Лапароскопическая продольная резекция желудка в лечении бесплодия, ассоциированного с ожирением: анализ репродуктивных исходов

Введение / Introduction

Ожирение – глобальная эпидемия XXI века, являющаяся значимой медико-социальной проблемой. По прогнозам, к 2030 г. избыточная масса тела будет отмечаться более чем у половины взрослого населения, ожирением будут страдать до 17 % мужчин и до 22 % женщин [1]. В России риск высокого индекса массы тела (ИМТ) у женщин превышает 80 % [1], что актуализирует исследование его влияния на репродуктивное здоровье.

Жировая ткань, являясь эндокринным органом, сек­ретирует адипоцитокины, влияющие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. Лептин стимулирует импульсную секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), однако при ожирении развивается центральная лептинорезистентность, нарушающая генерацию ГнРГ и снижая выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ), что ведет к ановуляции [2]. В яичниках лептин ингибирует гранулезные клетки, нарушает стероидогенез и овуляцию [3][4]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия усиливают гиперандрогению, снижают синтез глобулина, связывающего половые стероиды, способствуют гиперэстрогении, нарушая фолликулогенез и менструальный цикл [4][5].

Описанные патогенетические механизмы объясняют высокую частоту репродуктивных нарушений при ожирении: менструальные дисфункции выявляются у 30–36 %, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – у 28 %, а риск бесплодия при ИМТ свыше 30 кг/м² возрастает в 3,3 раза [6][7]. Избыточная масса тела снижает эффективность вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), увеличивает потребность в стимуляции овуляции, повышает частоту выкидышей и снижает частоту живорождений [8]. Во время беременности ожирение ассоциируется с риском гестационного диабета, преэклампсии, преждевременных родов и неблагоприятных перинатальных исходов [9–11].

Снижение массы тела – ключевой компонент лечения бесплодия при ожирении. Снижение массы тела повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень андрогенов, восстанавливает овуляцию и повышает вероятность наступления беременности [12–15]. Методы коррекции массы тела включают диетотерапию, физическую активность, фармакотерапию и бариатрическую хирургию [16], которая демонстрирует высокую эффективность, снижая ИМТ более чем на 14 кг/м² в течение 12 месяцев [17]. Современные международные консенсусные рекомендации предполагают 12-месячный интервал между проведением лапароскопической продольной резекции желудка (ЛПРЖ) и планированием беременности, необходимый для стабилизации массы тела [18]. Российские клинические рекомендации предусматривают более продолжительный период контрацепции – от 12 до 24 месяцев после операции для женщин репродуктивного возраста [16].

В структуре бариатрических операций, частота выполнения которых увеличилась в 5 раз за прошедшее десятилетие, продольная резекция занимает лидирующие позиции (более 50 % всех операций), при этом 79 % оперированных – женщины [19]. Сами пациентки субъективно связывают потерю массы тела после хирургического вмешательства с улучшением фертильности [20], однако данные о фактической частоте наступления беременности варьируют от 22 до 92 % [21], что указывает на необходимость дальнейших исследований факторов, влияющих на репродуктивные исходы после снижения массы тела.

Цель: оценить влияние ЛПРЖ на фертильность женщин с ожирением и выявить факторы, ассоциированные с наступлением беременности после вмешательства.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В период с февраля 2020 г. по ноябрь 2023 г. проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное сравнительное исследование на базе ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, в которое были включены 48 женщин репродуктивного возраста с ожирением, перенесших ЛПРЖ. Всем пациенткам выполнена ЛПРЖ по стандартной методике [22]. При проведении медицинского вмешательства не было зарегистрировано нежелательных явлений. Пациентки наблюдались в течение 36 месяцев после операции, на протяжении которых оценивался факт наступления беременности после выполнения ЛПРЖ.

Критерии включения, невключения и исключения / Inclusion, non-inclusion, and exclusion criteria

Критерии включения: возраст 18–40 лет; ожирение (ИМТ ≥ 35 кг/м²); проведенная ЛПРЖ; наличие информированного согласия.

Критерии невключения: вторичное ожирение при эндокринопатиях (гиперкортицизм, гипотиреоз, гиперпролактинемия); бесплодие неэндокринного генеза (патология матки/труб, СПКЯ, мужской фактор); беременность и лактация; прием комбинированных оральных контрацептивов или препаратов прогестерона в течение года до операции.

