Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацента-ассоциированных осложнений: систематический обзор и метаанализ

Цель: оценить эффективность применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактике плацента-ассоциированных осложнений (ПАО) – преэклампсии (ПЭ), задержки роста плода (ЗРП), внутриутробной гибели плода (ВГП) и отслойки плаценты (ОП) у женщин из группы высокого риска по развитию данных осложнений без тромбофилии и тромбоэмболических осложнений на основании систематического обзора и метаанализа публикаций последних 20 лет.

Материалы и методы. Поиск релевантных рандомизированных контролируемых исследований проводили в электронных базах данных (PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science и др.) за период с 2005 по 2025 гг. В метаанализ были включены 11 исследований с общим участием 1965 женщин. Первичными исходами были реализация ПЭ, ВГП, ОП и ЗРП. Для анализа использовали модели фиксированных эффектов, результаты представлены в виде относительного риска с 95 % доверительным интервалом.

Результаты. Применение НМГ ассоциировано со снижением риска ВГП (0,77 [0,65; 0,90]; p = 0,001), ОП (0,67 [0,52; 0,86]; р = 0,002) и реализации ПЭ (0,74 [0,62; 0,89]; р = 0,001). Не выявлено значимого влияния применения НМГ на риск развития ЗРП (0,93; [0,69; 1,25]; р = 0,62). В анализах исходов ВГП, ПЭ и ОП наблюдалась значительная гетерогенность (I² > 60 %). Оценка воронкообразных графиков не позволяет исключить потенциальный риск публикационной предвзятости и требует дальнейшего изучения опроса.

Заключение. Профилактическое применение НМГ у женщин с высоким риском ПАО без тромбофилии может снижать частоту таких осложнений как ПЭ, ВГП и ОП. Полученные результаты указывают на необходимость проведения многоцентровых исследований с последующим детальным анализом их результатов для определения целевой группы пациенток, для которых профилактическое применение НМГ с целью профилактики осложнений имеет клинико-патогенетическое обоснование.

1. Rodger M.A., Gris J.-C., de Vries J.I.P. et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet. 2016;388(10060):2629–41. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31139-4.

2. van Rijn B.B., Hoeks L.B., Bots M.L. et al. Outcomes of subsequent pregnancy after first pregnancy with early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(3):723–8. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2006.06.044.

3. Минаева Е.А., Шмаков Р.Г. Сравнительный анализ различных схем профилактики плацента-ассоциированных осложнений у женщин из группы высокого риска. Акушерство и гинекология. 2022;(12):83–9. https://doi.org/10.18565/aig.2022.150.

4. Chen J., Huai J., Yang H. Low-molecular-weight heparin for the prevention of preeclampsia in high-risk pregnancies without thrombophilia: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2024;24(1):68. https://doi.org/10.1186/s12884-023-06218-9.

5. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e691S–e736S. https://doi.org/10.1378/chest.11-2300.

6. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium (Green-Top Guideline No.37a). Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2015. 40 p. Режим доступа: https://www.rcog.org.uk/media/qejfhcaj/gtg-37a.pdf. [Дата обращения: 15.01.2026].

7. Groom K.M., McCowan L.M., Mackay L.K. et al.; Enoxaparin for Prevention of Preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction Trial Investigator Group. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(3):296.e1–296.e14. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.01.014.

8. Llurba E., Bella M., Burgos J. et al. Early prophylactic enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction: a randomized trial. Fetal Diagn Ther. 2020;47(11):824–33. https://doi.org/10.1159/000509662.

9. Тао Э.А., Надинская М.Ю., Суворов А.Ю. и др. Базовые аспекты мета-анализа. Часть 2. Сеченовский вестник. 2024;15(2):4–12. https://doi.org/10.47093/2218-7332.2023.14.1.4-14.

10. Higgins J.P., Thompson S.G. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med. 2002;21(11):1539–58. https://doi.org/10.1002/sim.1186.

11. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M. et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. https://doi.org/10.1136/bmj.n71.

12. Haddad B., Winer N., Chitrit Y. et al.; Heparin-Preeclampsia (HEPEPE) Trial Investigators. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2016;128(5):1053–63. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001673.

13. Rey E., Garneau P., David M. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009;7(1):58–64. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x.

14. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al.; HAPPY Study Group. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012;119(14):3269–75. https://doi.org/10.1182/blood-2011-11-391383.

15. Gris J.-C., Chauleur C., Molinari N. et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011;106(6):1053–61. https://doi.org/10.1160/TH11-05-0340.

16. Gris J.-C., Chauleur C., Faillie J.-L. et al. Enoxaparin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with abruptio placentae. The pilot randomised controlled NOH-AP trial. Thromb Haemost. 2010;104(4):771–9. https://doi.org/10.1160/TH10-03-0167.

17. Kupferminc M., Rimon E., Many A. et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22(2):123–6. https://doi.org/10.1097/MBC.0b013e328343315c.

18. van Hoorn M.E., Hague W.M., van Pampus M.G. et al.; FRUIT Investigators. Low-molecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;197:168–73. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.12.011.

19. Pasquier E., de Saint Martin L., Bohec C. et al. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Blood. 2015;125(14):2200–5. https://doi.org/10.1182/blood-2014-11-610857.

20. Shaaban O.M., Abbas A.M., Zahran K.M. et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of unexplained recurrent miscarriage with negative antiphospholipid antibodies: a randomized controlled trial. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(6):567–72. https://doi.org/10.1177/1076029616665167.

21. Xiong Z., Jiang S., Yuan Z. et al. Network meta-analysis: comparative efficacy of diverse aspirin dosages and heparin in mitigating placenta-mediated pregnancy complications. BMC Pregnancy Childbirth. 2025;26(1):85. https://doi.org/10.1186/s12884-025-08525-9.