Клиническая эффективность комбинированной терапии препаратами железа и фолиевой кислоты у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями

Введение / Introduction

В современной структуре патологии человека анемия сохраняет статус глобальной проблемы, оказывая существенное влияние на демографическую ситуацию и экономические потери от нетрудоспособности. По данным международного исследования Global Burden of Disease (Глобальное бремя болезни, 2021), распространенность заболевания охватывает четверть населения Земли (24,3 %), что эквивалентно почти 1,9 млрд случаев. При этом на долю инвалидизации, обусловленной анемией, приходится 5,7 % совокупного глобального бремени болезней (более 52 млн лет жизни [1][2].

В Российской Федерации (РФ) эпидемиологическая обстановка также характеризуется отрицательной динамикой. На основе данных ежегодного статистического сборника Минздрава России зафиксировано увеличение контингента больных с 1,4 млн человек в 2020 г. до 1,5 млн человек в 2022 г. [2].

В настоящее время железодефицитная анемия (ЖДА) занимает первое место среди всех анемий (80–90 %) и является одним из самых распространенных заболеваний [3]. Согласно данным крупнейшего международного исследования, примерно 1,2 млрд человек во всем мире имеют ЖДА, в то время как латентный дефицит железа (ЛДЖ) встречается примерно в 2 раза чаще [1]. Для утверждения о глобальной распространенности анемии (38,2 % при беременности) и охвате 30 % населения наиболее авторитетным источником является Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) [4].

У женщин репродуктивного возраста формированию ЖДА и ЛДЖ могут способствовать аномальные маточные кровотечения (АМК), обусловленные миомой матки, дисфункцией яичников, эндометриозом, гиперпластическими процессами эндометрия и др. В РФ, по данным исследования «Лебедь», АМК регистрируются у каждой второй женщины в возрасте 18–35 лет [5].

В настоящее время общепризнано, что связь между АМК, ЛДЖ и ЖДА недооценена [6]. АМК встречаются гораздо чаще, чем принято считать, оказывая неблагоприятное воздействие на здоровье женщины в различные возрастные периоды, являются причиной развития ЖДА и ЛДЖ и представляют собой одну из наиболее распространенных жалоб в гинекологической практике, оказываясь причиной значительной доли обращений за медицинской помощью [7][8]. Так, опросные исследования показывают, что до 53 % женщин репродуктивного возраста имеют симптомы АМК, что относит их к группе высокого риска ЛДЖ и ЖДА [9–13].

Направленность политики здравоохранения на профилактику, скрининг, диагностику и правильное ведение ЖДА является крайне важной приоритетной задачей [6]. При этом лечение препаратами железа должно проводиться одновременно с мероприятиями, направленными на уменьшение менструальной кровопотери при различной гинекологической патологии, поскольку продолжающееся кровотечение может свести на нет эффект от приема препаратов железа [2][3][14]. У женщин репродуктивного возраста недостаточная эффективность лечения железодефицитных состояний может быть обусловлена неэффективным лечением заболевания, которое вызвало АМК [4].

Современная фармакотерапия железодефицитных состояний располагает широким арсеналом лекарственных средств, среди которых комбинация фумарата железа и фолиевой кислоты занимает прочные позиции. Согласно имеющимся данным, применение данного состава позволяет добиться статистически значимого прироста лабораторных маркеров: по результатам предыдущих наблюдений, 8-недельный курс лечения обеспечивал повышение уровня гемоглобина в среднем на 10–12 г/л и практически двукратное увеличение концентрации ферритина, сопровождаясь купированием сидеропенического синдрома [15]. Однако обилие генериков и различных солей железа ставит перед клиницистом сложную задачу: подобрать лекарственное средство, обеспечивающее максимальную эффективность и комплаентность у конкретной больной [16].

