Прогностическая роль оси vWF/ADAMTS-13 в стратификации риска тромбозов у онкогинекологических больных

Введение / Introduction

Одним из ключевых направлений современной гемостазиологии является поиск маркеров, позволяющих объективно оценивать не только риск тромботических осложнений, но и степень активации эндотелиальной дисфункции, сопровождающей злокачественные новообразования (ЗНО). Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF), синтезируемый эндотелием и мегакариоцитами, участвует в обеспечении адгезии тромбоцитов к повреждeнной сосудистой стенке и стабилизации циркулирующего фактора VIII, выступая одним из центральных медиаторов первичного гемостаза [1][2]. В то же время металлопротеаза ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif, member 13) регулирует активность vWF, расщепляя его ультра-большие мультимеры (англ. ultra-large vWF, UL-vWF) и тем самым предотвращая чрезмерную агрегацию тромбоцитов и формирование микротромбов [3][4].

Изменения содержания и активности этих молекул рассматриваются как отражение патологических сдвигов в системе гемостаза при ряде состояний, сопровождающихся активацией эндотелия и нарушением антикоагулянтных механизмов. У онкологических пациентов повышенный уровень vWF свидетельствует о выраженной эндотелиальной активации, тогда как снижение активности ADAMTS-13 может указывать на развитие воспалительно-индуцированной дисфункции регуляторного звена гемостаза [5–7]. В совокупности эти изменения способствуют усилению тромбогенного потенциала и могут быть ассоциированы с худшими клиническими исходами. Поэтому определение уровней vWF и ADAMTS-13 все чаще рассматривается как перспективный инструмент стратификации риска тромбозов и оценки эффективности проводимой антикоагулянтной терапии (АКТ) у пациентов с онкогинекологическими заболеваниями и другими протромботическими состояниями.

Показатель соотношения vWF и его регулятора ADAMTS-13 может рассматриваться как перспективный биомаркер тромботического риска у онкологических пациентов [8]. Такая роль обусловлена центральным значением этих молекул в поддержании физиологического гемостаза: в нормальных условиях эндотелиальные клетки высвобождают vWF в форме UL-vWF, обладающих высокой тромбогенной потенцией, которые затем протеолитически укорачиваются ADAMTS-13 до менее активных форм [9]. При дефиците или функциональной недостаточности ADAMTS-13 мультимеры vWF накапливаются, вызывая избыточную адгезию и агрегацию тромбоцитов и повышая риск тромботических событий [10]. В крайних случаях выраженное снижение активности ADAMTS-13 (ниже 10 % от нормы) приводит к развитию тромботической микроангиопатии (ТМА) с формированием клинической картины тромботической тромбоцитопенической пурпуры, представляющей собой тяжелое, потенциально жизнеугрожающее состояние [10].

Таким образом, соотношение vWF/ADAMTS-13 отражает состояние равновесия между прокоагулянтной активностью и механизмами, ограничивающими тромбообразование, и представляет собой информативный маркер нарушения гемостатического баланса [5][11]. Дисбаланс между этими компонентами сопровождается накоплением высокомолекулярных форм vWF при снижении активности ADAMTS-13 и избыточной тромбогенной активностью, ассоциированной с более неблагоприятными исходами, такими как рецидивирующие тромбозы, прогрессирование злокачественного процесса и повышение смертности. В свою очередь, сохранение активности ADAMTS-13 на адекватном уровне способствует ограничению агрегации тромбоцитов и связано с более благоприятным течением заболевания [12].

Цель: оценить прогностическую значимость соотношения vWF/ADAMTS-13 как интегрального биомаркера для стратификации риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и мониторинга эффективности профилактической АКТ у онкогинекологических пациенток, получающих химиотерапию.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Для анализа значения оси vWF/ADAMTS-13 проведено проспективное когортное интервенционное сравнительное исследование с участием 74 онкогинекологических пациенток с ЗНО репродуктивной системы, которым после хирургического лечения показана полихимиотерапия (ПХТ), и 25 здоровых женщин без онкологических заболеваний и нарушений гемостаза.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст 18 лет и старше; подтвержденный диагноз рака яичников (РЯ) или рака шейки матки (РШМ); потребность в ПХТ; добровольное информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения: тяжелый соматический статус, тромбоцитопения < 50×10⁹/л; активные кровотечения; септические осложнения; прогрессирование заболевания или отказ от ПХТ.

