К вопросу о рецидивирующих тромбозах у онкологических больных

Введение / Introduction

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) остаются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности у онкологических больных. По данным различных исследований, тромбозы венозного русла встречаются у 10–20 % пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) и значительно ухудшают прогноз заболевания, снижая как общую, так и безрецидивную выживаемость [1–3]. Эти осложнения особенно актуальны при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы, характеризующихся высокой тромбогенностью и частым вовлечением сосудистого эндотелия в патологический процесс [4][5].

Несмотря на внедрение профилактических стратегий, направленных на снижение тромботического риска у онкологических пациентов, частота рецидивирующих ВТЭО остается высокой, достигая, по данным ряда авторов, 20–30 % даже на фоне антикоагулянтной терапии [6][7]. Рецидивы тромбозов не только ухудшают качество жизни больных и препятствуют проведению противоопухолевого лечения, но и повышают риск фатальных осложнений, таких как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

До настоящего времени вопросы частоты, клинических особенностей и факторов риска рецидивирующих ВТЭО у онкогинекологических пациенток остаются предметом обсуждения. Особое значение придается таким потенциальным триггерам рецидивов, как врожденные формы тромбофилии (мутации FV Leiden, протромбина G20210A и др.), приобретенные тромбофилии (циркуляция антифосфолипидных антител – АФА), а также феномен тромбовоспаления, отражающий эндотелиальную дисфункцию и системный воспалительный ответ на опухолевый процесс и сопутствующие инфекции. Недостаточно изучено влияние этих механизмов в зависимости от нозологической формы опухоли, стадии заболевания и таких факторов, как сопутствующая инфекция (в частности, COVID-19), дополнительно усиливающая эндотелиальное повреждение и гиперкоагуляцию.

Цель: выявить ключевые патогенетические факторы и триггеры, ассоциированные с рецидивирующими ВТЭО у онкогинекологических пациенток.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведено ретроспективное когортное исследование, направленное на изучение факторов риска и триггеров рецидивирующих ВТЭО у онкогинекологических пациенток. В исследование включены 3 независимые группы пациенток, отобранных из общей когорты женщин с ЗНО органов репродуктивной системы, которые наблюдались в Онкологическом центре № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: женщины старше 18 лет с гистологически подтвержденными ЗНО органов репродуктивной системы – рак яичников (РЯ), рак шейки матки (РШМ), рак тела матки (РТМ) и рак вульвы (РВ); наличие документированного эпизода венозного тромбоза – тромбоза глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА или тромбоза редкой локализации в анамнезе или в процессе лечения; наличие информированного согласия на использование клинических данных, отсутствие письменного отказа от обработки медицинской информации.

Критерии исключения: отсутствие документального подтверждения тромбоза (неверифицированные эпизоды); пациентки с неполными данными медицинской документации, не позволяющими оценить наличие рецидивов.

Группы пациенток / Patient groups

В исследование включены 3 независимые группы онкогинекологических пациенток, у которых изучались причины и триггеры рецидивирующих ВТЭО.

Группа I: 155 пациенток с различными формами злокачественных опухолей (РЯ, РШМ, РТМ, РВ), у которых в анамнезе были зарегистрированы эпизоды тромбозов различной локализации, включая рецидивирующие.

Группа II: 66 пациенток с РЯ III–IV стадии, у которых в процессе противоопухолевого лечения были рецидивирующие эпизоды ВТЭО.

Группа III: 72 пациентки со злокачественными опухолями женских половых органов, перенесшие инфекцию COVID-19 в период противоопухолевого лечения.

В составе группы I наибольшую долю пациенток составили женщины с РЯ – 65 (41,9 %) и РТМ – 50 (32,3 %), пациенток с РШМ было 35 (22,6 %) и только 5 (3,2 %) с РВ. Среди пациенток с РЯ акушерские тромбоэмболические осложнения в анамнезе были отмечены у 29 (44,6 %), эпизоды ТГВ – у 20 (30,8 %), ТЭЛА – у 5 (7,7 %) и тромбозы атипичных локализаций – у 8 (12,3 %). У пациенток с РТМ акушерские ВТЭО встречались у 22 (44,0 %), ТГВ – у 18 (36,0 %), ТЭЛА – у 5 (10,0 %) и тромбозы атипичных локализаций – у 5 (10,0 %). В группе больных РШМ акушерские ВТЭО зафиксированы у 17 (48,6 %), ТГВ – у 13 (37,1 %), ТЭЛА – у 4 (11,4 %) и тромбозы атипичных локализаций – у 4 (11,4 %). Среди женщин с РВ акушерские ВТЭО выявлены у 3 (60,0 %), ТГВ – у 2 (40,0 %), ТЭЛА и тромбозы атипичных локализаций не зарегистрированы.

