Влияние прогестерона на заболевания предстательной железы и перспективы его использования для профилактики и лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Введение / Introduction

Наиболее распространенными патологиями предстательной железы у мужчин после 40 лет являются доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и рак предстательной железы (РПЖ) [1]. И действительно, если в среднем возрасте около 40 лет распространенность ДГПЖ не выходит за 10 %, то после 70 лет она встречается у подавляющего большинства мужчин в не менее 80 % случаев [2]. Кроме того, что ДГПЖ прогрессивно увеличивается в своей распространенности, она стремительно повышает риски малигнизации предстательной железы, а РПЖ является наиболее часто встречающимся раком в мужской популяции и второй причиной смерти от злокачественных неоплазий [3]. Важно отметить еще один существенный аспект в повышении риска развития РПЖ, кроме возраста – это этническая принадлежность. Достаточно много работ, демонстрирующих бóльшую предрасположенность к РПЖ темнокожих представителей мужской популяции в сравнении с белыми мужчинами, в том числе называется одна из возможных причин – более высокий уровень эстрадиола у представителей негроидной расы и латиноамериканцев [4–6]; хотя достаточно долго основным этническим различием считалась разница в уровне тестостерона, и предполагалось, что он существенно выше у представителей негроидной расы или стран юга. И несмотря на то что заболевания предстательной железы прогрессивно увеличиваются во всем мире, прорывных открытий в лечении или профилактике пока нет, как нет и новых данных о патогенезе и роли разных гормонов в механизме развития ДГПЖ или РПЖ, в том числе о роли прогестерона.

Несколько важных определений и эпидемиологических данных.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы – это увеличение объема простаты, в основе которого лежит преимущественно клеточная пролиферация переходной зоны.

Рак предстательной железы – это злокачественное перерождение эпителиальных клеток ткани предстательной железы, и это онкозаболевание является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире диагностируют около 1,6 млн случаев РПЖ и фиксируют около 366 тыс. летальных исходов от этого заболевания [7, 8]. Среди злокачественных новообразований в мужской популяции нашей страны РПЖ занимает второе место, что соответствует 14,5 % от всех выявленных новообразований после опухолей трахеи, бронхов, легкого (17,4 %) [9]. В 2017 г. было впервые выявлено 40785 новых случаев РПЖ, стандартизованный показатель был 40,47 на 100 тыс. населения. Прирост заболеваемости с 2007 по 2017 гг. – 70,61 % при среднем темпе прироста за 2017 г. 5,09 %. Смертность от РПЖ в Российской Федерации неуклонно растет, и прирост показателя смертности составил 13,85 % при среднегодовом темпе прироста 1,29 % с 2007 по 2017 [7], несмотря на все предпринимаемые меры и усилия, что демонстрирует актуальность проблемы.

Нет цели рассматривать патогенез развития ДГПЖ и РПЖ в аспекте всех гормонов. Но то, что гормоны играют ключевую роль в развитии этих заболеваний, нет сомнений, и осветить действие того гормона, который незаслуженно долго остается в тени, а именно, прогестерона, необходимо.

В ткани предстательной железы представлены рецепторы разных гормонов: андрогенов, эстрогенов, инсулина, тиреотропного гормона, в том числе и прогестерона, влиянию которого на предстательную железу пока уделено значительно меньше внимания, чем другим гормонам (рис. 1) [1].

Несмотря на то, что схема стероидогенеза (рис. 2) [10] не имеет половых различий, у многих клиницистов гормон прогестерон стойко ассоциируется с функционированием женской половой системы, причем только в репродуктивном аспекте.

Но действие прогестерона, как и любого другого гормона, многолико. Например, стимулирующее дыхательный центр действие прогестерона и повышающее его чувствительность к уровням СО₂ и О₂ достаточно долгое время поддерживало надежду у ученых на использование прогестерона в качестве лечебного средства у пациентов с обструктивным апноэ сна [11]. Или известно, что прогестерон оказывает ингибирующее действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки и не только, например, кишечника, отчасти за счет повышения синтеза оксида азота (NO), который в свою очередь вызывает образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который активирует протеинкиназу G (англ. protein kinase G, PKG), которая играет ключевую роль при релаксации гладкой мускулатуры [12][13] (рис. 3). А воздействие на индукцию синтеза азота мы можем проецировать на всю сердечно-сосудистую систему, и здесь также сложно провести разделение по половому признаку или переоценить важность этого свойства как у мужчин (тот же сосудистый механизм эрекции основан на действии оксида азота), так и у женщин.

