Клинические перспективы дозозависимой дотации D-хироинозитола при эстрогензависимых гиперпролиферативных заболеваниях женской репродуктивной системы

Введение / Introduction

В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях выявлена прямая взаимосвязь между инсулинорезистентностью и гиперпролиферативными эстрогензависимыми гинекологическими заболеваниями. В этой связи актуален поиск молекул, которые могли бы оказать дополнительное влияние на данное патогенетическое звено, тем самым улучшив контроль этих заболеваний.

Одним из таких перспективных природных соединений является D-хироинозитол (D-ХИ) за счет своей способности влиять как на обмен инсулина, так и регулировать экспрессию фермента ароматазы в эстрогензависимых органах и тканях [1].

Инозитолы – это циклогексановые полиолы, отличающиеся друг от друга в зависимости от ориентации их 6 гидроксильных групп. Существуют 9 стереоизомеров инозитола, но только 2 из них – миоинозитол (МИ) и D-ХИ имеют биологическое значение для нашего организма [2].

D-XИ играет ключевую роль в различных физиологических процессах в организме, входя в состав сигнальных молекул инсулина. Однако его роль не ограничивается только лишь участием в сигнальных каскадах инсулина, так как он дозозависимо регулирует стероидогенез и участвует в работе антиоксидантной и противовоспалительной систем организма.

D-XИ может быть усвоен организмом либо через пищу (содержится в плодах рожкового дерева, гречке, нуте), либо он синтезируется эндогенно из МИ с помощью фермента – эпимеразы. Так как эпимераза является инсулиночувствительным ферментом, то при инсулинорезистентности конвертация МИ в D-XИ нарушается, что способствует формированию дефицита D-XИ в периферических тканях и дальнейшему снижению чувствительности тканей к сигналам инсулина.

Помимо передачи сигналов инсулина, D-XИ играет ключевую роль в ряде других эндокринных процессов. Интересно, что D-XИ участвует в выработке гонадотропинов и может действовать как сенсибилизатор лютеинизирующего гормона (ЛГ), улучшая передачу сигналов ЛГ и восстанавливая физиологическое соотношение между ЛГ и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) на фоне инсулинорезистентности у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Еще одним доказательством важности D-XИ в гормональной регуляции является его дозозависимая модуляция экспрессии ароматазы – фермента, катализующего ароматизацию А-кольца андрогенов для образования эстрогенов, и это единственный фермент, контролирующий синтез как гонадных эстрогенов в яичниках, так и внегонадных эстрогенов в жировой ткани, эндометрии, молочных железах и других эстрогензависимых органах и тканях [3].

Экспрессия ароматазы наблюдается при всех эстрогензависимых гиперпролиферативных гинекологических заболеваниях – эндометриозе, миомах матки, железистой гиперплазии эндометрия и полипах, а также при фиброзно-кистозной мастопатии [4–6].

Инсулин, также как и эстрогены, является гиперпролиферативным гормоном, поэтому локальная гиперинсулинемия на фоне инсулинорезистентности способствует усугублению гиперпролиферативных эстрогензависимых процессов, в том числе и за счет дополнительного синтеза ароматазы в жировой ткани. Также в исследованиях было показано, что инсулин и инсулиноподобные факторы роста участвуют в пролиферации и децидуализации эндометрия во время менструального цикла, опосредованно влияют на инвазию эндометрия при ретроградной менструации и формирование болевого синдрома при эндометриозе [7].

Также отмечается гиперстимулирующее взаимодействие между эстрогенами, прогестероном и инсулиноподобным фактором роста (англ. insulin-like growth factor, IGF) при росте миоматозных узлов. Добавление in vitro прогестерона к обработанным эстрадиолом клеткам миомы и миометрия вызывает значительное увеличение экспрессии IGF, дополнительно стимулирующего пролиферацию клеток миомы [8][9].

При железистой гиперплазии эндометрия также отмечается тесная корреляционная связь с инсулинорезистентностью, которая способствует повышению частоты рецидивов этого эстрогензависимого процесса, несмотря на хирургическое или гормональное лечение [10].

