Клиническая характеристика пациенток с эндометриальными полипами в постменопаузе

Введение / Introduction

Традиционно полипы эндометрия рассматриваются как очаговые новообразования базального слоя эндометрия. Статистические данные по выявлению у пациенток в постменопаузе этой патологии разнятся, она может диагностироваться у 7,8–34,9 % больных и зависит от ряда факторов, например, от используемого метода диагностики, изучаемой популяции женщин и т. д. Принимая во внимание широкое применение в рутинной гинекологической практике трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ), случайная находка диффузного или очагового утолщения эндометрия при обследовании больной в постменопаузе подталкивает врача к более инвазивному подходу, включая диагностическую гистероскопию и биопсию эндометрия, поскольку до сих пор нет надежных сонографическихи клинических параметров для дифференциации полипов эндометрия от случаев их малигнизации [1]. По литературным данным, выявляемость полипов эндометрия выше у женщин в возрасте 40–60 лет и в 2 раза выше в постменопаузе, чем в пременопаузальном периоде [2–5]. Соответственно, с ростом доли женщин постменопаузального возраста сохранение их здоровья и трудоспособности остается актуальным в современной медицине. По литературным данным, полипы могут быть злокачественными в 3,0–10,7 % случаев [6–8], в 21–28 % они могут быть причиной маточных кровотечений в постменопаузе, что требует от врача дифференциальной диагностики с раком эндометрия [9][10]. По мнению других исследователей, заболеваемость раком эндометрия, связанная с полипами у пациенток в постменопаузе, составляет 3,5–4,8 %, и риски малигнизации однозначно выше при наличии симптомного течения, например, при кровянистых выделениях из половых путей [11][12], поэтому все отмеченное выше свидетельствует о необходимости более глубокого исследования данной патологии.

Патогенез развития полипов эндометрия – вопрос спорный, соответственно, до сих пор нет единого мнения относительно профилактики рецидива данного заболевания у женщин постменопаузального возраста; нет единого мнения по факторам риска развития эндометриального полипа и его малигнизации, хотя в научной литературе исследуется влияние возраста пациентки (пожилой), отсутствия родов в анамнезе, раннего менархе и поздней менопаузы, наличия ожирения, использования тамоксифена в терапии патологии молочной железы и т. д. [13].

Длительное время наступление менопаузы также ассоциировалось со снижением экспрессии рецепторов к стероидам в разные ткани организма, в том числе в эндометрий. Результаты исследований показывают как снижение экспрессии рецепторов к половым гормонам, так и ее повышение в полипах эндометрия у больных в постменопаузе. Полипы эндометрия могут развиваться из-за повышенной экспрессии рецепторов эстрогена при сниженной экспрессии рецепторов прогестерона [14][15]. L.J. Taylor с соавт. обнаружили, что повышенная экспрессия эстрогена в полипах может ограничиться только его железистым компонентом [16].

В другом исследовании показано, что значение имеет снижение количества гестагенных рецепторов (по сравнению с рецепторами эстрогена) в стромальном компоненте полипов эндометрия по сравнению с железистым, что, возможно, влияет на их рост. Т. Biron-Shental с соавт. исследовали 25,9 % образцов эндометриальных полипов у пациенток постменопаузального возраста с раком молочной железы. Авторы сравнили группу этих больных, принимающих тамоксифен, с пациентками, не принимающими данный препарат. В результате было установлено, что экспрессия рецепторов прогестерона в железистом компоненте полипов имелась у 92,3 % больных, принимавших тамоксифен, и у 96,9 % женщин, не получающих данный препарат (р = 0,499). В 92,3 % случаев полипы у женщин – потребителей тамоксифена оказались эстроген-позитивными, в то время как в другой группе результат был таким же (100 %; р = 0,295). Полученные данные показали, что тамоксифен – препарат, традиционно расцениваемый как фактор риска развития пролиферативной патологии эндометрия, не оказывает существенного влияния на экспрессию рецепторов прогестерона и эстрогена в полипах эндометрия у пациенток постменопаузального возраста [17].

