Маточные естественные киллеры и исходы беременности: механизмы, биомаркеры и терапевтические мишени

Маточные естественные киллеры (англ. uterine natural killer cells, uNK) представляют собой доминирующую популяцию иммунных клеток децидуальной ткани на ранних сроках беременности, играя ключевую роль в процессах имплантации, ремоделирования спиральных артерий и формирования адекватного маточно-плацентарного кровотока. В отличие от периферических NK-клеток (англ. peripheral natural killer cells, pNK), uNK-клетки обладают ограниченной цитотоксичностью и выраженными регуляторными функциями, опосредованными через продукцию цитокинов, факторов роста и молекул адгезии. Дисбаланс в их активации или ингибировании ассоциирован с развитием ряда осложнений беременности, включая повторную потерю беременности, преэклампсию и бесплодие при эндометриозе. В статье проанализированы современные представления о фенотипе и функциональной активности uNK-клеток, их взаимодействии с трофобластом и регуляторными Т-клетками (англ. regulatory T cells, Treg), а также рассмотрено значение ключевых рецепторов — NKp46 (англ. natural killer protein 46; белок натуральных киллеров 46), NKp44 (англ. natural killer protein 44; белок натуральных киллеров 44), NKp30 (англ. natural killer protein 30; белок натуральных киллеров 30), CD16 (англ. cluster of differentiation 16; кластер дифференцировки 16), NKG2A (англ. natural killer group 2 member A receptor; рецептор натуральных киллеров группы 2, член A), а также их лиганда — HLA-E (англ. human leukocyte antigen E; антиген лейкоцитов человека Е). Особое внимание уделено биомаркерам, отражающим состояние uNK-клеток, и их прогностической ценности в репродуктивной медицине. Рассмотрены терапевтические подходы, направленные на модуляцию активности uNK-клеток. В частности, показано, что применение глюкокортикоидов (например, преднизолона) снижает количество CD56⁺ uNK-клеток в эндометрии и используется у пациенток с привычным невынашиванием беременности и повторными неудачами имплантации. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) способен стимулировать ангиогенез, повышать рецептивность эндометрия и увеличивать частоту наступления клинической беременности у женщин с нарушениями функции uNK. Моноклональные антитела к активирующим рецепторам NK-клеток (NKp46, NKp44, NKp30, CD16) рассматриваются как экспериментальный метод для снижения избыточной цитотоксичности uNK при эндометриозе и привычных выкидышах. Перспективным направлением также является таргетное воздействие на иммунные контрольные точки, в частности модуляция взаимодействия рецептора NKG2A с его лигандом HLA-E, что может оптимизировать ремоделирование спиральных артерий и маточно-плацентарный кровоток.

1. Сотникова Н.Ю., Малышкина А.И., Куст А.В., Воронин Д.Н. Анализ дифференцировки периферических B-лимфоцитов у женщин с угрожающим самопроизвольным выкидышем и привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Сибирский научный медицинский журнал. 2021;41(3):38–44. https://doi.org/10.18699/SSMJ20210305.

2. Галкина Д.Е., Макаренко Т.А., Окладников Д.В. Иммунологические аспекты нормальной и патологически протекающей беременности. Вестник Российской академии медицинских наук. 2022;77(1):13–24. https://doi.org/10.15690/vramn1507.

3. Ticconi C., Di Simone N., Campagnolo L., Fazleabas A. Clinical consequences of defective decidualization. Tissue Cell. 2021;72:101586. https://doi.org/10.1016/j.tice.2021.101586.

4. Saribas G.S., Akarca Dizakar O., Ozogul C. et al. Ellagic acid increases implantation rates with its antifibrotic effect in the rat model of intrauterine adhesion. Pathol Res Pract. 2023;246:154499. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154499.

5. Марьин А.А., Танцерева И.Г., Большаков В.В., Коломиец Н.Э. Лекарственные растения в коррекции климактерических расстройств. Фундаментальная и клиническая медицина. 2019;4(1):80–90.