Критерии исключения после 12-месячного периода наблюдения: пациентки, не планирующие беременность.

Методы исследования / Study methods

Оценивали: анамнез, включая гинекологический анамнез, наследственность по ранней или преждевременной менопаузе, курение с оценкой индекса пачка-лет (по формуле: количество сигарет в день × стаж курения в годах/20), а также антропометрические данные, производили расчет ИМТ по формуле: вес (кг)/рост (м²) [23].

Исходно и через 12 месяцев после ЛПРЖ определяли содержание глюкозы и инсулина натощак; рассчитывали индекс инсулинорезистентности (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) × инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5 [23]; измеряли уровень антимюллерова гормона (АМГ) плазмы (нг/мл); регистрировали среднее количество антральных фолликулов (КАФ) в обоих яичниках по данным ультразвукового исследования (УЗИ).

Группы обследованных / Study groups

Через 36 месяцев анализировали клинический исход – наступление беременности. Среди женщин, планировавших беременность (n = 30), выделены группы: группа 1 – наступление беременности (подгруппа 1А (n = 10) – естественным путем, подгруппа 1В (n = 6) – с помощью ВРТ); группа 2 (n = 14) – отсутствие беременности при отсутствии контрацепции более 1 года. Сравнивали исходные и постоперационные показатели между группами. Выполнен корреляционный анализ факторов, ассоциированных с наступлением беременности.

Статистический анализ / Statistical analysis

Анализ проводили в SPSS 13.0. Нормальность распределения оценивали по тесту Колмогорова–Смирнова. Ввиду ненормального распределения данные представлены как медиана и 1-й и 3-й квартили (Me [Q₁; Q₃]). Для сравнения двух независимых групп применяли критерий Манна–Уитни.

Для категориальных переменных использовали χ²-критерий Пирсона, точный критерий Фишера и коэффициент V Крамера (сила связи: слабая – 0,1; умеренная – 0,3; сильная – ≥ 0,5). Корреляцию между количественными и бинарными переменными оценивали с помощью коэффициента Спирмена. Статистическая значимость устанавливалась при p < 0,05.

Результаты / Results

В исследование было включено 48 пациенток в возрасте 25–36 лет (31,0 [ 29,0; 33,0] лет). Результаты клинико-лабораторного обследования представлены в таблице 1. После ЛПРЖ отмечено значимое снижение ИМТ с 44,2 [ 39,2; 48,4] кг/м² до 31,3 [ 29,4; 34,3] кг/м² (p < 0,001) и индекса HOMA-IR с 8,3 [ 5,1; 10,8] до 5,1 [ 2,8; 9,4] (p < 0,001). У всех пациенток предоперационный уровень АМГ плазмы был > 1,1 нг/мл. После ЛПРЖ уровень АМГ существенно не менялся (p = 0,119), тогда как КАФ снизилось с 6,5 [ 5,0; 7,5] до 4,8 [ 3,5; 6,5] (p = 0,006).

Сравнительный анализ данных пациенток с учетом наступления беременности после ЛПРЖ приведен в таблице 2. Женщины, у которых беременность не наступила в течение 3 лет после ЛПРЖ (группа 2), характеризовались менее благоприятным исходным метаболическим и репродуктивным профилем. У них был достоверно выше ИМТ до операции – 47,1 [ 43,1; 50,8] кг/м² против 41,5 [ 38,7; 45,4] кг/м² в группе с наступившей беременностью (p = 0,025), при этом темпы снижения массы тела были выше – ΔИМТ составила 15,8 [ 10,1; 18,2] кг/м² против 10,1 [ 8,4; 11,7] кг/м² (p = 0,042), однако достигнутый ИМТ был сопоставим (p = 0,228). Индекс HOMA-IR также был значимо выше как до ЛПРЖ – 10,2 [ 8,4; 13,3] против 5,8 [ 4,6; 9,5] (p = 0,005), так и после – 9,5 [ 5,4; 13,0] против 3,8 [ 2,5; 6,4] (p = 0,012).

