assessment

Уровень стресса определяли по методике Холмса-Раге. Анкета содержит список из 43 событий повседневной жизни респондента за прошедший год, значимость конкретного события и эмоциональная окраска индивидуальны и могут варьировать. Каждое жизненное событие оценивается в баллах по 100-балльной шкале. Затем баллы за все события суммируются. Сумма баллов менее 150 свидетельствует о низком уровне стресса и низкой вероятности стрессовых заболеваний (менее 30 %). Умеренный уровень стресса можно предполагать при сумме баллов 150–299; риск развития стрессового расстройства достигает 50 %. Сумма баллов более 300 ассоциирована с высоким (до 80 %) риском стрессового расстройства [13].

Оценка интенсивности курения / Smoking intensity assessment

Для оценки интенсивности курения использовали показатель «индекс курения». Его рассчитывали по формуле: n (количество сигарет, выкуриваемых в день)×стаж курения (годы)/20.

Терапия / Therapy

Все операции проводились хирургами с большим опытом в лечении эндометриоза. При оперативном вмешательстве устанавливали степень распространения заболевания, локализацию и размер очагов эндометриоза, а также выраженность спаечного процесса.

В послеоперационном периоде согласно клиническим рекомендациям по ведению пациенток с эндометриозом всем пациенткам была рекомендована терапия гестагенами (диеногест 2 мг) непрерывно в течение 6 месяцев с возможным последующем приемом диеногест-содержащих комбинированных оральных контрацептивов [11].

Модель прогнозирования рецидива / Relapse prediction model

Для построения модели прогнозирования рецидива эндометриоза использовали показатели (факторы риска) категории А, В и С, наличие которых с позиций доказательной медицины увеличивает риск развития эндометриоза после операции [14].

Начальным этапом создания любой экспертной системы является выбор горизонта и критериев (предикторов) прогнозирования. Горизонт прогнозирования – это временной интервал, в пределах которого прогноз выполняется с заданной точностью. Существует 3 уровня горизонта прогнозирования: долгосрочный, среднесрочный, краткосрочный. Мы остановились на долгосрочном горизонте прогнозирования (4 года) с надежностью не менее 80 %.

Статистический анализ / Statistical analysis

Для статистической обработки результатов исследования применяли пакет программ Statistics IBM SPSS для Windows, версия 23.0 (Armonk, NY, IBM Corp.). Определяли среднее арифметическое (М) и ошибку среднего арифметического (m), применяли параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна–Уитни) методы. Различия оценивали как статистически значимые при вероятности 95 % (р < 0,05) и выше. Значимость предикторов для составления прогноза рецидива эндометриоза оценивали по результатам расчета относительного риска (RR), чувствительности (Se) и специфичности (Sp).

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Сроки, риски и критерии прогнозирования развития рецидива эндометриоза / Timing, risks and predicting criteria of endometriosis relapse

При выборе предикторов для построения модели необходимо учитывать, что значительное их увеличение создает избыточность информации («шум»), который нивелирует информативность важных факторов, особенно в условиях малого размера выборки. В связи с этим необходима селекция предикторов – сокращение исходно избыточного числа входных переменных без потери качества модели [14]. Для решения этой задачи мы использовали показатели, наличие которых с позиций доказательной медицины категории А, В и С увеличивали риск развития эндометриоза после операции (табл. 1).

Детализация критериев прогнозирования рецидива эндометриоза, представленная в таблице 1, обусловлена созданием персонализированного подхода к оценке вероятности развития и профилактики рецидива эндометриоза яичников. В частности, при качественном подходе описание курения как фактора риска развития рецидива происходит в бинарной форме «да» или «нет», но конкретная женщина может выкуривать от 3 сигарет в день до пачки. При качественной оценке у одной женщины стресс – это опоздание на работу, у другой – потеря близкого человека. Представленные примеры свидетельствуют о необходимости формализации качественных критериев в количественной форме при оценке риска рецидива у конкретной женщины. Необходимость вычленения среди всех факторов риска модифицируемых также связана с созданием персонализированного подхода к профилактике рецидивов с целью их полного или частичного устранения в каждом конкретном случае.