В состав группы II вошли 66 пациенток с РЯ III–IV стадии, у которых в процессе противоопухолевого лечения развились рецидивирующие эпизоды ВТЭО. Все пациентки находились в стабильном клиническом состоянии, которое по Шкале оценки тяжести состояния (англ. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) соответствовало 0–2 баллам. Преобладающим гистологическим типом опухоли была серозная аденокарцинома.

В группу III вошли 72 пациентки с онкогинекологическими ЗНО, перенесшие тяжелое течение COVID-19: с РЯ – 24 (33,3 %), с РТМ – 22 (30,6 %), с РШМ – 19 (26,4 %) и с РВ – 7 (9,7 %).

Методы исследования / Study methods

У всех пациенток проводилось комплексное лабораторное обследование с оценкой показателей системы гемостаза. В качестве маркера гиперкоагуляционного состояния и эндотелиальной дисфункции анализировали содержание D-димера, фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF) и металлопротеазы ADАMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13) методом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) с использованием наборов TECHNOZYM^® (Technoclone, Австрия). Измерение уровня АФА классов IgG и IgM к β₂-гликопротеину-1 (β₂-GP1), аннексину V и протромбину (порог положительного результата > 10 МЕ/мл для IgG и > 7 МЕ/мл для IgM) осуществляли методом ИФА с использованием тест-систем Orgentec Diagnostica GmbH (Германия) и генотипирование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) мутаций FV Leiden, MTHFR C677T, протромбина G20210A, полиморфизма ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) G4/G5 и тромбоцитарных гликопротеинов (GPIIb/IIIa, GPIa/IIa, GPIb, GP ADP) с наборами реагентов (ООО «НПФ Литех», Россия) на амплификаторах C1000™ Thermal Cycler (Bio-Rad, США).

Статистический анализ / Statistical analysis

Категориальные переменные, такие как частота тромбозов и распространенность маркеров тромбофилии, представлены в виде абсолютных значений (n) и процентов (%), межквартильный интервал (IQR) рассчитан для показателей эндотелиальной дисфункции. Сравнение количественных показателей между группами проводили с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни. Двусторонний уровень значимости считался достигнутым при p < 0,05. Данные пациенток вносились в электронную таблицу Microsoft Office Excel 2013 (Microsoft, США), все статистические вычисления выполнены с применением программного пакета Statistica 10 (StatSoft Inc., США).

Результаты / Results

Рецидивирующие ВТЭО у онкогинекологических пациенток формировались на фоне сочетания врожденных и приобретенных тромбофилических состояний, эндотелиальной дисфункции и тромбовоспалительных механизмов, усугубляемых сопутствующими инфекциями. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток представлена в таблице 1.

В группе I, включавшей 155 пациенток с эпизодами тромбозов в анамнезе, наибольшая частота рецидивирующих ВТЭО наблюдалась у женщин с РЯ (n = 65; 41,9 %) и РТМ (n = 50; 32,3 %), доля пациенток с РШМ – 35 (22,6 %) и с РВ – 5 (3,2 %). Генетические формы тромбофилии были выявлены у 145 (93,6 %) пациенток, причем у 64 (41,3 %) из них в гомозиготной форме и у 113 (72,9 %) в виде мультигенных вариантов. Наиболее распространенными мутациями были FV Leiden – у 32 (20,6 %), мутация протромбина G20210A – у 26 (16,8 %), полиморфизм MTHFR C677T – у 64 (41,3 %) в гомозиготной форме и у 81 (52,3 %) в гетерозиготной. Полиморфизм PAI-1 4G/5G был обнаружен у 44 (28,4 %) пациенток, а различные варианты тромбоцитарных гликопротеинов (GPIIb/IIIa, GPIa/IIa, GPIb, GP ADP) – у 69 (44,5 %). Приобретенные формы тромбофилии, включающие циркулирующие АФА, определялись у 87 (55,8 %) пациенток: антитела к β₂-GP1 – у 87 (55,8 %), к протромбину – у 61 (39,5 %), к аннексину V – у 18 (11,6 %). Сочетанные формы тромбофилии, отражающие наличие одновременно как генетических, так и приобретенных нарушений гемостаза, были зарегистрированы у 87 (55,8 %) пациенток (рис. 1).

