Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацента-ассоциированных осложнений: систематический обзор и метаанализ

Введение / Introduction

Плацента-ассоциированные осложнения (ПАО), к которым принято относить аномалии прикрепления и расположения плаценты, преэклампсию (ПЭ), задержку роста плода (ЗРП), внутриутробную гибель плода (ВГП) и отслойку плаценты (ОП), продолжают вносить существенный вклад в материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность [1–3]. Несмотря на значительные успехи в области акушерства, эти состояния продолжают представлять собой серьезную клиническую проблему ввиду тяжелых, подчас отдаленных последствий для здоровья матери и ребенка. Характерной особенностью ПАО является высокий риск их повторного развития при последующих беременностях, что обусловливает необходимость поиска эффективных стратегий их профилактики [2].

В основе ПАО лежит нарушение процесса ремоделирования спиральных маточных артерий, что приводит к нарушению маточно-плацентарного кровотока с последующей плацентарной ишемией, окислительным стрессом и дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов. Одним из ключевых патофизиологических механизмов, усугубляющих это состояние, является активация системы гемостаза и образование микротромбов в плацентарном ложе. Именно этот процесс послужил теоретической предпосылкой для применения антикоагулянтной терапии с целью улучшения маточно-плацентарного кровотока и предотвращения связанных с его нарушением осложнений [3].

Применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) регламентировано в отношении профилактики венозных тромботических осложнений, но в настоящее время накапливаются данные о том, что их использование способствует также профилактике ПАО, особенно в группах высокого риска [1][3][4].

Низкомолекулярные гепарины рассматриваются как наиболее предпочтительные антикоагулянты в акушерской практике. В отличие от нефракционированного гепарина (НФГ), они обладают более предсказуемым фармакокинетическим профилем, удобной схемой применения (однократное введение в сутки), а также благоприятным профилем безопасности с низким риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза [5][6]. Важнейшим свойством НМГ является отсутствие прохождения через плацентарный барьер, что обеспечивает безопасность плода. Помимо антикоагулянтного эффекта, за НМГ признан ряд плейотропных свойств: противовоспалительное, антикомплементное, антиапоптотическое и проангиогенное действие, которые могут оказывать дополнительный положительный эффект на развитие плаценты [3].

Несмотря на убедительное патогенетическое обоснование, данные об эффективности НМГ для профилактики ПАО остаются противоречивыми. Результаты отдельных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и метаанализов значительно разнятся: некоторые демонстрируют выраженное снижение риска рецидива тяжелых осложнений, особенно у женщин с тромбофилиями; в то время как другие, в том числе крупные метаанализы индивидуальных данных пациенток, не выявляют значимой пользы для всей популяции в целом, за исключением подгруппы женщин с предыдущей ОП [1][7][8]. Эта неоднородность может быть обусловлена различиями в дизайне исследований, критериях включения, используемых препаратах и дозировках НМГ, а также в составе изучаемых популяций [4].

Учитывая широкое применение НМГ в акушерской практике, крайне важна объективная и всесторонняя оценка эффективности этого вмешательства. Существующие противоречия подчеркивают необходимость проведения нового систематического обзора и метаанализа, который включит современные исследования, проведет анализ в различных клинически релевантных подгруппах (например, в зависимости от вида профилактируемого и предыдущего осложнения, наличия факторов риска ПАО, срока начала терапии) и оценит влияние НМГ на каждый из исходов в отдельности.

Цель: оценить эффективность применения НМГ в профилактике ПАО – ПЭ, ЗРП, ВГП и ОП у женщин из группы высокого риска по развитию данных осложнений без тромбофилии и тромбоэмболических осложнений (ТЭО) на основании систематического обзора и метаанализа публикаций последних 20 лет.

Материалы и методы / Materials and Methods

Стратегия поиска / Search strategy

Поиск релевантных публикаций проводили в следующих электронных базах данных: PubMed, Embase, Web of Science, The Lancet, Scopus и еLibrary. Поиск охватывал период с 01.01.2005 по 01.06.2025. Поиск проводился по ключевым словам: «низкомолекулярные гепарины», «эноксапарин», «дальтепарин», «тинзапарин», «преэклампсия», «задержка роста плода», «внутриутробная гибель плода», «отслойка плаценты» (MeSH: “preeclampsia”, “placental abruption”, “fetal growth retardation”,“intrauterine fetal death”, “low molecular weight heparin”, “LMWH”, “heparin, low molecular weight”, “Dalteparin”, “Nadroparin”, “Tinzaparin”). Также проводили ручной поиск ссылок в отобранных статьях и обзорах для выявления дополнительных исследований. Языковые ограничения не устанавливали.