Группы пациенток / Patient groups

Пациентки были разделены на 3 группы: группу I (n = 34) составили женщины с эпизодами ВТЭО в анамнезе, из них 23 с РЯ, 11 – с аденокарциномой цервикального канала (РШМ). Группа II (n = 40) состояла из женщин без тромботических осложнений в анамнезе, из них 20 с РЯ и 20 с РШМ. Пациентки групп I и II были сопоставимы по возрасту, гинекологическому и акушерскому анамнезу, частоте экстрагенитальной патологии и стадиям заболевания. Контрольная группа (n = 25) была представлена здоровыми женщинами без онкологических заболеваний и нарушений гемостаза.

Все пациентки групп I и II получали ПХТ по стандартным схемам на основе препаратов платины, паклитаксела, гемцитабина. Больным группы I с высоким риском ВТЭО проводилась профилактическая АКТ низкомолекулярным гепарином (НМГ) – надропарином кальция в стандартной дозировке, корректируемой по массе тела и уровню тромбоцитов.

Методы исследования / Study methods

Лабораторные исследования включали определение уровней vWF и ADAMTS-13, расчет соотношения vWF/ADAMTS-13 и измерение содержания D-димера. Исследования проводились в 3 контрольных точках: до начала ПХТ; после 1–2 курсов ПХТ; на 2–3-е сутки после завершения очередного курса ПХТ и профилактической АКТ.

Определение уровней vWF (vWF:Ag), ADAMTS-13 (ADAMTS-13:Ag) и D-димера проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) с использованием коммерческих наборов TECHNOZYM^® (Technoclone, Австрия) и D-Dimer ELISA.

Статистический анализ / Statistical analysis

Данные пациенток вносились в электронную таблицу Microsoft Office Excel 2013 (Microsoft, США). Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Для описания количественных данных использовали абсолютные и относительные частоты (n, %), среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (σ) и минимальное–максимальное значение (min–max). Для проверки статистической значимости факторов с учетом небольшого объема выборки использовали U-критерий Манна–Уитни с проверкой нормальности распределения по критерию Шапиро–Уилка; диагностическая эффективность соотношения vWF/ADAMTS-13 оценивалась с помощью анализа ROC-кривой с расчетом площади под кривой (англ. area under curve, AUC) и построением индекса Юдена для определения оптимального порогового значения показателя, обеспечивающего максимальный баланс чувствительности и специфичности; значение p ≤ 0,05 свидетельствовало о наличии статистически значимых различий, р > 0,05 – об отсутствии статистических различий.

Результаты / Results

До начала ПХТ у пациенток группы I были выявлены выраженные изменения показателей оси vWF/ADAMTS-13 по сравнению как с пациентками группы II, так и с контрольной группой (табл. 1). В группе I у пациенток с РЯ средний уровень ADAMTS-13 составил 1188 МЕ/л (803–1650 МЕ/л), уровень vWF был повышен, составляя в среднем 1892 МЕ/л (1239–2369 МЕ/л), а соотношение vWF/ADAMTS-13 достигало 1,59, что значимо (p < 0,05) превышало значения в группах II и контрольной. В группе II у пациенток с РЯ уровень ADAMTS-13 был выше, в среднем составляя 1402 МЕ/л (1201–1824 МЕ/л), vWF оставался в нормальных пределах – 1428 МЕ/л (902–1681 МЕ/л), соотношение составило 1,02. В контрольной группе средний уровень ADAMTS-13 составил 1572 МЕ/л (1397–2239 МЕ/л), vWF – 1014 МЕ/л (726–1486 МЕ/л), соотношение – 0,65.

У пациенток с РШМ в группе I уровень ADAMTS-13 был в среднем 1317 МЕ/л (1012-1723 МЕ/л), vWF – 1763 МЕ/л (1013–2092 МЕ/л), соотношение – 1,34, что также значимо (p < 0,05) превышало значения групп II и контрольной. У пациенток с РШМ в группе II уровень ADAMTS-13 составлял 1511 МЕ/л (1257–2032 МЕ/л), vWF – 1272 МЕ/л (1087–1648 МЕ/л), соотношение – 0,84.

Проведение ПХТ сопровождалось усугублением дисбаланса между vWF и ADAMTS-13, наиболее выраженным у пациенток группы I. После 1–2 курсов ПХТ у пациенток с РЯ уровень ADAMTS-13 снижался в среднем до 943 МЕ/л (756–1532 МЕ/л), уровень vWF повышался до 1923 МЕ/л (1321–2517 МЕ/л), соотношение vWF/ADAMTS-13 увеличивалось до 2,04, что отражало прогрессирующую эндотелиальную дисфункцию и гиперкоагуляцию. В группе II у пациенток с РЯ изменения были менее выражены: ADAMTS-13 – 1337 МЕ/л (1154–1761 МЕ/л), vWF – 1513 МЕ/л (1126–2114 МЕ/л), соотношение – 1,13 (табл. 2).