В этой связи молекула D-XИ представляет важное терапевтическое и патогенетическое звено в нормализации обмена эстрогенов и инсулина для дополнительного контроля гиперпролиферативных эстрогензависимых заболеваний в практике врача-гинеколога.

Роль D-хироинозитола в преодолении инсулинорезистентности / D-chiroinositol role in overcoming insulin resistance

Миоинозитол и D-ХИ находятся во внутриклеточном пространстве либо в виде инозитолфосфатов (англ. inositol phosphates, IP) – свободных молекул в водном растворе, либо в виде фосфатидилинозитолфосфата (англ. phosphatidylinositol phosphate, PIP) – гидрофильного компонента фосфолипидного бислоя клеток [11].

В неактивных формах МИ и D-XИ в основном существуют в виде фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (англ. phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, PIP2), который под действием внеклеточных сигналов может фосфорилироваться под действием фосфатидилинозитол-3-киназы (англ. phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфата (англ. phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3); либо фосфолипаза С (англ. phospholipase C, PLC) может катализировать высвобождение инозитола из клеточных мембран, продуцируя инозитол-1,4,5-трисфосфаты (англ. inositol-1,4,5-trisphosphate, IP3) из неконъюгированного PIP2.

Примечательно, что из клеточных мембран может высвобождаться не только IP3, но и инозитолфосфо­гликаны (англ. inositolphosphoglycan, IPG), которые участвуют в сигналах инсулина, а также через митохондриальную пируватдегидрогеназу способствуют включению глюкозы в цикл Кребса с образованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ).

D-XИ считается ключевой молекулой в сигнальном каскаде инсулина (рис. 1). Инозитолфосфогликаны (IPG) на основе D-XИ (англ. D-chiroinositol-containing inositolphosphoglycan, DCI-IPG) участвуют в передаче сигнала рецептором инсулина. В частности, действие инсулина способствует опосредованному фосфолипазой высвобождению медиатора DCI-IPG – псевдодисахарида, состоящего из галактозамина и пинитола, который является 3-О-метиловым эфиром D-ХИ.

Сразу в нескольких клинических исследованиях было показано, что выделение DCI-IPG тесно связано с чувствительностью к инсулину [12–14].

Фактически, нарушение выделения DCI-IPG из клеточных мембран характерно для инсулинорезистентных пациентов, а дотация D-XИ повышает чувствительность к инсулину и снижает уровень инсулина [15][16].

Роль D-хироинозитола в регуляции стероидогенеза / D-chiroinositol role in steroidogenesis regulation

Помимо передачи сигналов инсулина, D-XИ также участвует в выработке гонадотропинов. Он может действовать как сенсибилизатор ЛГ, улучшая передачу сигналов ЛГ. Вероятно, это связано с участием D-XИ в сигнальном пути ЛГ [17][18].

Также D-XИ играет важную роль в экспрессии гена ароматазы – фермента, который катализирует ароматизацию А-кольца андрогенов с образованием эстрогенов; это единственный фермент, который контролирует образование эстрогенов в различных органах и тканях [19].

Ароматизации подвергаются андростендион, тестостерон и реже их 16-гидроксипроизводные. Андростендион превращается в эстрон, тестостерон – в эстрадиол, а их 16-гидроксипроизводные – в 16-оксиэстрон и эстриол соответственно. Несмотря на то что в яичниках каталитическому действию ароматазы подвергается главным образом тестостерон, основным субстратом для ароматазы в организме в целом является андростендион. Это обусловливает преимущественное экстрагонадное образование эстрона, который затем может быть восстановлен в более мощный эстроген – эстрадиол при участии 17-гидроксистероиддегидрогеназы [20–22].

С другой стороны, эстрадиол и ФСГ индуцируют экспрессию ароматазы [23–25]. Поскольку D-XИ способствует снижению избыточной экспрессии ароматазы, вполне вероятно, что эстрадиол и ФСГ блокируют сигналы D-ХИ в пользу МИ, что приводит к повышению экспрессии ароматазы.