Цель: оценить клиническую эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратом железа фумарата в сочетании с фолиевой кислотой у пациенток репродуктивного возраста с АМК, осложненными ЖДА и ЛДЖ.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведено открытое ретроспективное наблюдательное исследование на базе кафедры акушерства и гинекологии Клиники «Медицинский консультативный центр» ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Проанализированы данные 75 пациенток репродуктивного возраста (от 18 до 45 лет), обратившихся за помощью в период с 2021 по 2025 гг. Анамнестические сведения, сведения о наличии жалоб, клинических особенностях, а также лабораторные показатели были получены путем выкопировки из амбулаторных карт пациенток. В выборку были включены женщины с подтвержденным диагнозом АМК и лабораторно верифицированным дефицитом железа. Были сформированы 2 группы: группа 1 – 40 женщин с ЖДА легкой степени тяжести; группа 2 – 35 пациенток с ЛДЖ.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: репродуктивный возраст; наличие спонтанных менструаций; диагноз АМК (согласно классификации FIGO PALM-COEIN [10][17]); наличие железодефицитного состояния – ЛДЖ (уровень ферритина < 30 нг/мл при концентрации гемоглобина (Hb) ≥ 120 г/л) или ЖДА (концентрация Hb < 120 г/л, уровень ферритина < 15 нг/мл) [2]; прием препарата железа (фумарат железа в комбинации с фолиевой кислотой по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 12 недель).

Критерии исключения: возраст моложе 18 лет и старше 45 лет; наличие аменореи (3 месяца и более); анемия средней и тяжелой степени (концентрация Hb < 100 г/л); беременность и лактация; другие причины анемии (В₁₂-дефицитная, фолиеводефицитная анемия, талассемия или гемоглобинопатии); подозрение на злокачественные новообразования; заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь в фазе обострения, болезнь Крона, язвенный колит или синдром мальабсорбции); тяжелые экстрагенитальные заболевания (почечная или печеночная недостаточность, тяжелые декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы); недавняя терапия (прием препаратов железа или переливание крови в последние 3 месяца).

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическая обработка результатов исследования проведена с применением пакета программ Statistica 6.0 fоr Windоws (StatSоft Inc., США), MedCalc Versiоn 11.0 (Sоftwa, Бельгия). Результаты представлены в виде медианы и межквартильного интервала в формате Me [Q₁; Q₃]. Качественные данные представлены с использованием абсолютных и относительных показателей в формате n/N (%), где n – абсолютное значение частоты признака, N – общее число наблюдений в исследуемой группе, а % – относительное значение частоты признака. Соответствие распределения признаков, измеренных на непрерывной шкале, нормальному закону оценивалось с помощью критерия согласия Колмогорова–Смирнова. Сравнение мер центральной тенденции проводилось с применением критерия Вилкоксона (Wilcoxon W-test) для порядковых данных, критерия Мак–Немара (McNemar’s test) – для номинальных данных. Уровень статистической значимости для ошибки первого рода установлен при р < 0,05.

Результаты / Results

Краткая клинико-анамнестическая характеристика обследованных представлена в таблице 1.

Группы были сопоставимы по основным демографическим параметрам. Медиана возраста составила 33,5 года в группе ЖДА и 32 года в группе ЛДЖ. Характер менструального цикла (возраст менархе, длительность цикла и самих менструаций) не имел статистически значимых различий между группами, что подтверждает однородность выборки по физиологическим параметрам. Репродуктивный анамнез также был схожим: среднее количество родов составляло 1 на пациентку, при этом частота оперативных вмешательств (абортов) была несколько выше в группе с ЖДА. Среднее количество сопутствующих гинекологических диагнозов на одну пациентку составляло около 2,5–3 нозологий. Аденомиоз выявлен в среднем у 61 % пациенток (62,5 % при ЖДА и 60,0 % при ЛДЖ). Миома матки встречалась более чем у трети женщин (35,0 % при ЖДА и 37,1 % при ЛДЖ). Гиперплазия эндометрия зафиксирована у 35,0 % пациенток с ЖДА и 28,6 % с ЛДЖ. Наибольшую клиническую сложность представла когорта пациенток с множественным органическим поражением органов малого таза – сочетанием аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия («классическая триада»). Данная патология встречалась примерно у 15–20 % всей выборки.