Назначение профилактической АКТ пациенткам группы I позволило стабилизировать показатели гемостаза. По завершении ПХТ с одновременной АКТ средний уровень ADAMTS-13 у больных РЯ повысился с 943 до 1325 МЕ/л (1278–1641 МЕ/л), а у пациенток с РШМ – с 1084 до 1426 МЕ/л (1212–1842 МЕ/л). Параллельно отмечалось снижение уровня vWF с 1923 до 1684 МЕ/л (1252–1845 МЕ/л) у больных РЯ и с 1791 до 1567 МЕ/л (1234–1623 МЕ/л) у пациенток с РШМ, что приводило к нормализации соотношения vWF/ADAMTS-13 до 1,30 и 1,14 соответственно (табл. 3).

D-димер служил дополнительным лабораторным маркером, использованным для контроля эффективности АКТ у пациенток, получавших НМГ, что подтверждало снижение выраженности гиперкоагуляционного состояния, индуцированного опухолевым процессом и ПХТ. Так, у больных РЯ отмечено снижение уровня D-димера с 2783 ± 953 нг/мл до 512 ± 73 нг/мл, у пациенток с РШМ – с 2613 ± 1021 нг/мл до 497 ± 98 нг/мл (табл. 3).

Таким образом, проведенное исследование показало, что у онкогинекологических пациенток с тромботическим анамнезом уже до проведения ПХТ регистрируются выраженные нарушения показателей оси vWF/ADAMTS-13, отражающие активацию эндотелия и повышенную тромбогенность. Химиотерапия усугубляет эти изменения, усиливая дисбаланс между vWF и ADAMTS-13. При этом назначение профилактической АКТ на основе НМГ позволяет частично нивелировать эти эффекты, способствуя восстановлению параметров гемостаза и снижению частоты тромботических осложнений. Данные результаты подчеркивают клиническую значимость мониторинга оси vWF/ADAMTS-13 как прогностического маркера и критерия эффективности антикоагулянтной профилактики у онкогинекологических больных.

Несмотря на проводимую АКТ, в группе I у пациенток с РЯ на фоне ПХТ зарегистрировано 2 случая (8,7 %) тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и 1 случай (4,3 %) ТМА. В когорте больных с РШМ зафиксирован 1 (9,1 %) эпизод ТГВ (рис. 1).

В то же время среди пациенток группы II, получавших ПХТ без назначения профилактической АКТ, у больных с РЯ зарегистрировано 3 случая (15,0 %) ТГВ, 1 эпизод (5,0 %) тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и 1 случай (5,0 %) ТМА; в сумме частота тромботических осложнений достигла 25,0 %. Среди пациенток с РШМ, не получавших антикоагулянтную профилактику, выявлено 2 случая (10,0 %) ТГВ и 1 случай (5,0 %) ТЭЛА; совокупная частота осложнений составила 15,0 %.

Полученные результаты подчеркивают, что даже при умеренном повышении соотношения vWF/ADAMTS-13 сохраняется значительный риск развития ВТЭО у онкогинекологических пациенток. Эти данные подтверждают необходимость раннего назначения антикоагулянтной профилактики при проведении системной химиотерапии, ориентируясь не только на клинические шкалы риска, но и на лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции.

Обсуждение / Discussion

В клинической практике значимость оценки оси vWF/ADAMTS-13 как маркера тромбогенности у пациентов с ЗНО может иметь большой диагностический потенциал. Наше исследование продемонстрировало, что превышение определенных пороговых значений соотношения vWF/ADAMTS-13 достоверно ассоциировано с повышенной частотой ВТЭО, что особенно выражено у пациенток с РЯ – нозологии, традиционно характеризующейся высоким тромботическим риском [13–15]. Наблюдалась и обратная динамика: снижение соотношения vWF/ADAMTS-13 в ответ на проведение профилактической АКТ сопровождалось улучшением параметров эндотелиальной функции и снижением протромботического потенциала [6].