Таким образом, D-ХИ и МИ действуют разнонаправлено в отношении ароматазной активности, поэтому при наличии у женщин эстрогензависимых гиперпролиферативных заболеваний предпочтение следует отдавать инозитоловым комплексам, содержащим в своем составе только D-XИ для дозозависимой регуляции избыточной ароматазной активности (рис. 2).

Оптимальные суточные дозировки D-XИ очень важны для регуляции стероидогенеза в яичниках. Ткань яичников сама по себе не является инсулинорезистентной, поэтому при гиперинсулинемии в яичниках продолжает работать эпимераза, которая отвечает за необратимую конверсию МИ в D-ХИ, но одновременно с этим активность эпимеразы в инсулинозависимых органах и тканях (эндометрий, мышцы, жировая ткань и др.) снижена, что способствует формированию в них дефицита D-ХИ, усугубляя как инсулинорезистентность, так и повышение активности ароматазы [26, 27].

В этой связи на основании клинических исследований были определены оптимальные дотации D-XИ для женщин в количестве 600–1200 мг в сутки; такие дозировки не угнетают гонадную ароматазу, нормальный стероидогенез и конвертацию тестостерона в эстрадиол в яичниках, в том числе и на фоне СПКЯ, но при этом улучшают чувствительность клеток к инсулину в инсулинозависимых органах и тканях, нормализуя в них экспрессию внегонадной ароматазы и способствуя дополнительному контролю эстрогензависимых гиперпролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы.

Избыточная экспрессия ароматазы наблюдается в очагах эндометриоза, в участках железистой гиперплазии эндометрия, в клетках миомы и в сосудах, которые ее кровоснабжают. Также высокая экспрессия ароматазы отмечается в тех областях молочных желез, где чаще всего формируются новообразования, в то время как в неизмененном эндометрии экспрессия ароматазы не возрастает. Сочетание или последовательное развитие эндометриоза, миом и мастопатии отмечается почти в 85 % случаев, что говорит об общем механизме их развития [4–6].

Роль D-хироинозитола в регуляции противоопухолевых и противовоспалительных процессов / D-chiroinositol role in the regulation of antitumor and anti-inflammatory processes

Помимо регуляции экспрессии гена ароматазы, у D-XИ было обнаружено влияние и на экспрессию других генов. В научных работах было показано, что D-XИ снижает экспрессию интегрина β3 in vitro. Фактически, интегрин β3 считается проопухолевым интегрином, поскольку его повышение связано с метастатическими и инвазивными процессами, а его подавление останавливает эти явления. D-XИ снижает экспрессию интегрина β3, а также факторы воспаления – фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) и интерлейкин-6 (англ. interleukin-6, IL-6) [22][28][29].

Дополнительные доказательства способности D-XИ предотвращать появление среды, благоприятной злокачественным опухолям, основаны на его воздействии на окислительный стресс. В частности, D-XИ ингибирует экспрессию оксидазы NOX4 (англ. NADPH oxidase 4) и индуцирует активность транскрипционного фактора NRF2 (англ. nuclear factor erythroid 2-related factor 2). NOX4 – это митохондриальный фермент, который производит свободные кислородные радикалы, усиливающие окислительный стресс и воспалительный ответ клетки. NRF2 является ключевым регулятором гомеостаза окислительного стресса и метаболизма, что влияет на ряд других сигнальных каскадов. В последние годы исследователи сосредоточили усилия на поиске фармацевтических препаратов, способных повысить активность NRF2. В этом отношении D-ХИ, вероятно, может представлять собой безопасное адъювантное лечение, снижающее воспалительный статус и устраняющее проопухолевый стимул интегрина β3 [30][31].

