Клиническое значение и профиль безопасности антитело-лекарственных конъюгатов при злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы

Введение. Антитело-лекарственные конъюгаты (АЛК) расширяют возможности системной терапии злокачественных новообразований женской репродуктивной системы, особенно при прогрессировании заболевания после стандартной химиотерапии. Их эффективность определяется экспрессией опухолевой мишени, структурой антитела, цитотоксической нагрузкой и отношением количества лекарственного вещества к антителу. Вместе с тем повышение избирательности доставки не снижает риск системной и органоспецифической токсичности, включая нежелательные явления со стороны различных органов.

Цель: обобщить данные о клиническом значении и профиле безопасности АЛК, применяемых или изучаемых при раке яичников, эндометрия и шейки матки, с анализом частоты, клинических проявлений, механизмов развития, профилактики и коррекции нежелательных явлений.

Материалы и методы. Проведен аналитический обзор публикаций, посвященных АЛК в онкогинекологии, включая рандомизированные исследования I–III фаз, обзоры, клинические рекомендации и документы по поддерживающей терапии. Проанализированы препараты, нацеленные на фолатный рецептор альфа (англ. folate receptor alpha, FRα), тканевой фактор (англ. tissue factor, TF), рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (англ. human epidermal growth factor receptor 2, HER2), трофобластический антиген клеточной поверхности 2-го типа (англ. trophoblast cell surface antigen 2, Trop-2) и кадгерин-6. В анализ включены сведения о молекулярной характеристике препаратов, противоопухолевой активности, частоте нежелательных явлений, токсичности ≥ 3-й степени, органоспецифических осложнениях и подходах к мониторингу безопасности.

Результаты. Наиболее клинически значимыми АЛК в онкогинекологии являются мирветуксимаб соравтанзин, тизотумаб ведотин и трастузумаб дерукстекан, перспективные данные выявлены также для Trop-2- и кадгерин-6-направленных конъюгатов. Мирветуксимаб соравтанзин характеризуется преобладанием офтальмологических осложнений, преимущественно не связанных с экспрессией FRα в роговице. Тизотумаб ведотин ассоциирован с офтальмотоксичностью, геморрагическими осложнениями и периферической нейропатией, что связано с экспрессией тканевого фактора и микротубул-ингибирующей нагрузкой. Для трастузумаба дерукстекана наиболее значимыми являются гастроинтестинальная токсичность, миелосупрессия, кардиотоксичность и лекарственный пневмонит. Trop-2-направленные АЛК чаще сопровождаются мукозитом, миелосупрессией, гастроинтестинальными нарушениями и алопецией. Профиль безопасности каждого препарата определяется не только мишенью, но и типом цитотоксической нагрузки и режимом дозирования.

Заключение. АЛК занимают важное место в терапии злокачественных опухолей женской репродуктивной системы, при этом их безопасное применение требует предварительной оценки индивидуального риска, информирования пациенток, междисциплинарного мониторинга и своевременной модификации дозы. Дальнейшие исследования должны быть направлены на уточнение предикторов токсичности, оптимизацию профилактических мероприятий и разработку персонализированных режимов применения АЛК.

1. Чернобровкина А.Е. Заболеваемость злокачественными новообразованиями женской половой сферы населения Санкт-Петербурга. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2022;1(1):29–35. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2022-30-1-29-35.

2. Liang Y., Dai X., Chen J. et al. Global burden and trends in pre- and post-menopausal gynecological cancer from 1990 to 2019, with projections to 2040: a cross-sectional study. Int J Surg. 2025;111(1):891–903. https://doi.org/10.1097/JS9.0000000000001956.

3. Файзуллина З.Р., Жиленко А.А., Исламгулов А.Х. и др. Роль нанотехнологий в диагностике и лечении злокачественных новообразований женской репродуктивной системы. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2025;19(4):590–607. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2025.617.

4. Tolcher A., Hamilton E., Coleman R.L. The evolving landscape of antibody-drug conjugates in gynecologic cancers. Cancer Treat Rev. 2023;116:102546. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102546.

5. Fu Z., Li S., Han S. et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. https://doi.org/10.1038/s41392-022-00947-7.