Параметры системы vWF/ADAMTS-13, таким образом, могут быть включены в схемы обследования онкологических пациентов с высоким риском тромбозов. Увеличение уровня vWF как маркера повреждения эндотелия и системного воспаления в сочетании со сниженной активностью ADAMTS-13, что нарушает регуляцию мультимеров vWF и усиливает их адгезивные свойства, приводит к формированию микрососудистых тромбов [5, 6, 8]. Это подтверждает значение изучаемого соотношения как чувствительного интегрального показателя дисбаланса между прокоагулянтными и антикоагулянтными механизмами гемостаза. Его повышение можно рассматривать как признак активации тромбовоспалительного каскада, эндотелиальной дисфункции и, соответственно, высокого риска тромботических событий в условиях опухолевого процесса и противоопухолевого лечения.

Введение измерения соотношения vWF/ADAMTS-13 в клиническую практику позволит своевременно выявлять пациентов с высоким риском ВТЭО, даже в ситуациях, когда уровень D-димера находится в промежуточных значениях, затрудняющих интерпретацию. Кроме того, динамическое наблюдение за соотношением vWF/ADAMTS-13 позволяет оценивать эффективность проводимой тромбопрофилактики, фиксируя улучшение гемостатического гомеостаза на фоне терапии.

Достоверность применения этого показателя подтверждается литературными данными. В ряде работ было показано, что у онкологических пациентов, у которых в течение 6 месяцев развивались тромбозы, уровни vWF достоверно превышали таковые у больных без тромботических событий, тогда как активность ADAMTS-13, напротив, снижалась [8][11][16]. Это подтверждает обратную взаимосвязь между данными параметрами и подчеркивает их ключевую роль в механизмах опухолеассоциированной гиперкоагуляции.

На основании полученных результатов можно заключить, что соотношение vWF/ADAMTS-13 представляет собой комплексный биомаркер, который в отличие от стандартных клинических шкал, базирующихся на неспецифических признаках (таких как тромбоцитоз, низкий гемоглобин, индекс массы тела), более точно отражает реальные патофизиологические процессы, происходящие в сосудистом русле под влиянием опухоли и ПХТ. Превышение уровня vWF само по себе свидетельствует о повышенной протромботической активности, учитывая его ключевую роль в адгезии тромбоцитов и формировании первичного тромба. Однако клиническое значение этого феномена становится очевидным при параллельном снижении активности ADAMTS-13. Дефицит или функциональная недостаточность ADAMTS-13 приводит к накоплению высокоактивных мультимеров и способствует микрососудистому тромбообразованию.

Наши данные показали, что именно динамика соотношения vWF/ADAMTS-13 наиболее достоверно отражает клиническую реализацию тромбозов. Так, превышение порогового значения (1,5–1,6 и выше) после первых курсов ПХТ достоверно коррелировало с развитием ВТЭО, что указывает на высокую чувствительность показателя к сдвигам в сторону гиперкоагуляции на фоне цитостатического повреждения эндотелия. В то время как классические клинические шкалы (Khorana, TiC-Onco) часто не отражают текущий гемостатический статус пациента в силу своей ориентированности на косвенные или генетические факторы, дисбаланс оси vWF/ADAMTS-13 демонстрирует прямую связь с нарушением регуляции коагуляционного каскада [17–19].

Стратификация риска ВТЭО на основе значений соотношения vWF/ADAMTS-13 показала высокую диагностическую ценность (табл. 4). Среди пациенток группы I в подавляющем большинстве (70,6 %) индекс превышал 1,6, еще у 17,6 % находился в пограничной зоне (1,5–1,6), и лишь у 11,8 % был < 1,5. В группе II показатель ≥ 1,6 встречался лишь у 10 % пациенток, что свидетельствует о высокой специфичности критерия.

Проведенный ROC-анализ подтвердил высокую дискриминационную способность показателя соотношения vWF/ADAMTS-13 при оценке риска ВТЭО у онкогинекологических пациенток. Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,87 (рис. 2), что существенно превосходит диагностическую эффективность общепринятых клинико-лабораторных шкал для оценки тромботического риска, таких как Khorana и Vienna CATS, для которых по данным литературы характерны значения AUC в диапазоне 0,6–0,7 [20]. Эти данные позволяют рассматривать соотношение vWF/ADAMTS-13 как перспективный и более чувствительный критерий стратификации риска ВТЭО в онкологической практике по сравнению с традиционными инструментами оценки.