В рамках изложенного при планировании профилактических мероприятий, направленных на предотвращение рецидива эндометриоза, в первую очередь следует остановиться на проведении медикаментозной терапии после операции, в чем ведущую роль играет желание, целеустремленность, направленность больного на полноту выполнения лечения. От того, в какой мере пациентом выполняются рекомендации, зависит и риск развития рецидива, а оценка полноты выполненных рекомендаций может выступать в качестве одного из персонализированных факторов риска развития рецидива. В настоящее время для решения данной задачи в научных исследованиях и практической деятельности врачей широко используется такой показатель как «приверженность лечению».

Согласно представленным в таблице 2 данным, развитие рецидива в наибольшей мере ассоциировано с низкой приверженностью лечению у больных. На фоне этого фактора вероятность развития рецидива в 3,2 раза выше по сравнению с теми больными, у которых он отсутствует. При этом средние значения приверженности лечению увеличивают риск развития рецидива только в 1,2 раза, а высокая приверженность не увеличивает этот риск (RR = 1,0).

В литературе представлены противоречивые данные о влиянии как пониженной, так и повышенной массы тела на вероятность развития рецидива эндометриоза [8][15]. Мы попытались количественно оценить значимость индекса массы тела (ИМТ) в развитии рецидива после операции (табл. 3). Анализ показал, что избыточная масса тела незначительно влияет на вероятность развития рецидива, при этом RR составляет 1,2. При нормальной массе тела риск развития рецидива является минимальным (RR = 1,1), и только при сниженной массе тела относительный риск становится высоким (RR = 1,4) и начинает оказывать влияние на формирование рецидива эндометриоза после операции.

Возраст пациентки с позиций доказательной медицины в прогнозировании развития рецидива эндометриоза относится к категории «А». Влияние возраста на относительный риск развития рецидива эндометриоза после оперативного вмешательства представлено в таблице 4.

Как можно видеть, с увеличением возраста риск развития эндометриоза существенно снижается. В частности, больные эндометриозом в возрасте старше 30 лет имеют низкий риск развития рецидива заболевания (RR = 1,2), в период с 25 до 30 лет – средний (RR = 1,5) и в возрасте до 25 лет высокий (RR = 2,4) риск.

Показатель стресса с позиций доказательной медицины относится к категории «В» и также входит в когорту значимых факторов для развития рецидива. В ходе выполнения исследования для оценки уровня стресса мы остановились на методике Холмса–Раге. В таблице 5 представлены данные о влиянии уровня стресса у пациентов в момент составления прогноза на вероятность развития рецидива эндометриоза.

Анализ данных показал, что максимальный риск (RR = 2,0) развития рецидива эндометриоза был зарегистрирован при уровне стресса более 300 баллов перед началом наблюдения и был достоверно выше, чем у пациентов с уровнем стресса менее 300 баллов (RR = 1,1 и RR = 1,3, соответственно). Полученные результаты подтверждают высокую значимость стресса для развития рецидива, а его оценка по методу Холмса–Раге позволяет более точно в количественной форме оценить данный показатель у конкретной пациентки.

Курение как фактор риска развития эндометриоза, так и его рецидива после операции считается значимым с позиций доказательной медицины и относится к категории «А». Однако этот качественный критерий при разработке системы прогнозирования развития рецидива у конкретной больной требует более глубокого количественного анализа. В настоящем исследовании для оценки влияния курения у конкретной больной на риск повторного развития эндометриоза мы использовали «индекс курения». В таблице 6 представлены показатели риска развития рецидива эндометриоза в зависимости от величины индекса курения.

Анализ показал, что вероятность развития рецидива возрастает прямо пропорционально увеличению «индекса курения». При значениях индекса курения 2,4 ± 1,8 усл. ед. RR составил 1,1, а при 10,3 ± 3,1 усл. ед. возрастал до 2,4. Таким образом, при индивидуализации фактора курения в оценке риска развития на его фоне повторной сосудистой катастрофы следует учитывать не сам факт курения, а индекс курения, который выражается величиной «пачка/лет».

