Выбор лечения для восстановления овуляции у пациенток с ожирением и олиго-/аменореей с помощью нейросетевой технологии

Введение / Introduction

Чрезмерное накопление жира в организме (избыточная масса тела и ожирение) является многофакторным заболеванием, распространенность которого за последние 30 лет существенно возросла и в мировой популяции достигла в среднем 39 %, а в некоторых регионах – 85 % [1]. В России наблюдается аналогичная тенденция – заболевание встречается у 60 % населения, причем женщины страдают чаще, чем мужчины (32 % против 28 % соответственно) [2]. Ожирение сопряжено с развитием метаболических нарушений, негативно влияющих на сердце и кровеносные сосуды, способствует развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2‑го типа, заболеваний опорно-двигательного аппарата, что снижает качество и продолжительность жизни, определяя как медицинскую, так и социальную значимость проблемы [1].

Около 20 % женщин репродуктивного возраста страдают ожирением, и у более половины из них наблюдаются нарушения менструального цикла (НМЦ), ановуляция и бесплодие [2]. Так, в многочисленных исследованиях было показано, что олиго- и аменорея встречаются в 4 раза чаще у пациенток с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела, у них в 3 раза чаще наблюдается бесплодие, и экстракорпоральное оплодотворение на 25 % реже приводит к наступлению беременностей и рождений [3][4]. Авторы отмечают, что шансы наступления беременности снижаются в 2,5 раза у женщин с избыточной массой тела и регулярным менструальным циклом (МЦ), а у пациенток с ожирением и НМЦ уменьшаются на 5 % на каждую единицу индекса массы тела (ИМТ) выше 30 кг/м² [5–7]. При показателях ИМТ более 30,0 кг/м² и регулярных менструациях риск ановуляции повышается на 3 % на единицу ИМТ независимо от концентрации тестостерона в крови [8]. В связи с высокой частотой ожирения в популяции, которое экспертами расценивается как эпидемия, прогнозируется и рост когорты женщин с бесплодием, обусловленным ановуляцией.

Для лечения пациенток с ожирением широко используется метформин – препарат, доказавший свою эффективность в снижении инсулинорезистентности (ИР) и улучшении метаболизма глюкозы [9]. Однако показанием для его применения является сахарный диабет 2‑го типа, но не ожирение, что связано с недостатком доказательств. Кроме того, побочные эффекты (лактоацидоз, снижение уровней тиреотропного гормона, нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), недостаточность фолиевой кислоты), отличающиеся высокой частотой, ограничивают применение метформина [10]. К тому же у женщин с ожирением при приеме метформина вероятность овуляции на 78 % ниже, чем у женщин без ожирения [11]. Возможно, это связано с тем, что метформин не оказывает влияния на содержание в крови глюкозы натощак, общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и андростендиона, что было показано в систематическом обзоре и метаанализе [12].

Поэтому актуальным является поиск новых методов восстановления овуляции у женщин, страдающих ожирением, которые оказывали бы влияние на совокупность патогенетических механизмов.

Многочисленные исследования, выполненные за последние 40 лет, показали хорошие результаты при использовании такого сенситайзера инсулина, как инозитол, который представляет собой два изомера – миоинозитол (МИ) и D-хироинозитол (D-ХИ) [13–15]. Инозитол применяется для лечения метаболических и гормональных нарушений и продемонстрировал потенциал в восстановлении регулярности МЦ и овуляции. D. Greff с соавт. (2023) в метаанализе сравнили результаты применения комплексов МИ/D-ХИ и метформина и продемонстрировали сопоставимую эффективность обоих препаратов в снижении ИМТ и ИР, однако МИ/D-ХИ оказывал бóльшее влияние на снижение уровней андрогенов [16]. Один метаанализ из 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показал, что частота овуляции при приеме метформина может быть выше по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (относительный риск (ОР) = 2,64; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,85–3,75; доказательства низкого качества) [17]; в другом метаанализе из 22 РКИ инозитол превосходил метформин в восстановлении МЦ (отношение шансов (ОШ) = 14,7; 95 % ДИ = 2,31–93,58; доказательства среднего качества) [18].