6. Khongorzul P., Ling C.J., Khan F.U. et al. Antibody-drug conjugates: a comprehensive review. Mol Cancer Res. 2020;18(1):3–19. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-19-0582.

7. Fasih S., Welch S., Lohmann A.E. Antibody-drug conjugates: a start of a new era in gynecological cancers. Curr Oncol. 2024;31(11):7088–106. https://doi.org/10.3390/curroncol31110522.

8. Nguyen T.D., Bordeau B.M., Balthasar J.P. Mechanisms of ADC toxicity and strategies to increase ADC tolerability. Cancers (Basel). 2023;15(3):713. https://doi.org/10.3390/cancers15030713.

9. Chen L., Lucas A.T., Mansfield A.S. et al. Evaluation of innate immune system, body habitus, and sex on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of anetumab ravtansine in patients with cancer. Clin Transl Sci. 2025;18(3):e70178. https://doi.org/10.1111/cts.70178.

10. Wilson E.M., Eskander R.N., Binder P.S. Recent therapeutic advances in gynecologic oncology: a review. Cancers (Basel). 2024;16(4):770. https://doi.org/10.3390/cancers16040770.

11. Genentech, Inc. KADCYLA ® (ado-trastuzumab emtansine) for injection, for intravenous use: prescribing information [Internet]. South San Francisco (CA): Genentech, Inc.; revised May 2025. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/125427s121lbl.pdf. [Accessed: 30.04.2026].

12. Verma S., Miles D., Gianni L. et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367(19):1783–91. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209124.

13. von Minckwitz G., Huang C.S., Mano M.S. et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617–28. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1814017.

14. Щербачева А.О., Сибирцев Д.М., Савин Н.Н. и др. Внеклеточные везикулы в диагностике и прогнозировании злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: современные данные и перспективы. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2025;19(6):942–65. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2025.641.

15. Ab O., Whiteman K.R., Bartle L.M. et al. MGN853, a folate receptor-α (FRα)-targeting antibody-drug conjugate, exhibits potent targeted antitumor activity against FRα-expressing tumors. Mol Cancer Ther. 2015;14(7):1605–13. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-1095.

16. Moore K.N., Angelergues A., Konecny G.E. et al. Mirvetuximab soravtansine in FRα-positive, platinum-resistant ovarian cancer. N Engl J Med. 2023;389(23):2162–74. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2309169.

17. Moore K.N., Lorusso D., Oaknin A. et al. Safety and tolerability of mirvetuximab soravtansine monotherapy for folate receptor alpha-expressing recurrent ovarian cancer: An integrated safety summary. Gynecol Oncol. 2024;191:249–58. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2024.10.013.

18. Bogani G., Coleman R.L., Vergote I. et al. Mirvetuximab soravtansine-gynx: first antibody/antigen-drug conjugate (ADC) in advanced or recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2024;34(4):469–77. https://doi.org/10.1136/ijgc-2023-004924.

19. Matulonis U.A., Birrer M.J., O'Malley D.M. et al. Evaluation of prophylactic corticosteroid eye drop use in the management of corneal abnormalities induced by the antibody-drug conjugate mirvetuximab soravtansine. Clin Cancer Res. 2019;25(6):1727–36. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2474.

20. Hendershot A., Slabaugh M., Riaz K.M. et al. Strategies for prevention and management of ocular events occurring with mirvetuximab soravtansine. Gynecol Oncol Rep. 2023;47:101155. https://doi.org/10.1016/j.gore.2023.101155.

21. Moore K.N., Oza A.M., Colombo N. et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I. Ann Oncol. 2021;32(6):757–65. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.017.

22. Агафонова Ю.А., Федяев Д.В., Омельяновский В.В., Снеговой А.В. Преемственность лекарственного обеспечения на амбулаторном и стационарном этапах терапии онкологических пациентов. Проблемы и пути решения. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2021;43(3):37–44. https://doi.org/10.17116/medtech20214303137.

23. Berger M.J., Ettinger D.S., Aston J. et al. NCCN Guidelines Insights: Antiemesis, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(7):883–93. https://doi.org/10.6004/jnccn.2017.0117.