D-хироинозитол: от понимания механизмов действия к применению в клинической практике / D-chiroinositol: from understanding the mechanisms of action to application in clinical practice

Коморбидные гиперпролиферативные заболевания на фоне синдрома поликистозных яичников и избыточной массы тела / Comorbid hyperproliferative diseases associated with polycystic ovary syndrome and overweight

Избыточная масса тела у женщин с СПКЯ (диагноз группы E28.2 и E66.0 по МКБ-10) способствует дополнительному ухудшению инсулинорезистентности, поэтому применение D-XИ позволяет быстро нормализовать метаболический профиль и функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, поддерживая функциональные соотношения между ЛГ/ФСГ и тем самым снижая инсулинозависимую и ЛГ-стимулированную гиперандрогению [17–19]. Гиперандрогения у женщин с избыточной массой тела на фоне СПКЯ может приводить к росту локального синтеза эстрогенов на фоне повышения внегонадной экспрессии ароматазы в жировой ткани, что повышает риск развития различных гиперпролиферативных заболеваний эндометрия.

В данной ситуации D-XИ обладает целым рядом клинических преимуществ. С одной стороны, его применение будет способствовать более быстрому восстановлению ритмичности овуляции и соответственно возобновлению прогестероновой фазы цикла, контролирующей пролиферативные процессы в эндометрии и молочных железах; с другой стороны, будет снижаться опосредованная гиперинсулинемией избыточная продукция андрогенов и модулироваться экспрессия ароматазы, что будет способствовать комплексной нормализации внегонадного синтеза эстрогенов как в клетках эндометрия, так и в адипоцитах, дополнительно снижая риски формирования гиперпролиферативных процессов на фоне СПКЯ.

Железистая гиперплазия и полипы эндометрия / Glandular hyperplasia and endometrial polyps

Железистая гиперплазия и полипы эндометрия (диагнозы группы N84-N85 по МКБ-10) встречаются у женщин разного репродуктивного возраста, но их частота значительно возрастает на фоне СПКЯ в результате нерегулярных прогестероновах фаз цикла, а также в пременопаузальном периоде на фоне компенсаторного повышения уровня ФСГ, что приводит к избыточной стимуляции ароматазной активности.

Инсулинорезистентность и ожирение являются дополнительными факторами риска развития различных злокачественных процессов, включая рак эндометрия. В популяционных исследованиях было обнаружено, что среди пациенток с раком эндометрия 41 % женщин имеет ожирение. Также в исследованиях была выявления статистически значимая корреляционная взаимосвязь между инсулинорезистентностью и развитием полипов эндометрия [10][32][33].

Учитывая тот факт, что риск рецидивов железистой гиперплазии и полипов эндометрия после гормонального или хирургического лечения очень высок и по разным оценкам составляет 44,1–64,7 %, а риск малигнизации на фоне сопутствующего метаболического синдрома возрастает в 2–3 раза, включение молекулы D-ХИ в схему лечения таких женщин представляется патогенетически целесообразным [34–36].

В клиническом исследовании G. Porcaro с соавт. было проанализировано применение D-XИ в количестве 600 мг в сутки у женщин в пременопаузе с простой железистой гиперплазией без атипии [37]. Продолжительность исследования составила 6 месяцев. В ходе исследования изучали толщину эндометрия и объем менструальных кровотечений с точками контроля через 3 и 6 месяцев. Статистически значимое улучшение толщины эндометрия было отмечено уже через 3 месяца терапии по сравнению с исходными показателями. Через 6 месяцев терапии было установлено дальнейшее статистическое улучшение толщины эндометрия против 3 месяцев терапии (p < 0,001). На фоне терапии D-ХИ также нормализовался объем менструальных кровотечений и продолжительность менструации (рис. 3).

В российском проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании была проведена оценка эффективности и безопасности биологически активного комплекса Инокирол, содержащего в 1 таблетке 600 мг D-ХИ + 2,5 мг глюконата марганца (производство Erbozeta, Республика Сан-Марино), в комплексной терапии пациенток с гистологически подтвержденной гиперплазией эндометрия без атипии (n = 60). Пациентки были рандомизированы на 2 группы [38].