6. Arck P.C., Hecher K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring's health. Nat Med. 2013;19(5):548–56. https://doi.org/10.1038/nm.3160.

7. Vacca P., Vitale C., Montaldo E. et al. CD34+ hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(6):2402–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1016257108.

8. Acar N., Ustunel I., Demir R. Uterine natural killer (uNK) cells and their missions during pregnancy: a review. Acta Histochem. 2011;113(2):82–91. https://doi.org/10.1016/j.acthis.2009.12.001.

9. Kopcow H.D., Allan D.S., Chen X. et al. Human decidual NK cells form immature activating synapses and are not cytotoxic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(43):15563–8. https://doi.org/10.1073/pnas.0507835102.

10. Huhn O., Zhao X., Esposito L. et al. How do uterine natural killer and innate lymphoid cells contribute to successful pregnancy? Front Immunol. 2021;12:607669. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.607669.

11. Zhang X., Wei H. Role of decidual natural killer cells in human pregnancy and related pregnancy complications. Front Immunol. 2021;12:728291. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728291.

12. Chao K.H., Yang Y.S., Ho H.N. et al. Decidual natural killer cytotoxicity decreased in normal pregnancy but not in anembryonic pregnancy and recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol. 1995;34(5):274–80. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.1995.tb00953.x.

13. King A., Birkby C., Loke Y.W. Early human decidual cells exhibit NK activity against the K562 cell line but not against first trimester trophoblast. Cell Immunol. 1989;118(2):337–44. https://doi.org/10.1016/0008-8749(89)90382-1.

14. Doisne J.M., Balmas E., Boulenouar S. et al. Composition, development, and function of uterine innate lymphoid cells. J Immunol. 2015;195(8):3937–45. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1500689.

15. Sojka D.K., Yang L., Plougastel-Douglas B. et al. Cutting edge: local proliferation of uterine tissue-resident NK cells during decidualization in mice. J Immunol. 2018;201(9):2551-2556. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800651.

16. Sojka D.K., Yang L., Yokoyama W.M. Uterine natural killer cells. Front Immunol. 2019;10:960. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00960.

17. Gamliel M., Goldman-Wohl D., Isaacson B. et al. Trained memory of human uterine NK cells enhances their function in subsequent pregnancies. Immunity. 2018;48(5):951–962.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.030.

18. Prefumo F., Ganapathy R., Thilaganathan B., Sebire N.J. Influence of parity on first trimester endovascular trophoblast invasion. Fertil Steril. 2006;85(4):1032–6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.09.055.

19. Ashkar A.A., Di Santo J.P., Croy B.A. Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy. J Exp Med. 2000;192(2):259–70. https://doi.org/10.1084/jem.192.2.259.

20. Ruiz J.E., Kwak J.Y., Baum L. et al. Effect of intravenous immunoglobulin G on natural killer cell cytotoxicity in vitro in women with recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol. 1996;31(1–2):125–41. https://doi.org/10.1016/0165-0378(96)00969-2.

21. Kuroda K., Venkatakrishnan R., James S. et al. Elevated periimplantation uterine natural killer cell density in human endometrium is associated with impaired corticosteroid signaling in decidualizing stromal cells. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4429–37. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1977.

22. Wilkens J., Male V., Ghazal P. et al. Uterine NK cells regulate endometrial bleeding in women and are suppressed by the progesterone receptor modulator asoprisnil. J Immunol. 2013;191(5):2226–35. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1300958.

23. Kalkunte S.S., Mselle T.F., Norris W.E. еt al. Vascular endothelial growth factor C facilitates immune tolerance and endovascular activity of human uterine NK cells at the maternal-fetal interface. J Immunol. 2009;182(7):4085–92. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0803769.

24. Zhou Y., Fisher S.J., Janatpour M. et al. Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? J Clin Invest. 1997;99(9):2139–51. https://doi.org/10.1172/JCI119387.