Вместе с тем степень нарушений углеводного обмена у женщин с ожирением и ановуляцией может быть разной, и не у всех из них наблюдаются явления гиперандрогении, что позволяет предположить необходимость дифференцированного подхода к выбору лечения на основании определенных предикторов этих нарушений.

Цель: определить предикторы восстановления овуляции и разработать модель индивидуального выбора лечения у пациенток с ожирением и олиго-/аменореей на основе нейросетевой технологии.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие 80 пациенток с ожирением и олиго-/аменореей, выполнено в период с июня 2021 г. по декабрь 2022 г. в ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет» Минздрава России на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета. Набор клинического материала проводили в женской консультации № 5 ГБУ Республики Дагестан «Городская клиническая больница» и Медицинского центра гинекологии, репродукции и ЭКО «Поколение» (ООО «Интеграмед», Махачкала).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: пациентки в возрасте от 19 до 36 лет; диагноз: Е.66.80 – ожирение I степени (ВОЗ) у пациентов в возрасте 18 лет и старше (ИМТ от 30 до 34,9 кг/м²) или Е.66.81 – ожирение II степени (ВОЗ) у пациентов в возрасте 18 лет и старше (ИМТ от 35 до 39,9 кг/м²) и N91.4 – вторичная олигоменорея (редкие менструации после установившегося цикла) или N91.1 – вторичная аменорея (отсутствие менструаций после их установившейся регулярности); письменное информированное добровольное согласие, подписанное пациенткой.

Критерии исключения: аномальные маточные кровотечения структурного характера (лейомиома матки, эндометриоз, внутриматочные синехии и т. п.); гипофункция и другие нарушения гипофиза (центральный гипогонадизм); первичная яичниковая недостаточность; дисфункция яичников неуточненная; синдром поликистозных яичников; нарушения со стороны эндокринной системы (синдром Кушинга, акромегалия, сахарный диабет 1‑го и 2‑го типа); злокачественные новообразования; любая экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации; использование лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище, которые могут оказать влияние на показатели метаболического обмена (кроме изучаемых); нежелание пациентки участвовать в исследовании.

Расчет выборки / Sample size calculation

Использовали результаты исследования с участием пациенток с ожирением, лечившихся метформином, в котором восстановление овуляции произошло у 45,7 % из них [18], и на основании гипотезы, что при применении инозитола для лечения таких пациенток будет получен эффект, превышающий метформин на 30 %. При расчете приняты значения допустимых ошибок I рода (α = 0,05) и II рода (β = 0,2), мощность статистического теста 80 % и распределение 1/1. Указанные параметры были введены в программу G*Power (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Германия), которая рассчитала, что для получения репрезентативных результатов выборка должна составлять не менее 64 пациенток – по 32 в каждой группе при условии, что все они пройдут лечение (intent-to-treat) и будут включены в статистический анализ. Возможность участия в исследовании оценивали с помощью скрининга среди 120 женщин, в результате которого было отобрано 80 пациенток, соответствовавших критериям включения/исключения.

Группы пациенток / Patient groups

Рандомизация пациенток выполнена на 2 группы методом генерации случайной последовательности распределения (использовали таблицы случайных чисел) с равной вероятностью (50 %) включения в группы (использовали метод сокрытия с помощью конвертов).

В группе I (n = 40) пациентки получали фиксированную комбинацию, содержащую МИ (1000 мг), D-ХИ (200 мг), фолиевую кислоту (200 мкг) и марганец (5 мг), внутрь 2 раза в сутки.

В группе II (n = 40) пациентки принимали метформин 1000 мг с пролонгированным высвобождением внутрь 1 раз в сутки.

Оба препарата пациентки принимали с первого дня МЦ или с любого дня при аменорее в течение 6 месяцев.

Методы исследования / Study methods

Проводили опрос пациенток (жалобы и анамнез), общее и гинекологическое обследование, определяли характер МЦ. Измеряли рост, массу тела, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ); рассчитывали ИМТ по формуле: ИМТ (кг/м²) = масса тела (кг) / рост (м²); определяли тип ожирения путем расчета индекса ОТ/ОБ.

Выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (аппарат Mindray Resona 7, Китай; датчики: трансвагинальный V11-3HU, конвексный C5-1U) на 5–7‑й день спонтанного МЦ или стимулированного в течение 10 дней гестагенами при аменорее. Наличие/отсутствие овуляции определяли по данным УЗИ на 13–15‑й день МЦ и на 16–17‑й день в этом же цикле.

Лабораторные исследования проводили в лаборатории МЦ «Лекарь» (ООО «Профессорский», Махачкала, Россия). Общий анализ крови выполняли методом флуоресцентной проточной цитометрии (использовали тест системы «Sysmex Сorporation», Япония; анализатор Sysmex XN1000, «Sysmex Сorporation», Япония). С применением соответствующих диагностических наборов определяли содержание глюкозы глюкозооксидазным методом; гликированного гемоглобина – ферментативным способом; триглицеридов – методом GPO-POD; холестерина, ЛПВП и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – методом прямого определения; С-реактивного белка (СРБ) – методом автоматической иммунотурбидиметрии; сывороточного железа – методом колориметрического анализа (наборы Шэньчжэнь Майндрей Био-Медикал Электроникс Ко, Китай; анализатор MINDRAY BS-620M, производитель Mindray, Китай); фолиевой кислоты – иммунохемилюминесцентным методом (Roche Diagnostics GmbH, Германия; анализатор MINDRAY BS-620M, производитель Mindray, Китай); марганца – наборами для масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (масс-спектрометр EXPEC 7350, производитель Focused Photonics Inc (FPI), Китай); лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, витамина D (25-гидроксикальциферола, 25(OH)D) – иммунохемилюминесцентным методом (наборы Шэньчжэнь Майндрей Био-Медикал Электроникс Ко, Китай; аппарат MINDRAY CL-2000i, производитель Mindray, Китай); инсулина, гомоцистеина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-С), свободного тестостерона, тиреотропного гормона и лептина – иммунохемилюминесцентным методом; прогестерона – твердофазным хемилюминесцентным иммуноферментным методом; ферритина – количественным методом (наборы Siemens Healthcare Diagnostics Products Limited, Великобритания; аппарат IMMULITE 2000XPi, производитель Siemens Healthcare Diagnostics, Германия); магния – с ксилидиновым синим («Magnesium Kit», Китай-Германия; анализатор MINDRAY BS-620M, Китай). Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF) определяли с использованием тест-системы ФВАг (маркер эндотелиальной дисфункции) двухэтапным иммуноферментным методом (типа «сэндвич») и флуоресцентного определения продуктов реакции (ИФ-ФА; ИФА-анализатор ADC ELISA 400, производитель Yantai ADC, Китай). Определение интерлейкинов (англ. interleukin, IL) IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, фактора некроза опухоли (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом (набор реагентов «ИФА-БЕСТ», ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», Новосибирск; ИФА-анализатор производства ЗАО «ВЕКТОР-БЕСТ», Новосибирск).

Индекс инсулинорезистентности (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) рассчитывали по формуле: HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5.

После курса лечения и получения результатов контрольного обследования пациентки были разделены на 2 кластера в каждой группе по признаку «ановуляция/овуляция» (всего 4 кластера). Далее весь комплекс полученных параметров использовали для определения предикторов восстановления овуляции в нейросетевом анализе и разработки онлайн-калькулятора для индивидуального выбора препарата.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ выполняли с использованием программного комплекса IBM SPSS Statistics версии 25.0 (IBM Corp., США). Нормальность распределения количественных переменных оценивали по критерию Шапиро–Уилка. Количественные данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M ± SD) при нормальном распределении или медианы с межквартильным размахом (Ме [Q₁; Q₃]) при его отсутствии. Качественные признаки описаны абсолютными частотами и относительными долями (n, %).