24. Swarm R.A., Youngwerth J.M., Agne J.L. et al. Adult Cancer Pain, Version 2.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(7):e250032. https://doi.org/10.6004/jnccn.2025.0032.

25. Vergote I., González-Martín A., Fujiwara K. et al. Tisotumab vedotin as second- or third-line therapy for recurrent cervical cancer. N Engl J Med. 2024;391(1):44–55. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313811.

26. Kim S.K., Ursell P., Coleman R.L. et al. Mitigation and management strategies for ocular events associated with tisotumab vedotin. Gynecol Oncol. 2022;165(2):385–92. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2022.02.010.

27. Luu K., Chu A., Chang B. A review of the novel tissue factor antibody-drug conjugate: Tisotumab vedotin. J Oncol Pharm Pract. 2023;29(2):441–9. https://doi.org/10.1177/10781552221139775.

28. Arn C.R., Halla K.J., Gill S. Tisotumab vedotin safety and tolerability in clinical practice: managing adverse events. J Adv Pract Oncol. 2023;14(2):139–52. https://doi.org/10.6004/jadpro.2023.14.2.4.

29. de Bono J.S., Concin N., Hong D.S. et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(3):383–93. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30859-3.

30. Vergote I., Van Nieuwenhuysen E., O'Cearbhaill R.E. et al. Tisotumab vedotin in combination with carboplatin, pembrolizumab, or bevacizumab in recurrent or metastatic cervical cancer: results from the innovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8 study. J Clin Oncol. 2023;41(36):5536–49. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00720.

31. Yonemori K., Kuboki Y., Hasegawa K. et al. Tisotumab vedotin in Japanese patients with recurrent/metastatic cervical cancer: results from the innovaTV 206 study. Cancer Sci. 2022;113(8):2788–97. https://doi.org/10.1111/cas.15443.

32. Hong D.S., Concin N., Vergote I. et al. Tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer. Clin Cancer Res. 2020;26(6):1220–8. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-2962.

33. Kumagai K., Aida T., Tsuchiya Y. et al. Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab-drug conjugate, in monkeys. Cancer Sci. 2020;111(12):4636–45. https://doi.org/10.1111/cas.14686.

34. Meric-Bernstam F., Makker V., Oaknin A. et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors: primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47–58. https://doi.org/10.1200/JCO.23.02005.

35. Herrstedt J., Clark-Snow R., Ruhlmann C.H. et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. ESMO Open. 2024;9(2):102195. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.102195.

36. Kennedy S.K.F., Goodall S., Lee S.F. et al. 2020 ASCO, 2023 NCCN, 2023 MASCC/ESMO, and 2019 CCO: a comparison of antiemetic guidelines for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Support Care Cancer. 2024;32(5):280. https://doi.org/10.1007/s00520-024-08462-x.

37. Iihara H., Shimokawa M., Bando H. et al. Doublet or triplet antiemetic prophylaxis for nausea and vomiting induced by trastuzumab deruxtecan: an Open-Label, Randomized, and Multicenter Exploratory Phase 2 Study. J Cancer. 2023;14(14):2644–54. https://doi.org/10.7150/jca.87169.

38. Zalaquett Z., Rita Hachem M.C., Assi A. et al. Cardiac toxicity of HER-2 targeting antibody-drug conjugates: overview and clinical implications. Future Oncol. 2024;20(38):3151–67. https://doi.org/10.1080/14796694.2024.2407756.

39. Liu F., Li H., Yin G., Pan Y. Incidence of HER2-targeted antibody-drug conjugates-related cardiac events: a meta-analysis. J Cancer. 2024;15(1):90–102. https://doi.org/10.7150/jca.90090.

40. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S. et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2022;23(10):e333–465. https://doi.org/10.1093/ehjci/jeac106.

41. Lyon A.R., Dent S., Stanway S. et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945–60. https://doi.org/10.1002/ejhf.1920.

42. Shimomura A., Takano T., Takahashi S. et al. Effect of trastuzumab deruxtecan on QT/QTc interval and pharmacokinetics in HER2-positive or HER2-low metastatic/unresectable breast cancer. Clin Pharmacol Ther. 2023;113(1):160–9. https://doi.org/10.1002/cpt.2757.