Прогестерон активирует рецепторы на поверхности клеточной мембраны – мембранный рецептор прогестерона (англ. membrane progesterone receptor, mPR), что приводит к синтезу NO; производство NO приводит к образованию цГМФ и к активации протеинкинзы G; PKG ингибирует сигнальные пути, стимулирующие сокращение, такие как Rho-киназа (англ. Rho-kinase, RhoK), и активирует передачу сигналов, которые приводят к расслаблению мышц, например, фосфатаза легкой цепи миозина (англ. myosin light chain phosphatase, MLCP).

Немного физиологии / Some physiology-related aspects

Прогестерон – стероидный гормон, вырабатываемый в небольшом количестве в тканях яичек и в надпочечниках из холестерина в организме у мужчин, а также в других органах, включая центральную нервную систему (ЦНС); химическая формула – С₂₁Н₃₀О₂. В сутки в мужском организме вырабатывается от 1,5 до 3,0 мг; после менопаузы у женщин и после 60 лет у мужчин уровень прогестерона прогрессивно снижается и составляет 0,38–0,13 нг/мл [14][15]. Именно со снижением количества прогестерона в крови и протективным иммунологическим эффектом связывают более тяжелое течение аутоиммунных и инфекционных заболеваний у лиц старшего возраста. Прогестерон является предшественником половых, нейростероидных, минералкортикоидных гормонов и прежде всего кортизола, как видно из схемы стероидогенеза (рис. 2) [10].

Натуральный прогестерон поддерживает низкий уровень сывороточного эстрадиола, увеличивая скорость конверсии эстрадиола в менее активный эстрон (в свете постоянно растущего количества мужчин с ожирением, соответственно, с развитием воспаления жировой ткани и гиперэстрогенией это свойство приобретает особое значение); в том числе оказывает кардиопротективный эффект; способствует синтезу фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), повышает качество сперматогенеза; в малых дозах стимулирует, а в больших подавляет синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ); способствует снижению повышенного уровня дигидротестостерона за счет снижения активности 5α-редуктазы, что принципиально важно в аспекте развития ДГПЖ и РПЖ. Метаболит прогестерона – 5α-прегнанолон обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, возможно, оказывает нейропротекторный эффект после повреждения мозговой ткани [16–21]. Нельзя упустить еще один важный аспект действия прогестерона – иммунологический: прогестерон модулирует процесс дифференцировки Т-лимфоцитов в направлении Th2 (субпопуляция Т-лимфоцитов), контролирует цитотоксичность клеток – естественных киллеров (англ. natural killer cells, NK cells) и синтез провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (англ. interleukin, IL) IL-4, IL-6 и др. [21]. Несмотря на то что интерес к роли прогестерона у мужчин эпизодически проявлялся в разных научных школах, он не имел широкого резонанса. Последним пиком этого интереса был период пандемии коронавирусной инфекции, когда в период лечения мужчин с COVID-19 были продемонстрированы противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты прогестерона: период лечения был короче и потребность в кислороде сокращалась на 3 дня [22]. Также было отмечено, что у пациентов с атипичной пневмонией уровень прогестерона в крови был снижен [23]. В другом исследовании было показано, что прогестерон снижает синтез IL-1β, IL-6, фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α), IL-12, хемокинов – моноцитарного хемотаксического протеина-1 (англ. monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1 or CCL2) [24].

Отдельно важно сделать акцент на том, что прогестерон оказывает на эндотелий сосудов защитное действие, которое реализуется только при физиологических уровнях прогестерона и его гомологичной структуре натуральному прогестерону. Усиленная стимуляция рецепторов эндотелия в процессе лечения синтетическими прогестинами приводит к изменению его функции путем влияния на вазодилатацию, транспорт липидов, адгезию белков и, как следствие, к изменению морфологического состояния сосудистой стенки. Следует отметить, что синтетические гестагены хорошо переносятся пациентами, но их прием противопоказан во время беременности, у пациенток с нарушением функции печени, у больных с раком молочной железы, заболеваниями сосудов головного мозга и дисфункцией коронарных артерий, у женщин с отягощенным анамнезом по возникновению тромбоэмболии, а также у курящих женщин [25]. Все синтетические прогестины создавались по принципу их высокой аффинности и длительности взаимодействия с прогестероновыми рецепторами; в результате оказалось, что слишком сильная связь синтетических прогестинов с рецепторами эндотелия увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у приматов и людей [19]. Несмотря на то что представленные данные относятся к женской части популяции, мы можем экстраполировать эти результаты и на мужскую популяцию, но для подтверждения данных тезисов необходимо проведение исследований.