В ряде научных исследований по патогенезу развития полипов эндометрия важная роль в их росте отводится дисбалансу между эстрогеном и прогестероном [16][18–23]. При оценке гормональных рецепторов в эндометриальных полипах и в окружающей ткани эндометрия у больных в постменопаузе Е.С. de Almeida с соавт. обнаружили более высокую экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в полипах. Авторы предположили, что низкий уровень эстрогена и атрофические изменения в самой ткани эндометрия могли способствовать образованию полипов. Кроме того, возможно, изменение активности рецепторов к половым гормонам, особенно к эстрогену, играет важную роль в физиопатологии развития полипов у пациенток постменопаузального возраста [18]. В других исследованиях высказано предположение о разной степени экспрессии рецепторов к половым гормонам в эндометрии и в полипах у пациенток: не высокий уровень эстрогена, а повышение экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону в железах эндометрия может играть важную роль в патогенезе полипообразования [24][25], и это, наверное, надо учитывать при терапии. Таким образом, не исключается, что полипы эндометрия в постменопаузальном периоде могут развиваться как из-за повышенной экспрессии рецепторов эстрогена, так и вследствие снижения экспрессии рецепторов прогестерона в эндометрии, а также по причине изменения количества самих рецепторов к прогестерону, возможно, из-за изменения уровня эстрогенов, атрофических процессов в эндометрии и т. д.

Обращает на себя внимание исследование роли апоптоза и пролиферации в развитии полипов у пациенток в постменопаузе. Известно, что при нормальном менструальном цикле апоптоз клеток в эндометрии начинается в середине, продолжается до конца секреторной фазы и в первые 2 дня менструации. Баланс между митотической активностью и апоптозом регулирует развитие эндометрия во время менструального цикла, а экспрессия генов Bcl-2 (регулятор апоптоза Bcl-2; англ. аpoptosis regulator Bcl-2) обратно пропорциональна уровню апоптоза в ткани. Если в функциональном слое эндометрия процессы апоптоза связаны с экспрессией рецепторов к стероидам, и она может меняться в течение менструального цикла, то у пациенток в постменопаузе факторы, влияющие на процессы апоптоза и пролиферации, изучены недостаточно. В одном исследовании у больных с полипами эндометрия в постменопаузе ген Bcl-2 экспрессировался с одинаковой частотой у пациенток, принимающих тамоксифен и не использующих данный препарат [20]. H.M. Morsi с соавт. идентифицировали значительную экспрессию Bcl-2 в железистой ткани эндометрия у пациенток в постменопаузе и минимальную экспрессию гена в строме [26]. Другие исследователи также предположили, что рост полипов эндометрия, возможно, происходит за счет снижения апоптоза, характеризующегося повышенной экспрессией Bcl-2 [16][27]. М. Koshiyama с соавт. изучали 33 пациентки в периоде постменопаузы с полипами и обнаружили, что снижение уровня эстрогенов и количества рецепторов к гормонам происходит пропорционально с возрастом менопаузы (р = 0,026) [20]; кроме того, при приеме тамоксифена в 75,0 % случаев и в 82,8 % случаев без него у пациенток в полипах эндометрия имеется экспрессия маркера пролиферации Ki-67 (англ. marker of proliferation Ki-67) [28][29]. Иммуногистохимический анализ показал, что хотя применение тамоксифена обычно считается фактором риска развития патологии эндометрия и, возможно, малигнизации, экспрессия гормональных рецепторов в ткани полипов не различается у тех, кто принимает данный препарат, и тех, кто его не использует; почти во всех изучаемых образцах авторы наблюдали ингибирование апоптоза через гиперэкспрессию Bcl-2 и отсутствие межгрупповых различий в экспрессии Ki-67 [15].

Таким образом, ряд исследователей подтверждает, что предположительно рост полипов происходит за счет изменения как половых гормонов, так и экспрессии рецепторов в эндометрии, а кроме того, по причине ингибирования апоптоза и активации процессов пролиферации в ткани.