Первая группа (n = 30) получала Инокирол по 2 таблетки в день (1200 мг/сут D-ХИ) + норэтистерона ацетат в непрерывном режиме согласно действующей инструкции. Вторая группа (n = 30) получала норэтистерона ацетат в аналогичном режиме + плацебо. Длительность терапии составила 6 месяцев с последующим наблюдением за динамикой рецидивов в течение еще 6 месяцев. После 6 месяцев терапии полный морфологический регресс гиперплазии эндометрия был достигнут у 26 из 30 (86,7 %) пациенток первой группы, получавших 1200 мг D-ХИ + гестаген, что в 1,4 раза выше по сравнению с 18 из 30 (60 %) женщинами второй группы, принимавшими гестаген + плацебо (p = 0,02). Рецидивы гиперплазии эндометрия без атипии через 6 месяцев после окончания лечения выявлялись в 3,7 раза реже у пациенток после терапии с добавлением D-XИ к гестагену по сравнению с терапией в группе гестаген + плацебо (10,0 % vs. 36,7 %; p = 0,015) (рис. 4, 5).

Сонографическая оценка толщины эндометрия через 6 месяцев после прекращения терапии (табл. 1) составила 8,5 ± 2,6 мм у принимавших D-ХИ + гестаген и 11,4 ± 2,9 мм в группе гестаген + плацебо (p < 0,001).

В группе пациенток, прошедших лечение D-ХИ и гестагеном, отмечена нормализация индекса пролиферации Ki-67 (9,8 ± 4,5%; норма < 10 %) и экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) (1,83 ± 0,53 у.е.; норма: < 2,0 у.е.). D-ХИ в составе комплексной терапии снизил индекс инсулинорезистентности (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) (2,44 ± 0,56 vs. 3,23 ± 0,52; p < 0,001), улучшил липидный профиль (снижение общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов в 1,2–1,4 раза; повышение липопротеинов высокой плотности в 1,3 раза) и снизил уровень С-реактивного белка в 2,0 раза (p < 0,001) и провоспалительных цитокинов. Индекс массы тела в группе D-ХИ + гестаген снизился с 30,4 ± 2,3 до 28,9 ± 2,4 кг/м², в то время как в группе гестаген + плацебо он остался без изменений (30,6 ± 1,6 → 30,8 ± 2,1 кг/м²; p = 0,002).

Таким образом, добавление D-XИ в дозировке 1200 мг/сут (Инокирол 2 таб/день) к терапии гестагеном привело к достоверно лучшему достижению морфологического регресса гиперплазии эндометрия, снижению риска рецидивов, улучшению иммуногистохимической картины, а также благоприятно влияло на метаболические параметры углеводного обмена и снижало выраженность системного воспаления [38].

Эндометриоз / Endometriosis

Эндометриоз (диагнозы группы N80 по МКБ-10) – распространенное заболевание, поражающее 5–10 % женщин репродуктивного возраста, представляет собой разрастание эндометриоидной ткани за пределами матки и характеризуется хронической тазовой болью, диспареунией, дисменореей и бесплодием.

Патофизиология эндометриоза тесно связана с нарушениями обмена эстрогенов и повышенной экспрессией ароматазы. В частности, у женщин с эндометриозом концентрация гидроксипроизводного эстрогена 2-гид­роксиэстрона (англ. 2-hydroxyestrone, 2-ОНЕ1) в моче значимо выше [39].

Если гиперплазия эндометрия и полипы являются пролиферативными патологиями, то эндометриоз и аденомиоз характеризуются инвазией эндометриальных клеток в другие ткани. В ранней стадии эндометриоза очаги формируются из гистологически доброкачественных клеток эндометрия. При агрессивном течении заболевания инвазивные характеристики процесса меняются: развивается процесс эпителиально-мезенхимального перехода, при котором утратившие межклеточную коммуникацию эпителиальные клетки приобретают новые мезенхимальные свойства и активно мигрируют и адгезируются в новых участках тканей. Формирующиеся атипичные очаги гиперпролиферации эндометрия являются источником воспалительных медиаторов, приводя к тазовой боли и формированию спаек [40][41].