25. Co E.C., Gormley M., Kapidzic M. et al. Maternal decidual macrophages inhibit NK cell killing of invasive cytotrophoblasts during human pregnancy. Biol Reprod. 2013;88(6):155. https://doi.org/10.1095/biolreprod.112.099465.

26. Liu Y., Gao S., Zhao Y. et al. Decidual natural killer cells: a good nanny at the maternal-fetal interface during early pregnancy. Front Immunol. 2021;12:663660. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.663660.

27. King A., Allan D.S., Bowen M. et al. HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells. Eur J Immunol. 2000;30(6):1623–31. https://doi.org/10.1002/1521-4141(200006)30:6<1623::AID-IMMU1623>3.0.CO;2-M.

28. Shojaei Z., Jafarpour R., Mehdizadeh S. et al. Functional prominence of natural killer cells and natural killer T cells in pregnancy and infertility: а comprehensive review and update. Pathol Res Pract. 2022;238:154062. https://doi.org/10.1016/j.prp.2022.154062.

29. Martin P., Gurevich D.B. Macrophage regulation of angiogenesis in health and disease. Semin Cell Dev Biol. 2021;119:101–10. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2021.06.010.

30. Li X.F., Charnock-Jones D.S., Zhang E. et al. Angiogenic growth factor messenger ribonucleic acids in uterine natural killer cells. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1823–34. https://doi.org/10.1210/jcem.86.4.7418.

31. El-Azzamy H., Dambaeva S.V., Katukurundage D. et al. Dysregulated uterine natural killer cells and vascular remodeling in women with recurrent pregnancy losses. Am J Reprod Immunol. 2018;80(4):e13024. https://doi.org/10.1111/aji.13024.

32. Quenby S., Kalumbi C., Bates M. et al. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2005;84(4):980–4. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.05.012.

33. Tuckerman E., Mariee N., Prakash A. et al. Uterine natural killer cells in peri-implantation endometrium from women with repeated implantation failure after IVF. J Reprod Immunol. 2010;87(1–2):60–6. https://doi.org/10.1016/j.jri.2010.07.001.

34. Michimata T., Ogasawara M.S., Tsuda H. et al. Distributions of endometrial NK cells, B cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion. Am J Reprod Immunol. 2002;47(4):196–202. https://doi.org/10.1034/j.1600-0897.2002.01048.x.

35. Lachapelle M.H., Miron P., Hemmings R., Roy D.C. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome. J Immunol. 1996;156(10):4027–34.

36. Li H., Hou Y., Zhang S. et al. CD49a regulates the function of human decidual natural killer cells. Am J Reprod Immunol. 2019;81(4):e13101. https://doi.org/10.1111/aji.13101

37. Guo W., Fang L., Li B. et al. Decreased human leukocyte antigen-G expression by miR-133a contributes to impairment of proinvasion and proangiogenesis functions of decidual NK cells. Front Immunol. 2017;8:741. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00741.

38. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Инфекция Helicobacter pylori и экстрагастродуоденальные заболевания. Терапевтический архив. 2015;87(8):103–10. https://doi.org/10.17116/terarkh2015878103-110.

39. Tossetta G., Fantone S., Giannubilo S.R. et al. Pre-eclampsia onset and SPARC: a possible involvement in placenta development. J Cell Physiol. 2019;234(5):6091–8. https://doi.org/10.1002/jcp.27344.

40. Croy B.A., van den Heuvel M.J., Borzychowski A.M., Tayade C. Uterine natural killer cells: a specialized differentiation regulated by ovarian hormones. Immunol Rev. 2006;214:161–85. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2006.00447.x.

41. Kieckbusch J., Gaynor L.M., Moffett A., Colucci F. MHC-dependent inhibition of uterine NK cells impedes fetal growth and decidual vascular remodelling. Nat Commun. 2014;5:3359. https://doi.org/10.1038/ncomms4359.

42. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum Reprod. 2015;30(7):1519–25. https://doi.org/10.1093/humrep/dev098.