Попарное сравнение независимых групп по количественным переменным проводили с применением U-критерия Манна–Уитни, по категориальным – с использованием критерия χ². В условиях нормального распределения данных дополнительно применяли параметрические методы: t-критерий Стьюдента для сравнения двух групп и однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с апостериорной поправкой Бонферрони при множественных сравнениях. При использовании ANOVA для сравнения кластеров применяли критерий Краскелла–Уоллиса. Статистическую значимость различий устанавливали при уровне p < 0,05, принимая вероятность ошибок I и II рода равной 5 % (α = 0,05) и 20 % (β = 0,20) соответственно; при попарном сравнении кластеров – p < 0,0083. Ассоциацию между лечебным вмешательством и клиническим исходом оценивали посредством расчета относительного риска (ОР) с 95 % доверительным интервалом (ДИ).

Для создания модели прогноза использовали процедуру многослойного перцептрона (модуль Neural Networks программы IBM SPSS Statistics V. 25,0; IBM Corporation, СШA). Статистически значимые параметры были включены в выборки, использованные для машинного обучения (n = 80) и тестирования (n = 24). Тестовая выборка была сформирована методом Random Split. Прогностическую ценность модели, основанной на нейросетевом анализе, оценивали путем ROC-анализа и определения точки cut-off по максимальному значению индекса Юдена. В ходе ROC-анализа определяли чувствительность (доля истинно положительных результатов), специфичность (доля истинно отрицательных результатов) и точность (доля правильных прогнозов от общего числа прогнозов), а также площадь под ROC-кривой (ROC-AUC; англ. area under curve). Учитывая необходимость исключения мультиколинеарности между коррелирующими параметрами, для выбора оптимальной модели использовали информационные критерии Акаике (англ. Akaike information criterion, AIC) и Байеса (англ. Bayesian information criterion, BIC), что позволило определить комбинацию предикторов, обеспечивающую наилучшее качество модели.

Результаты / Results

Общие сведения о пациентках / Patients general information

Возраст всех пациенток в среднем составил 27,9 ± 3,8 лет: в группе I – 28,1 ± 3,7 лет, в группе II – 27,7 ± 3,9 лет (p = 0,27). Общая характеристика пациенток представлена в таблице 1. Результаты анализа свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между группами I и II по всем показателям. Возраст менархе составил 13 [ 12; 14] лет, коитархе – 20,5 [ 19; 22] лет. У 47,5 и 40,0 % пациенток в группах I и II соответственно отмечено бесплодие (р = 0,65).

Результаты объективных, функциональных и лабораторных исследований / Results of objective, functional, and laboratory tests

Артериальное давление на момент включения в исследование у всех пациенток соответствовало нормальным значениям: систолическое – 120,0 [ 110,0; 125,0] мм рт. ст. в обеих группах, диастолическое – 77,5 [ 70,0; 80,0] мм рт. ст. в группе I и 80,0 [ 75,0; 80,0] мм рт. ст. в группе II (р = 0,58).

Олигоменорея диагностирована у 90 % пациенток, аменорея – у 10 % в обеих группах, обильные менструальные кровотечения (ОМК) – у 85 и 90 % соответственно, при этом анемия выявлена в среднем у 40 % пациенток.

Результаты УЗИ показали, что объем яичников был больше нормы в группах I и II и составлял: правый – 12,1 [ 10,2; 13,3] см³ и 12,4 [ 11,3; 13,2] см³ (р = 0,86), левый – 10,6 [ 9,2; 12,2] см³ и 12,4 [ 11,3; 13,2] см³ (р = 0,60) соответственно, с наличием мультифолликулярной структуры.

В группе I овуляторные циклы регистрировалась на 40 % чаще после лечения, чем до него (р = 0,01), в группе II – лишь на 17,5 % (р = 0,33). У пациенток, получавших инозитол, шансы наступления овуляции были в 2 раза выше по сравнению с исходным показателем (ОР = 2,14; 95 % ДИ = 1,36–3,39; р < 0,001); тогда как в группе II разница не была статистически значимой (ОР = 1,39; 95 % ДИ = 0,91–2,11; р = 0,18).