Механизм действия прогестерона / Mechanism of progesterone action

Действие прогестерона определяется за счет активации классических и неклассических сигнальных путей [26]. Приоритетным является классический путь, когда прогестерон связывается со своим рецептором из суперсемейства ядерных рецепторов факторов транскрипции [26]. Существуют 2 основные изоформы рецепторов прогестерона (англ. progesterone receptor, PR): PR-A и PR-B. Соединение молекулы прогестерона с его рецептором в гормон-рецепторный комплекс индуцирует его транслокацию в ядро, где инициируется транскрипция широкого спектра белков через димеризацию и транслокацию ядерного рецептора прогестерона (англ. nuclear progesterone receptor, nPR) в ядро [27]. Существует и неклассический путь, который производит более быстрые действия путем активации рецепторов на клеточной мембране, которые напоминают рецепторы, связанные с G-белком, и мембранный рецептор прогестерона (mPR) с последующей активацией нескольких вторичных мессенджеров, таких как повышение внутриклеточного кальция (Ca²⁺) (с этим же связывают воздействие прогестерона на сперматогенез: стимулирующее капацитацию сперматозоидов/акросомную реакцию [28–32]), киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (англ. extracellular signal regulated kinases, ERK) и митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPК) или протеинкиназыB/фосфатидилинозитол-3-киназы (англ. protein kinase B/phosphoinositol-3 kinase, Akt/PI3K) [13][33] (рис. 4) [13].

Прогестерон имеет родственную связь не только с прогестероновыми рецепторами, но также и с рецепторами эстрадиола, кортизола, тестостерона и альдостерона. Прогестерон способен конкурировать с альдостероном за рецепторы, расположенные в почках и в большей степени в стенках артерий [34].

А есть ли какие-то интересные результаты исследований с использованием прогестерона в мировой литературе? Достаточно много ученых и врачей андрологов возлагают надежды на использование прогестерона в борьбе с мужским бесплодием. В исследовании, проведенном в 2022 г., в 20 образцов спермы с астенозооспермией добавляли синтезированные твердые наночастицы прогестерона и оценивали их влияние на ряд показателей [20]. Были получены следующие результаты:

– прогестерон повышал целостность мембран сперматозоидов (p < 0,05);

– прогестерон усиливал акросомальную реакцию и в целом капацитацию (p < 0,05);

– повышался уровень общей антиоксидантной способности (p < 0,05);

– усиливалась экспрессия генов протеинкиназы (англ. protein kinase, PTK), PKA протеинеиназы А (англ. proteinkinase A), белка 1, ассоциированного с акросомой сперматозоида (англ. sperm acrosome associated protein 1, SPACA1) и митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated proteinkine, P38MAPK) (p < 0,001).

Иначе говоря, оказывалось очевидное положительное влияние на показатели сперматогенеза, что повышает заинтересованность ученых в проведении дальнейших исследований в аспекте использования препаратов прогестерона для улучшения сперматогенеза у мужчин с бесплодием.

Так как одна из ведущих ролей в патогенезе ДГПЖ принадлежит дигидротестостерону, то и поиски эффективных средств, способных привести к балансу этого гормона, являются приоритетными. Результаты одного из экспериментальных исследований [35], проведенного уже более 30 лет назад, но не теряющего своей ценности, помогают оценить эффективность прогестерона и других гормонов и лекарственных средств, в отношении изменения активности фермента 5α-редуктазы и соответственно, уровня дигидротестостерона. Протокол исследования предполагал смешивание клеток нормальной кожи половых органов и лобка с физиологическими концентрациями тестостерона для оценки активности 5α-редуктазы по его превращению в дигидротестостерон, используя уровень дигидротестостерона как индикатор степени ингибирования 5α-редуктазы. В отдельных экспериментах активность 5α-редуктазы оценивали до и после добавления натурального прогестерона, медроксипрогестерона ацетата, левоноргестрела, норэтиндрона, 17βа-эстрадиола и этинилэстрадиола. Каковы же результаты? (табл. 1).