Около 70 % женщин принимали транексамовую кислоту, более половины использовали гормональную контрацепцию, преимущественно комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Применение левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС) было зафиксировано у каждой четвертой пациентки, однако чаще данный метод применялся в группе ЛДЖ (37,1 % против 12,5 % в группе ЖДА).

Наличие двух и более органических патологий (мио­ма + аденомиоз) требует обязательного подключения транексамовой кислоты или гормональной терапии параллельно с препаратами железа, поскольку монотерапия ферропрепаратами патогенетически несостоятельна на фоне продолжающегося АМК.

Анализ показал прямую зависимость тяжести железодефицита от возраста пациенток, опосредованную ростом частоты пролиферативных заболеваний матки. Установлена сильная положительная корреляция между возрастом и наличием миомы матки (ρ = 0,68; p < 0,001). В то же время эндокринные дисфункции (склерополикистоз яичников, СПЯ) сохраняют актуальность во всех возрастных подгруппах. Полученные данные обосновывают необходимость активной тактики ведения женщин старшей возрастной группы (35+ лет) с обязательным сочетанием гемостатической терапии и восполнения депо железа.

Динамика симптомов через 12 недель лечения / Dynamics of symptoms after 12 week-long therapy

Динамика симптомов у женщин с АМК через 12 недель лечения препаратом фумарата железа в сочетании с фолиевой кислотой представлена в таблице 2.

Наиболее выраженный терапевтический эффект отмечен со стороны состояния придатков кожи. Частота выпадения волос сократилась более чем в 3 раза (с 67,5 % до 22,5 % в группе ЖДА), что свидетельствует о восстановлении микроциркуляции и трофики тканей. Жалобы на общую слабость и снижение толерантности к физическим нагрузкам регрессировали у большинства пациенток (частота снизилась с 67,5 % до 20,0 % в группе анемии). Однако сохранение астении у каждого пятого пациента указывает на необходимость продолжения поддерживающей терапии для полного восполнения тканевых депо железа. Такие симптомы, как мышечная гипотония, головная боль и снижение когнитивных функций (внимание), были купированы или значительно уменьшены у 75–80 % больных.

Динамика лабораторных показателей / Dynamics of laboratory parameters

Динамика значений гемоглобина (Нb) и ферритина у пациенток с АМК до и через 12 недель лечения препаратом, содержащим фумарат железа (эквивалентно 50 мг элементарного железа) и фолиевую кислоту (0,5 мг), представлена в таблице 3.

После проведенного лечения у пациенток с ЖДА медиана уровня гемоглобина статистически значимо увеличилась со 110 [ 107; 112] г/л до 123,00 [ 120,75; 124,00] г/л (критерий знаковых рангов Уилкоксона: W = 0; Z = –5,524; p < 0,001). Медиана содержания ферритина возросла с 12 [ 11; 13] нг/мл до 21,00 [ 19,75; 23,00] нг/мл (W = 0; Z = –5,535; p < 0,001). Повышение обоих показателей зарегистрировано во всей когорте обследованных (n = 40).

У пациенток с ЛДЖ на фоне терапии также отмечен статистически значимый прирост лабораторных маркеров. Медиана уровня гемоглобина увеличилась со 123 [ 122; 124] г/л до 136,0 [ 132,5; 137,0] г/л (Z = –5,157; p < 0,001), а содержание ферритина – с 22 [ 21; 24] нг/мл до 34,0 [ 31,5; 37,0] нг/мл (W = 6; Z = –5,060; p < 0,001).