Выбор исследований / Studies selection

В систематический обзор включали РКИ, опубликованные в рецензируемых журналах, в которых сообщалось об эффектах НМГ в отношении реализации ПАО при наличии факторов риска ПАО. Квази-рандомизированные и когортные исследования, а также исследования, в которых рассматривалось влияние НМГ на ПАО у беременных с наследственными и приобретенными формами тромбофилии, исключали из обзора. Исследования, в которые были включены пациентки с ТЭО в анамнезе в составе отдельных или смешанных групп, исключали из обзора. Отсутствие данных обследования на генетическую предрасположенность к нарушениям системы гемостаза не считали критерием исключения. Из обзора исключали исследования, в которых было невозможно применить поправку на использование иных препаратов для профилактики ТЭО в случае их назначения.

Извлечение данных / Data extraction

В разработанную заранее таблицу вносили информацию о названии публикации, авторах, дате публикации, дизайне исследования, характеристиках участников, вмешательстве (тип, срок начала, доза и режим терапии НМГ), исходах и результатах.

Первичной конечной точкой считали развитие различных ПАО: ПЭ, ВГП, ЗРП, ОП.

Статистический анализ / Statistical analysis

Анализ данных проводили с помощью программы Review Manager (RevMan 5.4). Метаанализ проводили с использованием модели фиксированных эффектов для получения суммарного эффекта лечения в виде относительного риска (ОР; англ. relative risk, RR) или средней разницы (англ. mean difference, MD) с 95 % доверительным интервалом (ДИ; англ. confidence interval, CI). Эта модель подразумевает, что исследования, включенные в метаанализ, схожи друг с другом в отношении дизайна исследования, количества пациентов, методологии проведения, оценки результатов и других параметров. В модели с фиксированными эффектами вес любого исследования обратно связан с величиной обратной ошибки эффекта в исследовании и напрямую – с количеством включенных в исследование пациентов. Допущением модели является тот факт, что ничто, кроме количества пациентов, не может влиять на вес исследования [9]. Гетерогенность оценивалась с помощью критерия Хиггинса–Томпсона (I²). Данная статистика указывает на процент гетерогенности, обусловленный ошибкой, не связанной с размером выборки: на ее основании гетерогенность считали низкой (до 25 %), умеренной (25–75 %) или высокой (75 % и выше) [10]. Результаты метаанализа представлены в соответствии с заявлением «Предпочтительные элементы отчета для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA) [11].

Оценку риска систематической ошибки во включенных РКИ проводили с использованием инструмента Cochrane Risk of Bias 2.0, она охватывала следующие домены: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, ослепление участников и персонала, ослепление оценки исходов, неполные данные о результатах, избирательное освещение исходов и другие потенциальные источники смещения. Результаты визуализировали в виде графика (доля исследований с разным уровнем риска) и сводной таблицы для каждого из 11 включенных исследований.

Результаты / Results

Выбор исследований и их характеристики / Study selection and characteristics

Процесс идентификации исследований показан на рисунке 1.

Были признаны релевантными и включены в метаанализ 11 исследований [7][8][12–20]. Всего 1965 женщин приняли участие. Основные характеристики 11 исследований, включающие автора исследования, год публикации, дизайн исследования, количество участников, критерии включения и исключения, назначенную терапию и сроки ее начала, режим и дозировку назначенных лекарственных препаратов, первичные и вторичные исходы, основные и дополнительные результаты, представлены в Приложении 1.

Синтез результатов исследований / Synthesis of study results

Первичная конечная точка: преэклампсия / Primary endpoint: preeclampsia

Метаанализ с данными 9 включенных РКИ показал (рис. 2), что у пациенток, принимавших НМГ, снижается риск ПЭ в сравнении с контрольной группой (0,66 [ 0,52; 0,85]; р = 0,001) с умеренной гетерогенностью (I² = 63 %; p = 0,006).

Первичная конечная точка: задержка роста плода / Primary endpoint: fetal growth restriction

Метаанализ с данными 5 включенных РКИ показал (рис. 3), что у пациенток, принимавших НМГ, не снижался риск задержки внутриутробного развития плода (ОР = 0,93 [ 0,69; 1,25]; р = 0,62) с незначительной гетерогенностью (I² = 14 %; р = 0,32).

Первичная конечная точка: отслойка плаценты / Primary endpoint: placental abruption

Метаанализ с данными 8 включенных РКИ показал (рис. 4), что у пациенток, принимавших НМГ, снижается риск отслойки плаценты (ОР = 0,67 [ 0,52; 0,86]; р = 0,002) со значительной степенью гетерогенности (I² = 67 %; р = 0,003).

Первичная конечная точка: внутриутробная гибель плода / Primary endpoint: intrauterine fetal death

Метаанализ 7 РКИ показал (рис. 5) статистически значимое снижение риска ВГП у пациенток, получавших НМГ, по сравнению с контрольной группой (ОР = 0,69 [ 0,55; 0,86]; p = 0,001). Вместе с тем наблюдалась выраженная гетерогенность между исследованиями (I² = 80 %; p < 0,0001).