Наличие беременности в анамнезе было сопоставимо у пациенток обеих групп (43,8 % и 35,7 %; р ≥ 0,05). Анализ маркеров овариального резерва показал существенные различия между группами с противоположными репродуктивными исходами после ЛПРЖ. Исходные уровни АМГ были сопоставимы – 2,15 [ 1,80; 3,10] нг/мл в группе 1 против 1,48 [ 1,40; 2,80] нг/мл в группе 2 (p = 0,145); однако после операции в группе 2 они были достоверно ниже – 0,89 [ 0,80; 0,92] нг/мл против 2,65 [ 0,98; 3,05] нг/мл (p = 0,001). При этом в группе 2 наблюдалось значимое снижение АМГ после ЛПРЖ (p₂ = 0,005), тогда как в группе 1 динамика отсутствовала (p₁ = 0,856).

Аналогичная тенденция отмечена для КАФ. Исходное КАФ было ниже в группе 2 – 5,3 [ 4,5; 6,0] против 6,5 [ 5,5; 7,5] в группе 1 (p = 0,04); после оперативного вмешательства различия стали более выраженными – КАФ в группе 2 составило 3,5 [ 3,5; 4,0], в группе 1 – 6,3 [ 4,5; 7,3] (p = 0,004). Значимое снижение данного показателя было зарегистрировано только внутри группы 2 (p₂ = 0,030).

Анализ факторов анамнеза и образа жизни выявил их значимую связь с репродуктивным исходом. В группе пациенток, у которых беременность не наступила после операции (группа 2), достоверно чаще отмечались факторы, ассоциированные со снижением овариального резерва, по сравнению с группой 1. Так, доля курящих женщин была выше (78,6% против 37,5%; p = 0,026), хотя интенсивность курения (индекс пачка-лет составил 3,5 [ 3,0; 6,1] против 2,0 [ 2,0; 4,5]; p = 0,18) была сопоставима. Кроме того, в группе 2 значительно чаще встречалась наследственная отягощенность по ранней или преждевременной менопаузе (87,5 % против 50,0 %; p = 0,042), а также наличие операций на яичниках в анамнезе (42,9 % против 6,3 %; p = 0,02).

Анализ подгрупп пациенток с наступившей беременностью выявил различия в зависимости от способа зачатия. У пациенток, у которых беременность наступила с помощью ВРТ (подгруппа 1В), по сравнению с женщинами с самостоятельным зачатием (подгруппа 1А), отмечался более высокий исходный ИМТ – 45,4 [ 42,6; 45,7] кг/м² против 39,8 [ 38,2; 42,2] кг/м² (p = 0,05), а также больший темп снижения массы тела после ЛПРЖ – 11,5 [ 11; 18,9] кг/м² против 9,5 [ 7,3; 10,2] кг/м² (p = 0,039). Инсулинорезистентность была выраженнее как до операции – индекс HOMA-IR составил 9,5 [ 7,9; 12,3] против 5,0 [ 4,1; 5,6] (p = 0,005), так и после операции – 6,4 [ 5,6; 8,1] против 2,9 [ 2,1; 3,6] (p = 0,007).

Исходные показатели овариального резерва были сопоставимы между подгруппами. После ЛПРЖ в подгруппе 1В выявлены более низкие уровни АМГ – 0,95 [ 0,92; 0,99] нг/мл против 2,85 [ 2,5; 3,1] нг/мл в подгруппе 1А (p = 0,023) и КАФ – 4 [ 3,5; 4,5] против 6,5 [ 6,0; 7,5] в подгруппе 1А (p = 0,029).

Кроме того, подгруппы 1А и 1B имели различия по анамнестическим данным. Пациентки подгруппы 1В достоверно чаще курили, чем пациентки подгруппы 1А (75 % против 40 %; p = 0,05) при сопоставимом индексе «пачка-лет» (6,1 [ 3,6; 9,0] и 2,0 [ 2,0; 5,0]; p > 0,05).Также у пациенток подгруппы 1В значимо чаще отмечалась наследственная отягощенность по ранней или преждевременной менопаузе (85,7 % против 50,0 %; p = 0,039) и наличие оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе (42,9 % против 6,3 %; p = 0,017).