Помимо воспаления, ангиогенез внутри очагов эндометриоза является дополнительным фактором прогрессирования заболевания, поскольку эндометриоидная ткань развивает собственную сосудистую систему внутри и вокруг себя, что позволяет ей быть автономной и самоподдерживающейся системой, в том числе развивая устойчивость к действию прогестерона. Интересно, что VEGF, самый мощный и специфический ангиогенный фактор, увеличивается в брюшной жидкости женщин с эндометриозом под действием эстрогенов [42][43].

Лечение эндометриоза, в основном, включает гормональную терапию и хирургическое удаление очагов. Например, рекомендации Европейского общества по репродукции и эмбриологии человека (англ. European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) по лечению пациентов с эндометриозом рекомендуют одновременное использование ингибиторов фермента ароматазы, отвечающего за превращение андрогенов в эстрогены, а также пероральных контрацептивов, прогестинов или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Однако такое агрессивное снижение уровня эстрогенов сопряжено с развитием многочисленных побочных эффектов, в том числе снижению плотности костной ткани и обычно назначается не более чем на 6 месяцев. Альтернативой является хирургическое удаление очагов. Но в обоих случаях показатели рецидивов остаются достаточно высокими, поэтому продолжается поиск новых молекул, способных улучшить контроль эндометриоза, и D-ХИ является хорошим кандидатом на эту роль в связи с его способностью модулировать экспрессию ароматазы, а не блокировать ее активность полностью, в отличие от ингибиторов ароматазы. Кроме того, D-XИ является природной молекулой, которая имеет высокий профиль безопасности и переносимости, что как раз необходимо для долгосрочного контроля эндометриоза и профилактики его рецидивов.

Эффективность D-XИ была подробно изучена на экспериментальной модели эндометриоза, где он показал свою высокую эффективность [44]. У мышей-доноров линии CD-1 рога матки были удалены, разрезаны на фрагменты и трансплантированы мышам-реципиентам путем внутрибрюшинной инъекции. Преимуществами данной модели эндометриоза являются отсутствие отторжения, что позволяет проводить долгосрочные исследования и изучать механизмы адгезии эктопической эндометриоидной ткани, иммунологические аспекты патологии, влияние эндометриоза на гистологические и физиологические особенности яичников, оценивать эффективность потенциального терапевтического лечения на морфометрическом, гистологическом, клеточном и молекулярном уровнях.

Прогрессирование эндометриоза оценивали на 15-й, 21-й и 28-й день после трансплантации. Затем мышей случайным образом распределили на 4 экспериментальные группы, которые в течение 28 дней получали: (1) воду (плацебо-контроль); (2) D-ХИ 0,4 мг/сут; (3) D-XИ 0,2 мг/сут + диеногест (ДГ) 0,33 нг/сут (D-XИ + ДГ); (4) диеногест (ДГ) 0,67 нг/сут.

Монотерапия с более высокой дозировкой D-ХИ, как и сочетанная терапия с диеногестом (D-ХИ + ДГ) в меньших дозировках достоверно уменьшали количество, размер и васкуляризацию эндометриоидных поражений по сравнению с контрольной группой. Гистологический анализ подтвердил уменьшение эндометриоидных очагов во всех группах активного лечения, но наиболее выраженный эффект наблюдался в группе монотерапии D-XИ в более высокой дозировке. Монотерапия D-XИ в более высокой дозировке также привела к значительному снижению экспрессии гена SIRT1 (сиртуин-1, маркер старения) и к повышению уровня белка E-кадгерина, что указывает на замедление развития очагов эндометриоза, в том числе внематочных. Именно экспрессия SIRT1 вовлечена в модуляцию генов, способствующим активации эпителиально-мезенхимального перехода, описанному выше и играющему ключевую роль в прогрессировании эндометриоза, а снижение экспрессии E-кадгерина способствует повышению инвазивности очагов эндометриоза.