В группе II, включавшей 66 пациенток с рецидивирующими тромбозами с РЯ III–IV стадии, основными предикторами повторных эпизодов ВТЭО явились как врожденные, так и приобретенные тромбофилии, а также выраженные признаки тромбовоспалительного синдрома и эндотелиальной дисфункции. Генетические формы тромбофилии были выявлены у 44 (66,7 %) пациенток, среди которых мутация FV Leiden регистрировалась у 27 (40,9 %), протромбина G20210A – у 15 (22,7 %), полиморфизм MTHFR C677T (включая гомо- и гетерозиготные варианты) – у 34 (51,5 %), полиморфизм PAI-1 4G/5G – у 28 (42,4 %), а полиморфизмы тромбоцитарных гликопротеинов – у 30 (45,5 %). Приобретенные формы тромбофилии выявлены у 31 (47,0 %) пациентки, при этом у 14 (21,2 %) из них отмечались высокие титры АФА (более 20 МЕ/мл). Среди приобретенных маркеров наиболее часто определялись антитела к β₂-GP1 – у 25 (37,9 %) и антитела к протромбину – у 19 (28,8 %). У большинства пациенток с рецидивирующими ВТЭО были выявлены биохимические признаки эндотелиальной дисфункции и активации тромбовоспалительного каскада. Уровень vWF у этих пациенток составил в среднем 1513 (IQR [ 1126–2114]) МЕ/л при референсных значениях 500–1500 МЕ/л, что превышало норму у 41 (62,1 %) пациентки. Средний уровень ADAMTS-13 был 1337 [ 1154–1761] МЕ/л, оставаясь в пределах нормы (> 400 МЕ/л). У 48 (72,7 %) женщин уровень D-димера превышал 1500 нг/мл (медиана 2700 [ 2560–2840] нг/мл). Эти данные подтверждают ключевую роль нарушений оси vWF/ADAMTS-13 и активации тромбовоспалительного синдрома в формировании рецидивирующих тромбозов у пациенток с РЯ III–IV стадии. Таким образом, данные лабораторного обследования подтверждают, что у пациенток группы II рецидивирующие эпизоды ВТЭО ассоциировались с наличием выраженных признаков эндотелиальной дисфункции (гиперэкспрессия vWF, относительное снижение ADAMTS-13) и активацией тромбовоспалительного каскада (значительное повышение D-димера), что свидетельствует о роли этих нарушений как потенциальных триггеров рецидивов.

В группе III, состоявшей из 72 пациенток с онкогинекологическими опухолями и перенесенной коронавирусной инфекцией, рецидивирующие эпизоды ВТЭО зарегистрированы у 39 (54,2 %) пациенток. Наибольшая частота рецидивов отмечена у пациенток с РЯ – у 16 из 24 (66,7 %) и с РТМ – у 13 из 22 (59,1 %), в то время как у пациенток с РШМ и РВ рецидивы встречались реже – у 7 из 19 (36,8 %) и у 3 из 7 (42,9 %) соответственно. Все 39 пациенток с рецидивами демонстрировали выраженные признаки тромбовоспалительного синдрома: уровень vWF в среднем составил 3450 (IQR [ 3120–3770]) МЕ/л, что значительно превышает норму (500–1500 МЕ/л). Уровень ADAMTS-13 у этих пациенток был достоверно снижен и составил 220 (IQR [ 180–290]) МЕ/л при норме > 400 МЕ/л. Концентрация D-димера у пациенток с рецидивами превышала 1500 нг/мл у 33 (84,6 %) женщин, медианное значение – 2900 (IQR [ 2600–3300]) нг/мл, что более чем в 2 раза превышает норму. АФА были выявлены у 28 из 39 (71,8 %) пациенток с рецидивами: антитела к β₂-GP1 – у 21 (53,8 %), к протромбину – у 17 (43,6 %), к аннексину V – у 10 (25,6 %). Эти данные подтверждают значительное вовлечение приобретенных иммунных механизмов в патогенез рецидивирующих тромбозов на фоне перенесенной коронавирусной инфекции. Риск рецидивов ВТЭО у пациенток, перенесших COVID-19, был выше на 70 % по сравнению с пациентками без COVID-19 (относительный риск (OР) = 1,7; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,1–2,8).

Обсуждение / Discussion

Полученные данные позволяют расширить представления о патогенезе рецидивирующих ВТЭО у онкогинекологических пациенток. Наша работа подтвердила ключевую роль врожденных и приобретенных тромбофилических состояний, эндотелиальной дисфункции и тромбовоспалительных механизмов, которые в совокупности создают крайне высокий риск рецидивов.