Для оценки наличия публикационных смещений во включенных в обзор исследованиях применен графический анализ воронкообразных диаграмм (рис. 6) с использованием величины относительного риска (OR) и стандартной ошибки (SE).

На воронкообразной диаграмме относительного риска развития ПЭ, ОП, ВГП, ЗРП большинство исследований сконцентрированы в верхней части графика. В средней и нижней части графика отсутствуют результаты справа от срединной линии, отражающей средний размер эффекта. Наблюдаемая асимметрия графика может указывать на возможную публикационную предвзятость, когда исследования, не показавшие положительного эффекта НМГ, могли остаться неопубликованными. Это заставляет с осторожностью относиться к обобщенной оценке положительного эффекта терапии НМГ.

Оценка риска систематической ошибки во включенных РКИ проводилась с использованием инструмента Cochrane Risk of Bias 2.0 и охватывала домены генерации случайной последовательности, сокрытия распределения, ослепления участников и персонала, ослепления оценки исходов, полноты данных о результатах, избирательного освещения исходов и других потенциальных источников смещения. Сводные результаты оценки представлены на рисунке 7.

В большинстве включенных исследований использованы адекватные методы генерации случайной последовательности, что позволило классифицировать риск смещения выбора (англ. selection bias) в данном домене как низкий. В ряде публикаций метод рандомизации был описан недостаточно подробно, в связи с чем риск смещения оценивался как неясный.

Большинство исследований имели открытый дизайн. Однако, учитывая объективный характер первичных исходов (ПЭ, ЗРП, ВГП, ОП), риск систематической ошибки, связанный с отсутствием ослепления участников, персонала и оценки исходов, был расценен как неясный.

Анализ полноты данных показал, что в большинстве исследований доля выбывших участниц была низкой и сопоставимой между группами. В отдельных исследованиях отсутствие детальной информации о причинах выбывания обусловило неясную оценку риска ошибки из-за случайного выбывания участниц (англ. attrition bias).

Оценка избирательного освещения исходов не выявила явных признаков селективной публикации результатов, однако отсутствие доступных протоколов для ряда исследований ограничивало возможность окончательной верификации, что обусловило классификацию риска смещения регистрации результатов (англ. reporting bias) как неясного.

В целом, по большинству доменов риск систематической ошибки во включенных исследованиях оценивался как низкий или неясный, без преобладания доменов с высоким риском смещения.

Обсуждение / Discussion

Основные выводы / Key findings

Проведенный анализ современных литературных данных демонстрирует неоднозначность и сложность вопроса о применении НМГ для профилактики ПАО у беременных из группы высокого риска по развитию данных осложнений.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что у женщин без тромбофилии применение НМГ способствует снижению риска возникновения ПЭ, ВГП и ОП. Однако влияние НМГ на профилактику задержки внутриутробного развития плода остается противоречивым. Результаты не выявили статистически значимого преимущества рутинного назначения НМГ для предотвращения рецидива этого осложнения. Это ставит под сомнение универсальный подход к профилактике и подчеркивает гетерогенность патогенеза ЗРП.

Сравнение с существующей литературой / Comparison with available literature

Полученные в нашем метаанализе результаты позволяют занять определенную позицию в рамках существующей научной дискуссии о роли НМГ в профилактике ПАО. Сравнение с существующей литературой выявляет как зоны консенсуса, так и области методологических расхождений, требующих интерпретации.

Наши выводы о снижении риска ПЭ и ОП согласуются с данными систематического обзора и метаанализа M.A. Rodger с соавт. (2016) [1]. Этот метаанализ индивидуальных данных пациенток продемонстрировал пользу у женщин с анамнезом плацентарных осложнений, особенно в группе риска с предшествующей ОП или ранней ЗРП. Однако наш анализ выявил более выраженный и статистически значимый эффект в отношении ВГП. Это расхождение может быть объяснено тем, что в наш обзор вошли более поздние исследования, а также тем, что мы исследовали популяции пациенток без тромбофилии, где плейотропные эффекты НМГ могли проявиться более отчетливо.

Наши выводы подтверждают результаты пилотного исследования J.-C. Gris с соавт. (2010), посвященного женщинам с отягощенным анамнезом по ОП [16], которое показало впечатляющее снижение риска ее повторного развития при последующих беременностях (12,5 % против 31,3 %). Наши результаты для указанного исхода (ОР = 0,73) полностью согласуются с этими данными. Аналогично, работа M. Kupferminc с соавт. (2011) продемонстрировала значимое снижение частоты тяжелой ПЭ и ОП на фоне терапии НМГ [17], чему также соответствуют наши выводы.