В группе D-XИ отмечалось снижение пролиферации клеток, оцениваемое по гистологическому маркеру пролиферации PCNA (англ. proliferating cell nuclear antigen; ядерный антиген пролиферирующих клеток), и образование сети мелких кровеносных сосудов (оцениваемое по гистологическому маркеру CD34), а также уменьшалась экспрессия ароматазы (CYP19A1) и увеличивалось количество примордиальных и антральных фолликулов. Гистологический анализ показал уменьшение размера эндометриальных очагов после окрашивания гематоксилином и эозином в группе монотерапии D-ХИ (рис. 6). Кроме того, в группе, получавшей D-ХИ, было установлено значительно меньшее количество очагов эндометриоза (3,86 ± 0,69; р < 0,0001), чем в группе, получавших меньшую дозировку D-XИ в сочетании ДГ (5,29 ± 0,76; р < 0,0001) или только ДГ (4,71 ± 0,76; р < 0,0001).

Монотерапия D-XИ в более высокой дозировке была значительно эффективнее группы D-XИ в меньшей дозировке + ДГ в снижении количества поражений. У мышей, получавших D-XИ и/или ДГ после индукции эндометриоза, анализ поражений показал уменьшение размера очагов эндометрия после окрашивания гематоксилином и эозином. Кроме того, окрашивание трихромом азаном выявило уменьшение очагов эндометрия, содержащих кровь.

D-XИ в этой работе продемонстрировал многообещающие результаты в лечении эндометриоза, открывая путь к более активному внедрению этого соединения в клиническую практику.

Миома матки / Uterine fibroids

Миома матки (диагнозы группы D25 по МКБ-10) – гормонозависимая опухоль, состоящая из мышечных и соединительнотканных элементов. Ее распространенность составляет 10–20 % среди всей гинекологической патологии и диагностируется у 20–40 % женщин репродуктивного возраста. Примерно у 50 % женщин субмукозная миома клинически проявляется развитием аномальных маточных кровотечений, тазовой болью, снижением фертильности [45–47].

Хорошо известно, что миома матки чувствительна к половым стероидным гормонам, ткань миомы матки имеет более высокие концентрации рецепторов эстрадиола, ароматазы, рецепторов прогестерона и рецепторов эстрогена-α. Миоматозные узлы обладают повышенной чувствительностью к половым стероидным гормонам в отличие от ответа нормального миометрия на эстроген и прогестерон. В то время как нормальный миометрий имеет ограниченный ответ на эстроген и становится интактным в лютеиновой фазе, в ткани миомы установлено увеличение эстрогенрегулируемых генов в лютеиновой фазе [48][49].

Система внутриклеточной сигнализации – одно из важнейших открытий последних десятилетий – состоит из межклеточных сигнальных молекул (гормонов, нейромедиаторов, цитокинов), рецепторов на клеточной поверхности, цитоплазматических сигнальных каскадов, факторов транскрипции, управляющих экспрессией генов, и исполнительных белков, определяющих клеточный ответ. Многочисленные взаимодействующие сигнальные пути ведут от рецепторов на плазматической мембране в цитоплазму, далее в ядро, где регулируется работа генетического аппарата, затем назад в цитоплазму, к клеточной поверхности и внеклеточной среде. Одни компоненты этой системы поддерживают выживаемость клеток, другие участвуют в их апоптозе.

Путь PI3K/AKT-mTOR – внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), серин/треониновая протеинкиназа AKT и mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). Этот путь был идентифицирован как один из наиболее важных сигнальных путей в миоме, что основано на доказательствах протонного и транскрипционного профилирования лейомиомы матки человека, а также в модели животных [50], соответственно роль D-ХИ в модуляции этого сигнального пути может иметь важное значение, как было ранее показано на рисунке 1.

C другой стороны, в исследованиях была обнаружена более высокая экспрессия ароматазы в клетках миомы, причем ее активность возрастает с ростом размеров миоматозных узлов [51]; в этой связи добавление D-XИ также представляется обоснованным за счет возможности дозозависимой регуляции ароматазной активности в клетках.