Детальный анализ индекса Юдена позволил определить оптимальное пороговое значение соотношения vWF/ADAMTS-13, при котором достигается наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью теста. Максимальное значение индекса Юдена (0,61) наблюдалось при пороговом значении соотношения 1,6, что обосновывает клиническую целесообразность именно этого показателя в качестве границы, разделяющей группы высокого и низкого риска. При значении vWF/ADAMTS-13 ≥ 1,6 чувствительность метода составила 71 %, а специфичность достигла 90 %. Таким образом, выбранный порог позволяет корректно идентифицировать подавляющее большинство пациенток, у которых впоследствии действительно развиваются тромботические осложнения, и при этом минимизировать риск гипердиагностики и необоснованного назначения антикоагулянтов.

Результаты нашего исследования подтверждают, что соотношение vWF/ADAMTS-13 не только отражает функциональное состояние эндотелия и систему гемостатического баланса, но и обладает высокой практической значимостью как количественный биомаркер, характеризующий протромботический потенциал. Полученные данные позволяют рекомендовать включение порогового значения ≥ 1,6 в клинические алгоритмы оценки тромботического риска как надежный и патогенетически обоснованный критерий. Такой подход позволит оптимизировать отбор пациенток для назначения антикоагулянтной профилактики, что особенно актуально в условиях отсутствия единых унифицированных рекомендаций по профилактике ВТЭО у онкологических больных. Важно отметить, что полученные нами результаты согласуются с данными международных исследований (Vienna CATS, ONKOTEV), подчеркивающих необходимость персонализированного подхода к оценке тромботического риска в онкологии [20].

Выводы нашего исследования подтверждаются также данными ряда независимых наблюдательных и клинических работ, посвященных роли гемостатических биомаркеров в стратификации тромботического риска у онкологических пациентов. Так, в рамках крупного многоцентрового когортного исследования CATS, охватившего 795 пациентов, получающих противоопухолевое лечение, было показано, что повышение уровня vWF выше 75-го перцентиля сопровождалось троекратным увеличением риска ВТЭО по сравнению с пациентами, значения у которых находились ниже 25-го перцентиля [5]. Еще более выраженный рост относительного риска почти в 4 раза наблюдался при снижении соотношения ADAMTS-13/vWF ниже 25-го перцентиля: частота ВТЭО в этой группе составила 10,7 % против 2,6 % у пациентов, у которых данный показатель превышал 75-й перцентиль. Примечательно, что сам по себе уровень активности ADAMTS-13 не продемонстрировал статистически значимой ассоциации с риском тромботических осложнений (относительный риск (ОР) = 1,09; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,88–1,35). В то же время уровень vWF и особенно соотношение ADAMTS-13/vWF продемонстрировали значимые связи с частотой ВТЭО (ОР = 1,56; 95 % ДИ = 1,13–2,16 и ОР = 0,79; 95 % ДИ = 0,65–0,96 соответственно) [21]. Эти данные дополнительно подтверждают высокую клиническую значимость и прогностическую ценность соотношения vWF/ADAMTS-13 как интегрального биомаркера для стратификации риска тромбозов в онкологической практике.

Аналогичные данные были получены в независимом клиническом исследовании, в которое были включены 160 онкологических пациентов, из которых 20 имели подтвержденные эпизоды тромбозов, а 140 наблюдались без признаков ВТЭО, при этом группы были сопоставимы по полу, возрасту, морфологическому типу и стадии опухолевого заболевания [20]. Целью работы являлось сравнение прогностической значимости уровней vWF, активности ADAMTS-13, а также оценка эффективности общепринятых клинических шкал Khorana и Vienna CATS для предсказания тромботических событий. Согласно результатам, шкала Khorana продемонстрировала крайне низкую диагностическую чувствительность: высокие значения этого индекса встречались лишь у 10,5 % пациентов с ВТЭО и у 10,9 % из группы контроля, при этом подавляющее большинство тромбозов (63,1 %) были зафиксированы у больных, отнесенных к категории промежуточного риска, что фактически сводит ее клиническую ценность в индивидуальном прогнозировании к минимуму. Шкала Vienna CATS показала несколько более высокие показатели дискриминации (высокий риск зафиксирован у 53 % больных с ВТЭО против 35,2 % без тромбозов), однако и здесь значение AUC не превышало 0,56 (95 % ДИ = 0,39–0,72), что свидетельствует об отсутствии статистически значимой прогностической мощности данного инструмента [20].