Важно отметить роль ацетилсалициловой кислоты (АСК) как ключевого средства профилактики ПЭ [21]. Во многих включенных в данный систематический обзор исследованиях АСК была препаратом сравнения или входила в схему терапии контрольной группы. Возникает гипотеза о большей эффективности комбинации НМГ с АСК, чем монотерапия АСК. Результаты нашего обзора, а также данные метаанализа M.A. Rodger с соавт. (2016) [1], свидетельствуют о том, что комбинация НМГ с АСК может принести дополнительную пользу, особенно у женщин с наиболее тяжелыми формами плацентарных осложнений в анамнезе (например, ОП). В то же время такие исследования, как В. Haddad с соавт. (2016) [12] и К.М. Groom с соавт. (2017) [7] не выявили преимуществ комбинации над АСК в целом. Таким образом, решение о добавлении НМГ к АСК, по-видимому, должно быть персонализированным и учитывать конкретный профиль риска пациентки, в первую очередь тип предшествующего осложнения.

Сильные стороны и ограничения / Strengths and limitations

Сильной стороной нашего исследования является включение релевантных РКИ, в которых целенаправленно оценивалось влияние НМГ на ПАО у женщин без тромбофилии, что позволило сфокусироваться на конкретной популяции. Проведенный анализ всех ключевых исходов по отдельности предоставляет детальную картину эффективности НМГ и их влияния на ПАО.

Однако выявленная значительная гетерогенность в метаанализах по основным исходам (ПЭ, ВГП, ОП) ограничивает надежность суммарных оценок и указывает на влияние неучтенных факторов (применение разных препаратов НМГ и дозировок, разная продолжительность терапии).

Анализ воронкообразных графиков выявил признаки потенциальной публикационной предвзятости. Асимметрия графиков позволяет предположить, что небольшие исследования с отрицательными результатами могли быть не опубликованы, что могло привести к завышению суммарного эффекта. Общий объем выборки может быть недостаточным для выявления умеренных, но клинически значимых эффектов. Критерии диагностики ЗРП варьировались в разных исследованиях, что могло повлиять на сопоставимость результатов по этому исходу.

Ряд исследований, в которых была проанализирована возможность профилактики ВГП, не сообщает о сроках гибели плодов, их пороках развития и результатах кариотипирования, либо предоставляет только ограниченную информацию.

Неоднородность результатов и признаки систематической ошибки подчеркивают, что решение о назначении НМГ должно приниматься индивидуально. Положительный эффект наиболее выражен в отношении такого ПАО, как ОП. Эффект в отношении ПЭ и ВГП хотя и статистически значим, требует интерпретации с учетом ограничений исследования.

Отсутствие эффекта в отношении ЗРП предполагает, что патогенез этого осложнения может в меньшей степени зависеть от тромбофилических механизмов, на которые нацелены НМГ, или же требует более раннего начала терапии, на этапе плацентации. Кроме того, при последующем анализе должны быть учтены сроки развития задержки внутриутробного роста, определяющие ее фенотип.

Проведенная оценка риска систематической ошибки свидетельствует о приемлемом методологическом качестве включенных РКИ. Отсутствие доминирующего высокого риска смещения по ключевым доменам поддерживает внутреннюю валидность полученных результатов.

Основными методологическими ограничениями являлись открытый дизайн исследований и неполнота отчетности по отдельным аспектам рандомизации и сокрытия распределения. Однако, учитывая объективный характер первичных исходов, влияние данных факторов на регистрацию событий и направление эффекта представляется ограниченным.

Таким образом, результаты метаанализа следует интерпретировать с учетом выявленных методологических особенностей, при этом полученные оценки эффекта представляются устойчивыми в отношении направления воздействия, но требуют осторожности при количественной интерпретации величины эффекта. Для окончательного прояснения роли НМГ в профилактике ПАО необходимы новые крупные РКИ с унифицированными протоколами, стратифицированные по типам предыдущих осложнений, и включение в анализ данных неопубликованных исследований.

Заключение / Conclusion

Клиническое значение нашего обзора и полученных результатов важно с позиции внедрения в практику терапии НМГ для профилактики ПАО как у женщин с высоким риском, связанным с неблагоприятным акушерским анамнезом плацентарных осложнений (ранняя ПЭ, ЗРП, ВГП, ОП), так и у пациенток с высоким риском развития ПЭ по результатам комбинированного скрининга I триместра беременности.

Результаты метаанализа демонстрируют снижение риска развития ПАО, таких как ПЭ, ВГП и ОП. Однако влияние НМГ на профилактику ЗРП остается дискутабельным. Проведение многоцентровых РКИ с последующим детальным анализом их результатов позволит определить целевую группу пациентов, у которых применение НМГ является клинико-патогенетически обоснованным методом профилактики ПАО.