Серьезных нежелательных явлений при приеме препарата, содержащего железа фумарат и фолиевую кислоту, зарегистрировано не было. Незначительные нежелательные явления (легкой степени) были зарегистрированы у 4/75 (5,3 %) – затруднение при дефекации (запор), при этом все пациентки завершили запланированный курс лечения.

Обсуждение / Discussion

Проведенное исследование подтверждает ключевую роль АМК в патогенезе железодефицитных состояний у женщин фертильного периода. Полученные данные согласуются с результатами международных метаанализов, свидетельствующих о том, что АМК остается ведущим модифицируемым фактором риска развития ЛДЖ и анемии [13].

Несмотря на отсутствие эффективного гемостаза у значительного количества пациенток, включенных в исследование, применение препарата, содержащего фумарат железа в сочетании с фолиевой кислотой, продемонстрировало высокую эффективность при крайне невысокой частоте легких нежелательных явлений (5,3 %). Клиническая ремиссия была достигнута у 93,3 % пациенток с исходной ЖДА (37 из 40 человек) и у 88,6 % пациенток с исходным ЛДЖ (31 из 35 человек).

В настоящее время комбинация фумарата железа 163,56 мг (в пересчете на элементарное железо – 50 мг) и фолиевой кислоты 500 мкг включена в Клинические рекомендации Минздрава России «Железодефицитная анемия» (2024) [2].

Лекарственная форма «Ферретаб комп.» реализует принцип пространственного разделения зон растворения и всасывания. Высвобождение активного вещества происходит дистальнее пилорического сфинктера, в среде верхних отделов тонкой кишки. Это позволяет задействовать физиологические пути транспорта двухвалентных катионов – белок DMT1 (англ. divalent metal transporter 1; транспортер двухвалентных металлов 1), избегая при этом прямого повреждающего воздействия соляной кислоты и металлических ионов на желудочный эпителий. Клиническим следствием данной фармакокинетики выступает низкая частота диспепсических расстройств, сопоставимая с плацебо [18].

Фармакокинетический профиль фумарата железа (II), изученный Е.В. Ших с соавт. (2024) в условиях in vitro, отличается оптимизированным модифицированным высвобождением. Ключевыми характеристиками молекулы исследователи называют ее высокую биодоступность и защиту от органолептических побочных эффектов. Процесс абсорбции реализуется преимущественно в проксимальном отделе тонкого кишечника, что коррелирует с анатомической локализацией белка-переносчика DMT1. Данная особенность транспорта позволяет миновать слизистую желудка, предотвращая прямое раздражающее воздействие высоких концентраций железа и минимизируя риск диспепсии относительно простых солей Fe(II) или Fe(III) [19].

Ограничения исследования / Study limitations

Ограничения данного исследования обусловлены его ретроспективным наблюдательным дизайном. Использование метода выкопировки данных из существующих амбулаторных карт несет риск систематической ошибки отбора (англ. selection bias): анализу подвергались только карты пациенток, сохранивших приверженность терапии до 12-й недели, что могло привести к переоценке клинической эффективности препарата. Отсутствие рандомизированной контрольной группы не позволило изолировать эффект плацебо и влияние естественного течения фоновых гинекологических заболеваний (аденомиоза, миомы). Кроме того, относительно небольшой объем выборки (n = 75) снижает статистическую мощность исследования при проведении субанализа подгрупп (например, пациенток старше 40 лет или с индексом массы тела > 30). С учетом вышеизложенного, экстраполяция полученных результатов на генеральную совокупность женщин с АМК требует осторожности и нуждается в верификации в рамках проспективных многоцентровых исследований.

Заключение / Conclusion

Результаты настоящего ретроспективного анализа обосновывают применение препарата фумарата железа 50 мг в сочетании с фолиевой кислотой 500 мкг в течение 12 недель как эффективный и безопасный подход к лечению пациенток с АМК на фоне железодефицитных состояний.