43. Powell C.A., Modi S., Iwata H. et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022;7(4):100554. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100554.

44. Rugo H.S., Crossno C.L., Gesthalter Y.B. et al. Real-world perspectives and practices for pneumonitis/interstitial lung disease associated with trastuzumab deruxtecan use in human epidermal growth factor receptor 2-expressing metastatic breast cancer. JCO Oncol Pract. 2023;19(8):539–46. https://doi.org/10.1200/OP.22.00480.

45. Henning J.W., Brezden-Masley C., Gelmon K. et al. Managing the risk of lung toxicity with trastuzumab deruxtecan (T-DXd): a Canadian perspective. Curr Oncol. 2023;30(9):8019–38. https://doi.org/10.3390/curroncol30090582.

46. de Weger V.A., Schutte T., Konings I.R.H.M., Menke-van der Houven van Oordt C.W. Successful trastuzumab-deruxtecan rechallenge after interstitial lung disease: a case report. J Breast Cancer. 2023;26(5):519–23. https://doi.org/10.4048/jbc.2023.26.e38.

47. Rugo H.S., Voigt J. Scalp hypothermia for preventing alopecia during chemotherapy. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Breast Cancer. 2018;18(1):19–28. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2017.07.012.

48. Trastuzumab Deruxtecan. Drugs and Lactation Database (LactMed ® ) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development, 2006. 2023 Mar 15.

49. Oaknin A., Ang J.E., Rha S.Y. et al. 714MO Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with endometrial (EC) or ovarian cancer (OC): results from the phase II TROPION-PanTumor03 study. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):547–8. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.08.776.

50. Alberti S., Miotti S., Stella M. et al. Biochemical characterization of Trop-2, a cell surface molecule expressed by human carcinomas: formal proof that the monoclonal antibodies T16 and MOv-16 recognize Trop-2. Hybridoma. 1992;11(5):539–45. https://doi.org/10.1089/hyb.1992.11.539.

51. Heist R.S., Sands J., Bardia A. et al. Clinical management, monitoring, and prophylaxis of adverse events of special interest associated with datopotamab deruxtecan. Cancer Treat Rev. 2024;125:102720. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102720.

52. Shimizu T., Sands J., Yoh K. et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023;41(29):4678–87. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00059.

53. Lorusso D., Mirza M.R., Martin-Babau J. et al. A phase III, randomized, open-label, multicenter study of sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) monotherapy vs treatment of physician's choice chemotherapy in patients with endometrial cancer who have received prior chemotherapy and immunotherapy: ENGOT-en23/GOG-3095/MK-2870-005. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):592. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.08.2153.

54. Wang D., Wang K., An R. et al. 715MO Safety and efficacy of sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced endometrial carcinoma (EC) and ovarian cancer (OC) from a phase II study. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):548. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.08.777.

55. Santin A.D., Corr B.R., Spira A. et al. Efficacy and Safety of Sacituzumab Govitecan in Patients With Advanced Solid Tumors (TROPiCS-03): analysis in patients with advanced endometrial cancer. J Clin Oncol. 2024;42(29):3421–9. https://doi.org/10.1200/JCO.23.02767.

56. Zhang Y., Chen J., Wang X. et al. Efficacy and safety of Sacituzumab govitecan in solid tumors: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2025;15:1624386. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1624386.

57. Moore K.N., Philipovskiy A., Harano K. et al. 745MO Raludotatug deruxtecan (R-DXd; DS-6000) monotherapy in patients with previously treated ovarian cancer (OVC): subgroup analysis of a first-in-human phase I study. Ann Oncol. 2023;34(Suppl 2):510. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.09.1924.

58. Ray-Coquard I.L., Richardson D.L., Hasegawa K. et al. REJOICE-Ovarian01: a phase 2/3 study of raludotatug deruxtecan (R-DXd) in patients with platinum-resistant ovarian cancer (OVC). J Clin Oncol. 2024;42(16 Suppl):TPS5625. https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS5625.