Потенциальная роль характеристик менструального цикла в развитии эндометриоза в настоящее время с позиций доказательной медицины подтверждается категорией «А». В литературе приводятся данные о влиянии нерегулярного цикла, ретроградных сокращений матки во время менструации, возраста менархе на развитие эндометриоза [9][15]. Однако в большинстве случаев они имеют качественный характер в бинарной форме «да», «нет». В таблице 7 представлена количественная оценка влияния возраста менархе на риск развития рецидива эндометриоза.

Анализ показал, что при среднестатистических сроках начала менструации (12–13 лет) относительный риск развития рецидива эндометриоза является минимальным и составляет 1,3. Запаздывание менархе до 14 лет и старше увеличивает риск развития рецидива в 1,5 раза, в то время как максимальный риск отмечается при возрасте менархе менее 12 лет. В этом случае относительный риск развития рецидива увеличивается 2,2 раза.

Модель прогнозирования рецидива / Relapse prediction model

При создании любой системы прогнозирования необходим отбор среди общего числа входных переменных наиболее значимых без снижения надежности метода прогноза. В настоящем исследовании использовали показатели со средними и высокими значениями относительного риска (RR) развития рецидива эндометриоза (табл. 8) после операции и отмеченные знаком * в таблице 9. Из представленных в таблице 9 четырнадцати факторов риска указанным критериям соответствуют девять, которые и были использованы при дальнейшем анализе полученных результатов. Следует отметить, что эти показатели по своей информативности не всегда соответствовали категориям доказательной медицины.

В качестве обучающей выборки при создании системы прогнозирования сроков развития рецидива эндометриоза после операции в течение 4 лет под наблюдением находилось 148 пациенток. За период наблюдения было зарегистрировано 59 случаев рецидива эндометриоза, что составило 39,8 %. При анализе распределения больных по срокам развития рецидива было установлено, что в первый год наблюдения рецидив заболевания произошел у 18 (12,1 %) пациенток, в течение второго года зарегистрировано 13 (8,7 %) новых рецидивов, третьего – 12 (8,1 %) и четвертого – 16 (10,8 %).

При анализе представленных данных было сделано предположение, что между сроками развития рецидива после операции и количеством факторов риска имеется определенная зависимость. Проведенные исследования в полной мере подтвердили данное предположение (табл. 10).

Как следует из таблицы 10, в течение первого года после операции развитие рецидива произошло у 18 больных на фоне максимального (8,4 ± 0,5) числа факторов риска. В течение последующего года произошло 13 новых случаев рецидива при наличии только 5,3 ± 0,4 факторов риска. В ходе третьего года наблюдения число рецидивов увеличилось на 12 случаев, а количество факторов риска у больных не превысило 4,6 ± 0,2. Аналогичная зависимость наблюдалась и через 4 года после операции. Суммируя изложенное, можно констатировать, что с увеличением времени после операции для развития рецидива требуется меньшее количество факторов риска.

Указанное положение может получить следующее объяснение. Не вызывает сомнения, что риск возникновения рецидива эндометриоза находится в прямой зависимости от количества, силы и длительности воздействия факторов риска на организм. Тогда согласно полученным данным, в первый год при наличии 8,4 факторов риска у 18 женщин достаточно защитных сил организма для преодоления развития у них рецидива, но при меньшем количестве факторов иммунная система способна предотвратить развитие рецидива. В течение второго года после операции у 12 женщин на фоне меньшего числа предикторов (5,3 ± 0,4) происходит рецидив эндометриоза. Несмотря на то что в данной группе не 8,4 фактора, а 5,3, их патологического действия в течение 2 лет становится достаточным для развития рецидива. По аналогии с изложенным, 4,6 факторов риска не хватает для развития рецидива после операции в первые 2 года после операции, но достаточно для развития рецидива через 3 года. Указанный процесс будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнуто состояние равновесия между факторами риска и состоянием защитных сил организма. Данное положение подтверждается тем, что у 89 больных с 1,6 факторами риска, находившихся под нашим наблюдением 4 года, не было зарегистрировано ни одного случая развития рецидива эндометриоза (табл. 10).