После того, как пациентки были разделены на кластеры с ановуляцией и овуляцией, статистически значимых различий по большинству показателей выявлено не было (табл. 2), кроме ОТ/ОБ: у пациенток с восстановленной овуляцией отношение ОТ/ОБ было статистически значимо ниже, чем у тех, у кого ановуляция сохранялась.

Данные лабораторного исследования приведены в таблицах 3 и 4. Обращает на себя внимание, что показатели углеводного обмена (глюкоза натощак и гликированный гемоглобин) были в пределах референсных значений, однако уровень инсулина выше 13 мкЕД/мл свидетельствовал о наличии ИР, что подтверждалось высокими значениями индекса HOMA-IR. Статистически значимую разницу между пациентками с ановуляцией и овуляцией имели показатели красной крови, значения ЛПНП, лептина, СРБ и 25(OH)D. При этом уровень лептина существенно превышал референсные (3,7–11,1 нг/мл) значения и варьировал между кластерами от 39,7 до 54,0 нг/мл.

При анализе таблицы 4 обращает на себя внимание статистически значимо более высокий уровень ЛГ, ФСГ, свободного тестостерона и провоспалительных цитокинов IL-8 и TNF-α, различавшиеся между кластерами.

Результаты нейросетевого анализа / Results of neural network analysis

Для создания модели прогноза использовали процедуру многослойного перцептрона. Число входных нейронов составило 10 единиц – они включали параметры, которые нейронная сеть выбрала как наиболее важные: прием инозитола или метформина, ОТ/ОБ, продолжительность МЦ (прМЦ), НОМА-IR, СРБ, лептин, ФСГ, 25(OH)D, TNF-α. Указанные параметры обладают в сравнении с прочими не только наибольшей важностью, но и патогенетически обоснованным значением (рис. 1).

Обучение искусственной нейронной сети (ИНС) реализовывали в модуле Neural Networks программной платформы IBM SPSS Statistics, основанном на алгоритме обратного распространения ошибки. Веса нейронов оптимизировались путем минимизации функции потерь, определяемой как отклонение прогнозируемых значений модели от наблюдаемых. Обновление весов осуществлялось методом градиентного спуска в направлении, противоположном градиенту функции ошибки, что обеспечивало последовательное повышение прогностической точности модели. Таким образом, вклад каждого нейрона в предсказание целевой переменной определялся его весом и уточнялся итеративно на протяжении процесса обучения.

Учитывая число входных нейронов, в архитектуру многослойного перцептрона было включено 2 скрытых слоя. Автоматический выбор архитектуры позволил вычислить оптимальное количество нейронов в указанных скрытых слоях, равное 5 и 4 соответственно, и позволяющее при этом максимально эффективно прогнозировать интересующий исход (наступление овуляции при применении конкретного препарата). Для создания взаимосвязи взвешенных сумм объектов с последующим слоем значений данных объектов в обоих скрытых слоях в качестве функции активации использовался гиперболический тангенс. В качестве функции ошибки выступала сумма квадратов. Выходной слой содержал 3 целевые (зависимые) переменные – наличие овуляции при применении инозитола (Результат 1) или метформина (Результат 2) или ее отсутствие (Результат 3). Архитектура разработанной нейронной сети представлена на рисунке 2.

Результаты 1, 2 и 3 определены путем последовательного прохождения входных данных через нейроны первого и второго скрытых слоев многослойного перцептрона. Каждый результат – это нелинейная функция всех входных признаков, взвешенных по обученным весам и смещениям. Они формируются на выходном слое на основе всей информации, пропущенной через нейронную сеть.