Корреляционный анализ / Correlation analysis

Наступление беременности отрицательно коррелировало с предоперационными значениями ИМТ (r = –0,417; p = 0,022) и индекса HOMA-IR (r = –0,517; p = 0,003) и положительно – с исходным КАФ (r = 0,381; p = 0,038). Анализ категориальных переменных выявил значимые ассоциации следующих факторов с отсутствием беременности после ЛПРЖ: курение (χ² = 5,129; p = 0,02), наследственность по ранней/преждевременной менопаузе (χ² = 4,286; p = 0,038), операции на яичниках (χ² = 5,593; p = 0,018). Эти связи подтвердились при использовании точного критерия Фишера (курение – p = 0,033; операции – p = 0,031; наследственность – p = 0,058). Коэффициент V Крамера показал умеренную силу ассоциаций: курение – V = 0,413 (p = 0,02); наследственность – V = 0,378 (p = 0,038); операции на яичниках – V = 0,432 (p = 0,018). Все дооперационные факторы, ассоциированные с наступлением беременности, представлены на рисунке 1.

Обсуждение / Discussion

Результаты настоящего исследования подтверждают важную роль метаболических параметров, значимость состояния овариального резерва и репродуктивного анамнеза в прогнозировании фертильности у женщин репродуктивного возраста с ожирением, перенесших ЛПРЖ. Несмотря на высокую эффективность вмешательства в снижении массы тела и улучшении углеводного обмена (снижение ИМТ с 44,2 [ 39,2; 48,4] до 31,3 [ 29,4; 34,3] кг/м² и HOMA-IR с 8,3 [ 5,1; 10,8] до 5,1 [ 2,8; 9,4]; p < 0,001), беременность наступила лишь у 53,3 % пациенток, что несколько ниже данных других исследований (58,0–76,4 %) [14][21].

В отличие от результатов исследования В.Ф. Беженаря с соавт., где достигнутый ИМТ был прогностическим фактором фертильности [14], в настоящей работе предикторами выступили исходный ИМТ и динамика снижения массы тела при сопоставимом послеоперационном ИМТ в обеих группах. При этом у всех пациенток было показано клинически значимое снижение массы тела (> 5 кг/м²), что в других наблюдениях ассоциировалось с повышением фертильности [15].

Важным патофизиологическим механизмом, ограничивающим наступление беременности, по-видимому, является инсулинорезистентность. Индекс HOMA-IR был достоверно выше как до, так и после операции у пациенток, не достигших беременности, в сравнении с женщинами с наступившей беременностью (9,5 [ 5,4; 13,0] и 6,4 [ 5,6; 8,1] против 5,0 [ 4,1; 5,6] и 2,9 [ 2,1; 3,6] соответственно; p < 0,01). Это коррелирует с литературными данными о негативном влиянии инсулинорезистентности на менструальный цикл, овуляцию и фертильность [4].

Подгруппа пациенток, беременность у которых наступила исключительно с применением ВРТ, характеризовалась более выраженными исходными метаболическими нарушениями по сравнению с женщинами с самостоятельным зачатием, а именно, более высоким исходным ИМТ (45,4 [ 42,6; 45,7] против 39,8 [ 38,2; 42,2] кг/м²; p = 0,05) и стабильно более высокими уровнями HOMA-IR как в пред-, так и в послеоперационном периоде (9,5 [ 7,9; 12,3] против 5,0 [ 4,1; 5,6] и 6,4 [ 5,6; 8,1] против 2,9 [ 2,1; 3,6] соответственно; p < 0,01).

Настоящее исследование выявило значимую связь между репродуктивными исходами и негативной динамикой маркеров овариального резерва после ЛПРЖ. В группе без наступившей беременности зафиксировано достоверное снижение уровня АМГ (с 1,48 [ 1,40; 2,80] до 0,89 [ 0,80; 0,92] нг/мл; p₂ = 0,005) и КАФ (с 5,3 [ 4,5; 6,0] до 3,5 [ 3,5; 4,0]; p₂ = 0,030). Аналогичная тенденция наблюдалась в подгруппе с беременностью, наступившей с помощью ВРТ, где послеоперационные значения АМГ и КАФ также были значимо ниже (0,95 [ 0,92; 0,99] нг/мл и 4,0 [ 3,5; 4,5] соответственно), чем у женщин с самостоятельным зачатием (2,85 [ 2,50; 3,10] нг/мл и 6,5 [ 6,0; 7,5]; p < 0,05 для обоих сравнений). В то же время у пациенток с самостоятельным зачатием показатели овариального резерва оставались стабильными.