На первом этапе разработки количественного подхода к оценке конкретных сроков развития рецидива в течение 4 лет был введен индекс риска (англ. risk index, RI) = n×x (усл. ед.), учитывающий неблагоприятное воздействие «n» факторов риска на организм в течение «х» лет. Учитывая, что при наличии 8 и более факторов риска регистрируется практически 80 % рецидивов, можно отметить, что указанные параметры соответствуют выбранному нами долгосрочному горизонту прогнозирования (4 года) с надежностью не менее 80 %.

С учетом сделанных допущений значение RI = 8,4 усл. ед. в первый год после операции позволяет с более чем 80 % точностью прогнозировать рецидив эндометриоза в 18 случаях. В течение второго года у 13 пациентов с рецидивами значения RI составляли 5,3×2 = 10,9 (усл. ед.), что превышает уровень в 8,4 усл. ед. на 2,5 усл. ед. и подтверждает надежность метода. К подтверждению пригодности предложенного метода следует отнести и тот факт, что у лиц с отсутствием рецидива RI составлял 1,6×4 = 6,4 (усл. ед.) и не достигал критических значений (8,4 усл. ед.) с вероятностью более 80 %, указывающих на возвращение болезни. Суммируя изложенное, сроки развития рецидива эндометриоза после операции в пределах 4 лет с вероятностью не менее 80 % можно определить по формуле:

где Т – год рецидива эндометриоза после операции в пределах 4 лет; n – количество факторов риска; * – применение данной формулы корректно только при использовании факторов риска, использованных при ее разработке.

Использование предложенной формулы при планировании персонализированных мер профилактики рецидива эндометриоза позволяет синхронизировать их интенсивность с максимальным риском его развития. Другим важным аспектом планирования может быть вычленение из факторов риска развития рецидива модифицируемых факторов для их полного или частичного устранения до прогнозируемых сроков развития рецидива. При этом следует обращать внимание на устранение наиболее значимых из них, ориентируясь по величине относительного риска (табл. 9).

Важной особенностью клинического течения эндометриоза яичников является рецидивирующий характер течения, в связи с чем особую актуальность приобретает необходимость прогнозирования рецидивов. В литературе широко представлены различные факторы, влияющие на частоту рецидивов, однако в большинстве случаев они носят описательный характер и во многом противоречат друг другу [9][15][16]. Данный факт обусловлен тем, что при создании любой системы прогнозирования необходим отбор среди общего числа входных переменных наиболее значимых без снижения надежности метода прогноза. Используемые методы для решения поставленной задачи имеют ряд недостатков. В частности, при недостаточном количестве исследований определенные коэффициенты регрессии нестабильны, что снижает надежность выбранной модели и вносит ошибки в составление прогноза. Более сложным методом выбора критериев прогнозирования является последовательное исключение переменных в ходе многомерного регрессионного анализа. С учетом изложенного, при выборе оптимальной модели следует отдавать предпочтение более простой, пригодной для широкого практического применения модели, в связи с этим мы остановились на расчете относительного риска [12].

Важно отметить, что большинство существующих методов прогнозирования указывают горизонт прогноза, но не сроки развития рецидива у конкретной больной в пределах горизонта. Для устранения данного недостатка нами был предложен индекс риска RI = n×x (усл. ед.), учитывающий неблагоприятное воздействие «n» факторов риска на организм в течение «х» лет, который позволяет с надежностью более 80 % прогнозировать конкретные сроки рецидива эндометриоза после операции в течение ближайших 4 лет.

Заключение / Conclusion

Значимость качественных предикторов, с позиций доказательной медицины способствующих развитию рецидива эндометриоза после операции, при персонализированном подходе к оценке риска его развития требует количественного уточнения.

Применение предложенного индекса риска обеспечивает прогнозирование сроков рецидива эндометриоза с надежностью более 80 % в течение 4 лет после операции.

Разработанный метод прогнозирования конкретных сроков рецидива эндометриоза в ближайшие 4 года позволяет синхронизировать повышение активности профилактических мер с периодом максимального риска его развития, выявить среди модифицируемых факторов риска наиболее значимые с целью их полного или частичного устранения в рамках предотвращения заболевания.