Генетические тромбофилии встречались у подавляющего большинства обследованных женщин: в группе I – у 93,6 %, в группе II – у 66,7 %. Чаще всего диагностировались мутации FV Leiden и MTHFR C677T, а также полиморфизмы PAI-1 и тромбоцитарных гликопротеинов. Эти данные перекликаются с результатами других исследований, где носительство FV Leiden и других мутаций было ассоциировано с ВТЭО [8–10]. В исследованиях W.M. Lijfering с соавт. (2010) [11] и А. Marchiori с соавт. (2007) [12] наличие мутаций FV Leiden или протромбина G20210A увеличивало риск рецидивов ВТЭО более чем в 2 раза, что согласуется с нашим наблюдением увеличенной частоты этих мутаций у женщин с повторными тромбозами. Отдельно следует подчеркнуть высокую распространенность мультигенных вариантов тромбофилии (72,9 % в группе I), поскольку ранее R.Y. Zee с соавт. [13] и Р. Ivanov с соавт. [14] показали, что комбинация полиморфизмов повышает риск рецидивов более чем в 3 раза по сравнению с изолированными дефектами.

Приобретенные тромбофилии, в частности циркуляция АФА, выявлялись в нашей когорте с высокой частотой: в группе I – в 55,8 %, в группе II – в 47,0 %. Эти показатели превышают данные исследования А.В. Dicks с соавт. (2024), в котором средняя частота циркулирующих АФА у онкологических больных составляла 28–35 % [15]. Наличие высоких титров АФА в нашем исследовании (21,2 % в группе II) также подтверждает роль приобретенных механизмов в формировании тромбозов и согласуется с выводами J.S. Knight и Y. Kanthi (2022), описавших их как характерную особенность пациентов с тяжелым течением ВТЭО [16].

Отдельный интерес представляют показатели оси vWF/ADAMTS-13 как маркера эндотелиальной дисфункции. В нашем исследовании медианный уровень vWF у женщин с рецидивами ВТЭО в группе II достигал 1513 МЕ/л при норме < 1500 МЕ/л. Эти данные важны, поскольку, как показали G.C. Poolen с соавт. (2024), смещение соотношения vWF/ADAMTS-13 в пользу vWF значительно увеличивает риск рецидивов ВТЭО [17].

Важной особенностью нашего исследования стало выделение пациенток с перенесенным COVID-19 (группа III), где частота рецидивов ВТЭО достигала 54,2 %. Это выше, чем данные крупного регистра L. Jara-Palomares с соавт. (2024), где частота ВТЭО у онкологических пациентов с COVID-19 составила 34 % [18], и в целом, согласуется с данными Р. Demelo-Rodriguez с соавт. (2023), которые также отмечали значение тромбовоспаления при COVID-19 как триггера тромбозов, в том числе рецидивирующих [19]. В нашей выборке медианный уровень vWF превышал 3400 МЕ/л, значения ADAMTS-13 снижались до 220 МЕ/л, что подтверждает тяжелую эндотелиальную дисфункцию на фоне вирус-индуцированного воспаления. Эти результаты подчеркивают, что COVID-19 усиливает приобретенные механизмы тромбовоспаления у онкогинекологических больных, создавая предпосылки для рецидивов ВТЭО [20][21].

Проведенное нами исследование позволяет говорить о том, что у онкогинекологических пациенток может формироваться уникальный патогенетический фенотип, включающий сочетание врожденных и приобретенных форм тромбофилии, эндотелиальной дисфункции, активации тромбовоспалительного синдрома и иммунных нарушений, что требует особого внимания к оценке риска рецидивов и индивидуализации антикоагулянтной профилактики.

Заключение / Conclusion

Проведенное исследование показало, что рецидивирующие ВТЭО у онкогинекологических пациенток формируются на фоне комплексного взаимодействия врожденных и приобретенных тромбофилических состояний, эндотелиальной дисфункции и активации тромбовоспалительных механизмов. Наиболее значимыми врожденными предикторами рецидивов являются мутации FV Leiden, протромбина G20210A, MTHFR C677T, полиморфизмы PAI-1 и тромбоцитарных гликопротеинов. Существенный вклад вносят также приобретенные формы тромбофилии, в частности, циркуляция АФА, а также нарушения соотношения vWF/ADAMTS-13 как маркера эндотелиальной дисфункции. Отдельную группу высокого риска составляют пациентки с перенесенной коронавирусной инфекцией, у которых выявлено более выраженное тромбовоспалительное состояние и более высокая частота иммунных нарушений. Полученные данные подтверждают необходимость комплексной оценки врожденных и приобретенных факторов риска при стратификации риска рецидивов ВТЭО у онкогинекологических больных и подчеркивают целесообразность индивидуализации антикоагулянтной профилактики в данной группе больных.