Оценка точности прогноза с помощью нейронной сети показала, что у всех 30 пациенток, относящихся к кластеру 2 (наступление овуляции при применении комплекса, содержащего инозитол), получен Результат 1 – положительный прогноз, что составило 100 % (30/30); у 25 пациенток, относящихся к кластеру 4 (наступление овуляции при применении препарата метформин), получен Результат 2 – положительный прогноз также у 100 % (25/25). Среди 25 пациенток, у которых овуляция не наступила (кластеры 1 и 3), нейронная сеть правильно отнесла 20 пациенток (80 %) к Результату 3 (ановуляция), 5 пациенток (20 %) отнесла ошибочно к Результату 2 (овуляция). Таким образом, чувствительность разработанной модели составила 100 %, специфичность – 80 %, точность прогноза – 93,8 %, что было подтверждено оценкой площади под ROC-кривой (ROC-AUC = 0,985 ± 0,048; 95 % ДИ = 0,981–1,0; p < 0,001). Значение AUC = 1 безошибочно разделяет положительные и отрицательные примеры, а значение близкое к 1 имеет высокую предсказательную способность. Полученные параметры позволяют считать разработанную модель достаточно информативной для прогноза наступления овуляции при применении конкретного препарата (рис. 3).

Оптимальность архитектуры многослойного перцептрона верифицировали с использованием кросс-валидации, позволяющей объективно оценить обобщающую способность модели при различных конфигурациях. Сравнительный анализ показал, что исходная архитектура обеспечивает максимальную точность на всех проверочных подвыборках (фолдах). При тестировании разработанной модели на выборке из 24 пациенток доля ошибочных предсказаний составила 12,5 % (3 из 24), что, вероятно, связано с небольшим объемом тестовой группы.

Программа персонализированного выбора метода лечения / Personalized treatment selection program

На основе выявленных значимых предикторов, подтвержденных с помощью нейросетевого анализа, разработано клиническое решение – онлайн-калькулятор для персонализированного подбора терапии, направленной на восстановление овуляции у женщин с ожирением и олиго-/аменореей. Алгоритм программы включает только те параметры, чья прогностическая значимость была верифицирована в ходе машинного обучения. Программное решение зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ (свидетельство № 2025681015 от 08.08.2025). Программа обладает точностью 91,7 %.

Таким образом, с помощью данной Программы в рутинной клинической практике врач может принять решение о необходимости проведения лечения у пациенток с ожирением и олиго-/аменореей, обусловленных наличием эндокринно‑метаболических нарушений, и выбрать препарат, максимально отвечающий цели лечения – восстановлению овуляции.

Обсуждение / Discussion

Риск для здоровья человека с ожирением в целом и для репродуктивной функции определяется не только общим количеством жировой ткани, но и ее распределением и метаболической активностью [19]. Отношение ОТ/ОБ было выбрано нейронной сетью в качестве предиктора овуляции, доля которого составила 15,6 % в структуре важности параметров. По данным исследований других авторов, пациентки с отношением ОТ/ОБ ≥ 0,85 демонстрировали значительно более высокий риск вторичного бесплодия, чем группа с ОТ/ОБ < 0,85 (ОШ = 2,75; 95 % ДИ = 1,35–5,59) после корректировки всех ковариантов [18]. J. Ke с соавт. (2023) определили, что на каждый 1,0 см увеличения ОТ риск бесплодия увеличивался на 3 % (ОР = 1,03; 95 % ДИ = 1,01–1,06) [20].

Значительный вес среди предикторов овуляции представлял показатель «продолжительность менструального цикла» – 12,8 %. Известно, что более длинные МЦ связаны с ановуляцией, также как и гипер-/полименорея [21]. Влияние ожирения на МЦ и овуляцию исследователи объясняют действием метаболических нарушений на эндокринную и овариальную функции. Показана зависимость между повышенным индексом HOMA-IR и олигоменореей (ОР = 2,02; 95 % ДИ = 1,61–2,44) и аменореей (ОР = 2,35; 95 % ДИ = 1,96–2,75) [22]. У субъектов с ИР в 80,5 % наблюдалось монофолликулярное развитие и у всех – отсутствие зачатия [23]. Значительный вес среди предикторов овуляции в настоящем исследовании представлял индекс HOMA-IR – 7,5 %. Высокие уровни инсулина действуют на гранулезные и тека-клетки в мелких фолликулах, стимулируя экспрессию рецепторов ЛГ, повышая чувствительность к нему и приводя к ранней дифференциации этих клеток и ановуляции [5]. Инсулин также нарушает регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-яичники, снижает синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени с последующим увеличением как общих, так и свободных андрогенов, увеличивает реакцию надпочечников на стимуляцию адренокортикотропным гормоном с повышением синтеза ДГЭА-С [24]. Таким образом, гормональные нарушения являются вторичными по отношению к гиперинсулинемии, что определяет значимость инсулина в развитии ановуляции.