В последние несколько лет, кроме особенностей гинекологического анамнеза, исследуют ряд факторов соматического анамнеза, возможно, влияющих на формирование, рецидивирование и малигнизацию полипов у пациенток в постменопаузе. В частности, изучаются взаимосвязи метаболических нарушений у пациенток с данной патологией эндометрия. Еще исследование 2000 г. продемонстрировало наличие связи между метаболическим синдромом и полипами эндометрия у женщин, но, по мнению авторов, патогенез этой взаимосвязи неясен и дискутабелен [2]. В работах других авторов получены взаимосвязи инсулинорезистентности (ИР) у женщин с развитием патологии эндометрия [30], однако вопросы этиопатогенеза формирования и малигнизации полипов у пациенток в постменопаузе с ИР остаются спорными и требуют дальнейшего изучения.

Цель: оценить клинико-лабораторные данные пациенток постменопаузального возраста с полипом эндометрия.

МАТЕРИАЛЫ ИМЕТОДЫ / MATERIALS AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

С 2019 по 2020 гг. на базе гинекологического отделения ГБУЗ Пермского края «Ордена «Знак Почета» Пермская краевая клиническая больница» проведено клиническое ретроспективное наблюдательное исследование с включением 156 женщин постменопаузального возраста в возрасте 61,39 ± 7,78 лет, проживающих в Пермском крае. Всем пациенткам проведено оперативное лечение – полипэктомия при гистероскопии и морфологическое исследование постоперационного материала.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст старше 48 лет; полип эндометрия, выявленный при УЗИ органов малого таза; морфологически подтвержденный полип эндометрия после гистероскопии; отсутствие острой или обострения хронической соматической и гинекологической патологии на момент обращения за медицинской помощью; подписанное добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство.

Критерии исключения: дата последней менструации – менее чем 12 мес назад; наличие УЗ-признаков объёмного образования яичников; прием препаратов, оказывающих регулирующее влияние на липидный и углеводный профиль; прием препаратов для снижения массы тела.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ / STUDY METHODS

Клиническую оценку проводили по специально разработанной статистической карте, данные анамнеза жизни и заболевания фиксировали при личной беседе с пациенткой, также информацию получали из амбулаторной карты больной, из карты стационарного больного гинекологического отделения (в том числе проводили анализ карт по формам № 12, № 13, № 32 Росстата). По специально разработанной карте выполнен анализ менструального и репродуктивного анамнеза (возраст наступления менопаузы, паритет, курение, применение гормонотерапии до и после наступления менопаузы и т. д.); для оценки старения репродуктивной системы применяли общепринятую систему стадийных критериев этапов старения репродуктивной системы женщин STRAW+10 (англ. Stages of Reproductive Aging Workshop, 2011); проведена оценка соматического анамнеза (наличие или отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, гипергликемии, дислипидемии и т. д.), возраста; осуществлено сравнение результатов общих клинических и лабораторных исследований.

Проводили антропометрическое обследование с измерением роста в положении стоя с помощью стандартного медицинского ростомера с точностью до 0,5 см, определение массы тела – с помощью стационарных напольных электронных медицинских весов (МАССА-К, Россия) с точностью измерения до 50 г, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ); измерение окружности талии проводили сантиметровой лентой в положении стоя на уровне I поясничного позвонка и пупка; измерение окружности бедер осуществляли сантиметровой лентой в положении стоя на уровне больших вертелов тазобедренных костей. Диагностика нарушений питания проведена по классификации Всемирной организации здравоохранения (1997); для исследования использовали кровь, взятую из локтевой вены утром натощак; стандартными биохимическими методиками исследовали общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), биохимические параметры: содержание общего холестерина (ХС), ХС-липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и ХС-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы, аланинаминотрансферазы (АЛАТ), аспарагинаминотрасферазы (АСАТ), онкомаркера СА-125.

Этические аспекты / Ethical aspects

Все стадии исследования соответствовали законодательству Российской Федерации, международным этическим нормам (включая Хельсинкскую декларацию Всемирной медицинской ассоциации) и нормативным документам исследовательских организаций. Исследование было одобрено комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО ПГМУ им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России (протокол № 10 от 28.10.2020). Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство и участие в исследовании.