Проведенные клинические исследования и наблюдения подтверждают предположение о потенциально важной роли D-XИ в лечении миомы. Так, были опубликованы клинические случаи [52], когда добавление D-XИ в схему консервативного негормонального лечения миом в течение 3 месяцев позволило избежать нежелательного хирургического вмешательства перед проведением экстракорпорального оплодотворения. В первом случае размер миомы снизился на 71 % с 164 см³ до 47,7 см³, а во втором случае – на 66 % с 77,9 см³ до 26,5 см³. На этом фоне произошла нормализация объема менструальных кровотечений. Данные клинические случаи легли в основу дальнейших исследований [53], которые подтвердили положительную роль D-XИ в том числе и для снижения объема хирургического вмешательства.

Фиброзно-кистозная мастопатия / Fibrocystic mastopathy

Процессы, происходящие в молочной железе, находятся в тесной взаимосвязи с функцией репродуктивной системы. Оказалось, что пациентки с доброкачественными заболеваниями молочных желез в 85 % случаев страдают такими гинекологическим заболеваниями, как лейомиома, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия [54].

Молочная железа является частью репродуктивной системы женщины, органом-мишенью для половых гормонов и местом их локального биосинтеза и метаболизма. Попадая в клетку, эстрогены взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами (англ. estrogen receptors, ER), которые по локализации относятся к ядерным или мембранным рецепторам. Попадая в ядро, комплекс эстроген стимулирует экспрессию так называемых эстрогензависимых генов. К ним прежде всего относятся рецептор эпидермального фактора роста (англ. epidermal growth factor receptor, EGFR) и IGF, а также ряд других белков, которые повышают чувствительность клеток молочной железы к факторам, индуцирующим гиперпластические процессы [55][56].

Исследования показывают, что нарушение жирового обмена существенно повышает вероятность гиперпролиферативных процессов в молочной железе благодаря формированию длительной и постоянной гипер­эстрогении за счет активной продукции и метаболизма стероидов, обеспечиваемой наличием и активностью ароматазы в жировой ткани, конвертирующих фракции циркулирующих андрогенов в эстрогены. Помимо этого, при ожирении уменьшается продукция в печени глобулина, связывающего половые стероиды, что также способствует повышению уровня активных свободных фракций эстрона и эстрадиола. А имеющаяся при ожирении гиперинсулинемия и, как следствие, повышение концентрации IGF также являются факторами роста для железистого эпителия молочной железы, стимулируя пролиферацию и неопластическую трансформацию клеток [57].

Уже проведены первые экспериментальные работы по использованию D-XИ в этой области, которые показали его ингибирующую роль в отношении развития опухолей в молочных железах и профилактики рецидивов [58].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован биологически активный комплекс Инокирол (производство Erbozeta, Республика Сан-Марино), содержащий 600 мг D-XИ и 2,5 мг глюконата марганца в 1 таблетке [59], что позволяет удобно подбирать необходимые суточные дозировки D-XИ у женщин с гиперпролиферативными эстрогензависимыми заболеваниями. Глюконат марганца обладает дополнительным синергетическим действием, потенцируя актиоксидантные и метаболические эффекты D-XИ [60][61].

Заключение / Conclusion

D-хироинозитол является одной из наиболее перспективных молекул, участвующей в регуляции обмена инсулина, стероидных гормонов и реализации различных сигнальных путей в клетках. Дополнительным преимуществом этой молекулы является дозозависимая регуляция экспрессии ароматазы, что может помочь врачу-клиницисту более эффективно контролировать различные эстрогензависимые заболевания в гинекологической сфере, особенно учитывая их частую коморбидность.

Являясь натуральной молекулой, D-XИ обладает высоким профилем безопасности, помогая физиологично и дозозависимо настраивать экспрессию ароматазы в эстрогензависимых органах и тканях при наличии гиперпролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы, не приводя к гипоэстрогенным эффектам, характерным для ингибиторов ароматазы.

Согласно имеющимся в настоящее время клиническим исследованиям, эффективные дозировки D-XИ для регуляции экспрессии ароматазы при эстрогензависимых гиперпролиферативных заболеваниях обычно составляют 600 мг/сут и при необходимости могут быть увеличены до 1200 мг/сут.