В настоящем исследовании обнаружено значительное повышение уровня лептина у пациенток с ановуляцией. K. Baraskar с соавт. (2021) утверждают, что лептин участвует в регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и связан с воспалительными факторами, в основном с IL-6 и TNF-α, которые могут усугублять гиперинсулинемию [25][26]. Это положение подтверждается анализом, обнаружившим, что ИМТ и ИР были предикторами высоких значений IL-6 и TNF-α, а также высокого уровня циркулирующего СРБ [27]. В настоящем исследовании TNF-α был выделен при нейросетевом анализе как наиболее важный, доля которого составила 12,9 %. Провоспалительные цитокины способствуют дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, что сопровождается повышением уровней СРБ, vWF, гомоцистеина [26][27], что совпадает с результатами настоящего исследования. По мнению Q. Wu с соавт., TNF-α ингибирует синтез эстрадиола, вызывая гибель гранулезных клеток, и подавляет рост фолликулов in vitro дозозависимым образом [28].

В настоящем исследовании морфология яичников по данным УЗИ у пациенток с ожирением характеризовалась увеличением правого яичника и мультифолликулярной структурой обоих, что совпадает с результатами других авторов, которые объясняют это влиянием гиперинсулинемии, что отражает метаболическую и яичниковую дисфункции [29]. Ановуляция по механизму обратной связи стимулирует выработку ФСГ, а он через свой рецептор регулирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина [30], поэтому становится понятным выбор нейронной сетью этого показателя в качестве важного.

В анализе 80 статей получены доказательства связи между дефицитом витамина D и нарушением овуляторной функции в результате нарушений баланса репродуктивных гормонов, а также перепроизводство антимюллерова гормона, накопление провоспалительных конечных продуктов гликирования и образование активных форм кислорода в ткани яичников, что приводило к аномальному фолликулогенезу [31].

На основании вышеизложенного можно констатировать, что значимость метаболического статуса для фертильности у пациенток с ожирением в реальной клинической практике недооценивается. Вмешательства, направленные на восстановление овуляции у этой категории пациенток, должны быть сосредоточены в первую очередь на коррекции метаболизма и прежде всего углеводного обмена. Использование гормональных средств – комбинированных оральных контрацептивов (КОК) при НМЦ, кломифена цитрата и гонадотропинов для стимуляции овуляции в качестве «первой линии» терапии следует считать нецелесообразным, так как их действие не является патогенетическим и направлено на вторичные параметры, изменения которых вызваны нарушениями углеводного и липидного обмена. Действительно, в метаанализе 13 РКИ не было обнаружено разницы в ОТ при использовании различных формул КОК (p = 0,71); напротив, масса жира в организме увеличилась (p = 0,01), триглицериды и липиды имели тенденцию к повышению [32]. КОК не улучшают чувствительность к инсулину у пациенток с ожирением [33]. Применение КОК перед циклами экстракорпорального оплодотворения не оказывало влияния на частоту наступления беременности и повышало риск выкидышей [34]. НМЦ возобновляются после прекращения приема КОК. Индукция овуляции кломифена цитратом у женщин с ожирением I степени составила всего 17,7 %, а у женщин с ожирением II степени – только 5,1 % (для сравнения: 79 % женщин с ИМТ 18–24 кг/м² имели овуляцию) [35].