В нашем исследовании назначение профилактической АКТ позволяло существенно снизить частоту ВТЭО на фоне проводимой ПХТ. Так, в группе пациенток с РЯ, получавших НМГ в профилактическом режиме, частота ТГВ составила 8,7 % (2 случая из 23), а ТМА – 4,3 % (1 случай), тогда как в группе II частота тромботических осложнений достигала 25 %, включая 3 случая ТГВ, 1 эпизод ТЭЛА и 1 случай ТМА из 20. Похожие данные получены и в подгруппе пациенток с РШМ: на фоне профилактической АКТ зарегистрирован 1 эпизод (9,1 %) ТГВ, тогда как при отсутствии профилактики частота осложнений достигала 15 % (2 случая ТГВ и 1 случай ТЭЛА).

Следует отметить, что полное устранение тромботического риска достигнуто не было даже при применении профилактической НМГ, что, вероятно, связано с наличием дополнительных протромботических механизмов, таких как повреждения микрососудистого эндотелия вследствие химиотерапии, повышенная экспрессия тканевого фактора опухолевыми клетками и системный воспалительный ответ. Тем не менее зафиксированное снижение совокупной частоты ВТЭО с 25 % до 13 % (по данным суммарного анализа подгрупп РЯ и РШМ) на фоне применения НМГ подчеркивает клиническую значимость ранней антикоагулянтной профилактики даже при умеренном повышении индекса vWF/ADAMTS-13 как маркера тромбовоспалительной активации. Важно, что в подгруппах без профилактики НМГ соотношение vWF/ADAMTS-13 также оставалось статистически значимо выше контрольных значений (1,13 при РЯ и 1,02 при РШМ против 0,65; p < 0,01), что дополнительно подтверждает роль этого показателя в стратификации риска и выборе объема АКТ.

Таким образом, даже умеренные отклонения лабораторных показателей гемостаза свидетельствуют о повышенном риске тромбозов, и отказ от профилактической АКТ в подобных случаях сопряжен с более высокой вероятностью развития тромботических осложнений. Это позволяет рассматривать соотношение vWF/ADAMTS-13 как перспективный индикатор для персонализированного принятия решения о начале АКТ, особенно в тех ситуациях, когда стандартные клинические шкалы риска (Khorana, Vienna CATS) не дают однозначного прогноза.

Заключение / Conclusion

Проведенное исследование продемонстрировало клиническую значимость показателей оси vWF/ADAMTS-13 как интегрального маркера нарушений гемостаза и предиктора тромботических осложнений у онкогинекологических пациенток, получающих химиотерапию. Уже на дооперационном этапе у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями, особенно с отягощенным тромботическим анамнезом, отмечались выраженные изменения коагуляционного и эндотелиального звеньев гемостаза, проявлявшиеся повышением уровня vWF с одновременным снижением ADAMTS-13 и, соответственно, увеличением их соотношения по сравнению с контрольной группой. Эти изменения усугублялись на фоне проведения химиотерапии, что сопровождалось нарастанием протромботического потенциала и ростом частоты ВТЭО.

Показано, что соотношение vWF/ADAMTS-13 обладает высокой чувствительностью и специфичностью при стратификации риска тромбозов. Превышение порогового значения соотношения ≥ 1,6 достоверно ассоциировалось с повышенной частотой ВТЭО и отражало несостоятельность компенсаторных механизмов гемостатического баланса. Включение оценки этого параметра в клинические алгоритмы позволило дифференцировать пациенток с высоким тромботическим риском и своевременно назначить антикоагулянтную профилактику.

Назначение профилактической АКТ на основе НМГ продемонстрировало эффективность в снижении показателей активации коагуляционного каскада и частоты тромботических осложнений. На фоне АКТ отмечалось достоверное снижение уровня D-димера и нормализация соотношения vWF/ADAMTS-13, что сопровождалось снижением частоты ВТЭО более чем в 2 раза по сравнению с группой пациентов, не получавших антикоагулянтов.

Полученные данные обосновывают необходимость включения показателя vWF/ADAMTS-13 в стандартные схемы лабораторного мониторинга и риск стратификации у онкогинекологических больных. Его применение как чувствительного и патогенетически обоснованного биомаркера позволит персонализировать профилактику тромботических осложнений, повысить ее эффективность и снизить риск гипердиагностики и избыточного назначения антикоагулянтов. Результаты настоящего исследования согласуются с современными представлениями о роли эндотелиальной дисфункции и дисбаланса оси vWF/ADAMTS-13 в патогенезе опухолеассоциированной гиперкоагуляции и могут служить основой для разработки индивидуализированных стратегий ведения пациенток с онкогинекологической патологией.