Статистический анализ / Statistical analysis

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток / Clinical and anamnestic characteristics of patients examined

Анализ репродуктивного анамнеза показал, что бóльшая часть пациенток реализовали свои репродуктивное планы, количество случаев первичного бесплодия было незначительным (n = 7). В отличие от постменопаузальных пациенток, частота выявления полипов у бесплодных женщин пременопаузального периода широко варьируется: в диапазоне от 3,8 до 38,5 % у женщин с первичным и от 1,8 до 17 % у женщин с вторичным бесплодием полип может быть причиной нарушения фертильности [10], однако частота и причина-следственные связи полипов у пациенток с первичными бесплодием в постменопаузе недостаточно исследованы.

Медицинский аборт с целью прерывания беременности (2 раза и более) использовали более 80 % больных (n = 132); каждая вторая пациентка (n = 70) с целью контрацепции применяла внутриматочную спираль; у каждой второй пациентки в анамнезе имелась пролиферативная патология матки, в частности, преобладала лейомиома (n = 68). Аденомиоз имели только 9 женщин. Встречались случаи нарушения менструальной функции (n = 15) с преобладанием обильных менструаций и альгоменореи (n = 7) (табл. 1).

Клинические проявления / Clinical manifestations

Результаты полипэктомии / Outcome of polypectomy

Статистический анализ результатов лабораторных и инструментальных методов обследования продемонстрировал, что при УЗИ органов малого таза в 50,00 ± 7,91 % (n = 78) случаев выявлялся полип эндометрия, а в 83,3 ± 5,89 % (n = 130) имелись сонографические признаки очаговой гиперплазии эндометрия, при этом толщина эндометрия в среднем не была выше 7,34 ± 1,67 мм (р < 0,0001); среднее значение размера полипов при УЗИ соответствовало 11,01 ± 0,95 мм (р < 0,0001).

Соматический анамнез / Somatic history

Анализы крови / Blood tests

Результаты исследования ОАМ у пациенток преимущественно соответствовали нормальным значениям, только в 7 (4,49 %) случаях была выявлена глюкозурия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

У пациенток с полипами эндометрия в постменопаузе выявлена высокая частота нарушения жирового обмена – более 80 % имели разной степени изменения массы тела, каждая третья пациентка страдала от нарушения углеводного обмена, 70 % обследованных имели паталогическое повышение артериального давления, что не исключает их роль как фоновых процессов, запускающих каскад реакций, приводящих к развитию гиперпластических заболеваний матки.

По данным нашего исследования, полипы эндометрия чаще образуются у пациенток позднего постменопаузального возраста, которые не страдали от нарушения фертильности, использовали преимущественно внутриматочные контрацептивы, имели отягощённый анамнез по воспалительной патологии матки и ее придатков. Кроме того, большинство пациенток перед оперативным вмешательством имели признаки воспалительного процесса во влагалище с необходимостью в санации, поэтому не исключается, что образование полипов может быть результатом хронического воспалительного процесса, который приводит к активации ангиогенеза, патологической пролиферации и повреждению клеток эндометрия активными тучными клетками.

Результаты нашего исследования показали, что по клиническому течению данная патология эндометрия протекала одинаково с преобладанием симптомов у женщин в ранней и в поздней постменопаузе, преобладали кровянистые выделения из половых путей и боли. Однако только кровянистые выделения статистически значимо ассоциировались с воспалением матки у больной в анамнезе, что может иметь важное значение в постоперационном периоде ведения больных.

С учетом высокой частоты соматических и гинекологических патологий в анамнезе пациенток постменопаузального периода можно относить к особой когорте больных, имеющих высокую коморбидность, что, в свою очередь, может являться одним из ключевых факторов развития гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы. Полученные результаты показали наличие взаимосвязи между образованием полипов эндометрия у пациенток в постменопаузе с отягощённым гинекологическим и соматическим анамнезом, но для подтверждения клинико-прогностической ценности выявленных факторов, необходимы дальнейшие исследования.