Известно, что снижение массы тела на 5–10 % может восстановить овуляторный статус и увеличить показатели естественного зачатия, при этом бóльшая степень изменения эндокринных и метаболических показателей на исходном уровне может иметь решающее значение для овуляторного ответа [36]. По данным систематического обзора, гипогликемическая низкокалорийная диета способствует восстановлению овуляторного цикла у 15,1–37,5 % женщин [37]. Исследования показали, что применение метформина для лечения ожирения у пациенток с синдромом поликистозных яичников улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень андрогенов, восстанавливает регулярный МЦ и вызывает овуляцию (ОШ = 3,88; 95 % ДИ = 2,25–6,69 по сравнению без лечения) [38]. В прямом сравнительном исследовании бóльшую эффективность в восстановлении овуляции у женщин с ожирением показал комплекс, содержащий МИ и D-ХИ (5:1), фолиевую кислоту и марганец, чем метформин (77,5 против 47,5% соответственно), с увеличением вероятности овуляции в 1,5 раза (ОР = 1,63; 95 % ДИ = 1,13–2,35; р = 0,01) [39].

Особенности метаболизма и гормонального статуса пациенток, у которых имеет место ановуляция, должны определять выбор препарата для лечения на основании механизмов их действия. Метформин влияет на уровень глюкозы в крови посредством широкого спектра молекулярных механизмов, включая снижение всасывания глюкозы в кишечнике, ингибирование глюконеогенеза в печени, снижение резистентности к инсулину. Он может также улучшить вызванное ожирением воспаление посредством прямого и косвенного воздействия на иммунные клетки, находящиеся в жировой ткани, ЖКТ и печени. Кроме того, ЖКТ играет важную роль в действии метформина посредством модуляции гормона, снижающего уровень глюкозы – глюкагоноподобного пептида 1 и пула кишечных желчных кислот, а также состава микробиоты кишечника [40, 41]. Однако влияние метформина на уровни андрогенов оказалось незначительным, что было показано в метаанализе, где объединенная стандартизованная разница после лечения метформином и контрольной группой составила всего –0,31 нмоль/л для общего тестостерона и +0,14 мкмоль/л для ДГЭА-С и была статистически незначимой для свободного тестостерона и андростендиона [42]. В одном из обзоров утверждается, что метформин способствует снижению уровня андрогенов за счет повышения концентрации ГСПГ [43]. Однако последний систематический обзор и метаанализ (12 РКИ) показал, что метформин не оказывал влияния на уровни ГСПГ, общего холестерина и андрогенов [12].

С другой стороны, как показывают несколько метаанализов, при равной эффективности в снижении ИР и ИМТ, нормализации углеводного и липидного обмена, инозитол превосходил метформин в нормализации андрогенного статуса, имел преимущества для некоторых других метаболических показателей, оказался наиболее эффективным для восстановления регулярности МЦ (ОШ = 14,7; 95 % ДИ = 2,31–93,58), и были отмечены преимущества D-ХИ для восстановления овуляции [16][18][44][45]. Однако M. Zarezadeh с соавт. определили, что в разных исследованиях различия между такими показателями, как исходный ИМТ участников, доза и продолжительность приема препаратов, являются причиной гетерогенности, что может привести к неоднозначности полученных результатов и противоречивости выводов [46]. Добавим, что в этих исследованиях не учитывали и степень выраженности нарушений как метаболических, так и гормональных, которые могут различаться у индивидуумов.

В настоящей работе эти недостатки были учтены – использовали большой объем вводных показателей (анамнестических, объективных, лабораторных – всего около 100), обработать которые с помощью обычных компьютерных программ практически невозможно, а нейросетевой анализ позволил выделить из них наиболее важные, создать модель прогноза овуляции и таким образом определить приоритеты в выборе наиболее эффективного средства для восстановления овуляции у пациенток с ожирением и олиго-/аменореей с учетом их индивидуальных особенностей.

Заключение / Conclusion

Прогнозирование наступления овуляции при выборе конкретного препарата – инозитола или метформина с помощью модели, основанной на нейросетевом анализе параметров исследования, доступных для широкой клинической практики, является перспективным ввиду его высокой информативности (чувствительность – 100 %, специфичность – 80 %, точность – 93,8 %; площадь под ROC-кривой = 0,985; p < 0,001).

Разработанная модель легла в основу Программы (онлайн калькулятора), которая может быть использована в рутинной клинической практике с целью индивидуального выбора лечения для восстановления овуляции у пациенток с ожирением и олиго-/аменореей (точность – 91,7 %).