43. Fukui A., Funamizu A., Yokota M. et al. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. J Reprod Immunol. 2011;90(1):105–10. https://doi.org/10.1016/j.jri.2011.04.006.

44. Zhang J., Dunk C.E., Shynlova O. et al. TGFb1 suppresses the activation of distinct dNK subpopulations in preeclampsia. EBioMedicine. 2019;39:531–9. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.12.015.

45. Du M., Wang W., Huang L. et al. Natural killer cells in the pathogenesis of preeclampsia: a double-edged sword. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022;35(6):1028–35. https://doi.org/10.1080/14767058.2020.1740675.

46. Saghafian Larijani S., Biglari E., Biglarifar R. The correlation between serum sodium levels and preeclampsia severity in pregnant women: a cross-sectional study. J Renal Inj Prev. 2025;14(4):e38440. https://doi.org/10.34172/jrip.2025.38440.

47. Габидуллина Р.И., Кошельникова Е.А., Шигабутдинова Т.Н. и др. Эндометриоз: влияние на фертильность и исходы беременности. Гинекология. 2021;23(1):12–7. https://doi.org/10.26442/20795696.2021.1.200477.

48. Pant A., Moar K., Arora T.K., Maurya P.K. Implication of biosignatures in the progression of endometriosis. Pathol Res Pract. 2024;254:155103. https://doi.org/10.1016/j.prp.2024.155103.

49. Giuliani E., Parkin K.L., Lessey B.A. et al. Characterization of uterine NK cells in women with infertility or recurrent pregnancy loss and associated endometriosis. Am J Reprod Immunol. 2014;72(3):262–9. https://doi.org/10.1111/aji.12259.

50. Thiruchelvam U., Wingfield M., O'Farrelly C. Increased uNK progenitor cells in Women with endometriosis and Infertility are associated with low levels of endometrial stem cell factor. Am J Reprod Immunol. 2016;75(4):493–502. https://doi.org/10.1111/aji.12486.

51. Pašalić E., Tambuwala M.M., Hromić-Jahjefendić A. Endometriosis: classification, pathophysiology, and treatment options. Pathol Res Pract. 2023;251:154847. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154847.

52. Tang A.W., Alfirevic Z., Turner M.A. et al. A feasibility trial of screening women with idiopathic recurrent miscarriage for high uterine natural killer cell density and randomizing to prednisolone or placebo when pregnant. Hum Reprod. 2013;28(7):1743–52. https://doi.org/10.1093/humrep/det117.

53. Quenby S., Kalumbi C., Bates M. et al. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2005;84(4):980–4. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.05.012.

54. Yang Y., Ru H., Zhang S. et al. The effect of granulocyte colony-stimulating factor on endometrial receptivity of implantation failure mouse. Reprod Sci. 2025;32(1):200–17. https://doi.org/10.1007/s43032-024-01527-6.

55. Kalem Z., Namli Kalem M., Bakirarar B. et al. Intrauterine G-CSF administration in recurrent implantation failure (RIF): An Rct. Sci Rep. 2020;10(1):5139. https://doi.org/10.1038/s41598-020-61955-7.

56. Bumbăcea R.S., Udrea M.R., Ali S., Bojincă V.C. Balancing benefits and risks: a literature review on hypersensitivity reactions to human G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor). Int J Mol Sci. 2024;25(9):4807. https://doi.org/10.3390/ijms25094807.

57. Scarpellini F., Sbracia M. Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. Hum Reprod. 2009;24(11):2703–8. https://doi.org/10.1093/humrep/dep240.

58. Arefi S., Fazeli E., Esfahani M. et al. Granulocyte-colony stimulating factor may improve pregnancy outcome in patients with history of unexplained recurrent implantation failure: an RCT. Int J Reprod Biomed. 2018;16(5):299–304.

59. Santjohanser C., Knieper C., Franz C. et al. Granulocyte-colony stimulating factor as treatment option in patients with recurrent miscarriage. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2013;61(2):159–64. https://doi.org/10.1007/s00005-012-0212-z.