Полученные данные согласуются с ролью АМГ и КАФ как предикторов ответа яичников в циклах ВРТ [24][25], однако противоречат данным об их низкой прогностической ценности для естественного зачатия в общей популяции [26][27] и спорным результатам сравнения их уровней у фертильных и бесплодных женщин [28–30]. Таким образом, в специфической когорте пациенток с ожирением динамическая оценка овариального резерва до и после бариатрической операции может служить инструментом стратификации репродуктивного риска, где негативная динамика маркеров указывает на необходимость углубленного наблюдения и преконцепционного консультирования, включая рассмотрение вопроса о криоконсервации ооцитов. Для уточнения клинической значимости требуются дальнейшие проспективные исследования с большей выборкой.

У пациенток, не достигших беременности после операции, по сравнению с когортой успешного зачатия значительно чаще выявлялись следующие характеристики: курение (78,6 % и 37,5 %; p = 0,026), операции на яичниках в анамнезе (42,9 % и 6,3 %; p = 0,017) и наследственная предрасположенность к преждевременной или ранней менопаузе (85,7 % и 50,0 %; p = 0,039). Корреляционный анализ подтвердил статистическую значимость этих факторов как предикторов ненаступления беременности (курение: χ² = 5,129, p = 0,02; операции: χ² = 5,593, p = 0,018; наследственность: χ² = 4,286, p = 0,038), что подчеркивает их роль в прогнозировании репродуктивного исхода и согласуется с литературными данными о их влиянии на снижение овариального резерва [31–34].

Аналогичный отягощенный профиль отмечался и у пациенток, беременность у которых наступила исключительно с применением ВРТ. Для этой подгруппы также были характерны более частая наследственная предрасположенность к ранней менопаузе (85,7 % и 50,0 %; p = 0,039) и хирургические операции на яичниках в анамнезе (42, 9% и 6,3 %; p = 0,017) по сравнению с подгруппой естественного зачатия. Влияние ЛПРЖ на эффективность ВРТ остается дискуссионным: одни исследования не выявляют различий у пациенток с сопоставимым ИМТ без бариатрической хирургии в анамнезе [35][36], другие отмечают улучшение качества эмбрионов и повышение частоты беременности и живорождений после операций [37].

Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, что несмотря на высокую эффективность ЛПРЖ в снижении массы тела и инсулинорезистентности, наступление беременности после операции зависит от совокупности факторов: исходного ИМТ, выраженности инсулинорезистентности, показателей овариального резерва, а также отягощенного анамнеза – наследственной предрасположенности к преждевременной или ранней менопаузе, операций на яичниках и курения. Эти данные подчеркивают необходимость индивидуализированного подхода к планированию репродуктивных стратегий после бариатрического вмешательства.

Ограничения исследования / Study limitations

Настоящее исследование имеет ряд ограничений, основными из которых являются небольшой размер выборки, ее клиническая однородность (включены пациентки только после ЛПРЖ), а также ретроспективный дизайн. Последний сопряжен с риском систематических ошибок, что требует осторожности при интерпретации полученных результатов и обусловливает необходимость их подтверждения в ходе проспективных исследований на более крупных когортах. Перспективными направлениями дальнейшей работы также являются сравнительная оценка различных типов бариатрических вмешательств и долгосрочный мониторинг их влияния на овариальный резерв и репродуктивные исходы.

Заключение / Conclusion

Лапароскопическая продольная резекция желудка у женщин репродуктивного возраста с ожирением обеспечивает значительное снижение массы тела и улучшение показателей углеводного обмена, что сопровождается восстановлением фертильности у 53,3 % пациенток, причем в 62,5 % случаев беременность наступает естественным путем. Однако успешность наступления беременности после операции определяется не только снижением массы тела, но и комплексом факторов, включая исходный ИМТ, степень инсулинорезистентности, состояние овариального резерва, наличие операций на яичниках в анамнезе, наследственную предрасположенность к ранней или преждевременной менопаузе и курение. Полученные результаты подчеркивают необходимость индивидуальной оценки репродуктивного потенциала при планировании беременности после бариатрических вмешательств.

Полученные данные имеют важное клиническое значение, так как позволяют более обоснованно подходить к выбору тактики лечения женщин репродуктивного возраста с ожирением. Для уточнения долгосрочного влияния различных видов бариатрических операций на фертильность и овариальную функцию требуются дальнейшие проспективные исследования с расширенной выборкой.