Из чего следует, что эффективность натурального прогестерона в ингибировании активности 5α-редуктазы неоспоримо выше других гормонов, которые связывали с подавлением активности фермента 5α-редуктазы.

Почему же мало исследований, посвященных использованию прогестерона в лечении ДГПЖ или РПЖ? Или же они демонстрируют негативное влияние на эти заболевания. Например, в одном из исследований, посвященных раку предстательной железы, прогестерон рассматривается как один из онкомаркеров и онкометаболитов, и его депривация потенциально может улучшить прогнозы лечения [36]. Накопленные данные также демонстрируют, что происходит мутация рецепторов в клетках предстательной железы при раке, и эти клетки могут реагировать и активироваться, в том числе и кортикостероидами, кроме андрогенов или прогестерона. При этом сложно отрицать провоспалительную основу любого онкопроцесса. А из данных физиологии и множества исследований прогестерон демонстрирует способность снижать синтез провоспалительных цитокинов, например, IL-1β и TNF-α, в том числе и при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [35–39], что можно экстраполировать на другие органы и системы. Отмечено повышение экспрессии классических рецепторов прогестерона в простате при ДГПЖ, а также при РПЖ [29–32], что может быть следствием патологических процессов или одним из их триггеров. Пока это остается вопросом. Также отмечено повышение количества андрогеновых рецепторов в целом и их накопление в ядре под воздействием прогестерона [36].

Очень важно понимать, что одни и те же гормоны в физиологических и патологических условиях могут оказывать противоположные эффекты, и когда с целью профилактики онкологических процессов подавляют синтез прогестерона или андрогенов, это может не дать ожидаемого положительного эффекта и вызвать негативные последствия. При этом если онкологическое заболевание развилось, то терапевтические подходы к использованию любых гормонов в лечении меняются. Чаще всего использование гормонов противопоказано.

Таким образом, складывается понимание о системности действия прогестерона в организме как женщин, так и мужчин, и это вполне характерно для действия гормонов в целом. Важно понять, каково же действие прогестерона относительно предстательной железы, и может ли нормализация баланса не только андрогенов, эстрогенов, но и прогестерона способствовать профилактике развития ДГПЖ и РПЖ или использоваться в качестве лечебного средства.

Может возникнуть логичный вопрос: зачем нужно исследовать эффективность прогестерона, если широко используемые препараты финастерид или дутастерид достаточно эффективны? Финастерид снижает уровень дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке или простате на 71 % или 85 % соответственно, в то время как дутастерид снижает ДГТ как в сыворотке, так и в простате на 95 % и более [40–44]. Это очень высокая эффективность! Но, андрогеновый рецептор (АР) может функционировать по-разному в зависимости от баланса тестостерона и ДГТ, и использование лекарственных средств, влияющих на чувствительность и другие свойства рецепторов и ферментов, могут привести к появлению самых разных эффектов и побочных реакций. Финастерид и дутастерид могут иметь нецелевые эффекты, которые напрямую ингибируют АР [44–46]. Дутастерид снижает уровень внутриклеточного тестостерона практически до неопределяемого уровня. Финастерид одинаково хорошо блокировал накопление тестостерона в каждой клеточной линии. Доза 0,5 мкМ финастерида устраняла любые следы тестостерона внутри клеток. Результаты применения дутастерида и финастерида позволяют предположить, что эти ингибиторы 5α-редуктазы также могут блокировать поглощение тестостерона клетками [43]. Именно поэтому, возможно, мы часто фиксируем те самые побочные эффекты – снижение либидо, эректильную дисфункцию, преждевременную эякуляцию и гинекомастию, когда назначаем эти препараты.

Проведение исследования с использованием натуральных форм прогестерона может обеспечить не только снижение уровня ДГТ, относительно или абсолютно увеличенного, уменьшение объема предстательной железы, но и, возможно, улучшить эректильную функцию, либидо и другие важные функции мужского организма.

Заключение / Conclusion

При прогрессирующем развитии любого заболевания наиболее эффективным способом остановить его распространение является полное понимание механизма развития болезни и воздействие на причину. Наиболее ценным видом терапии является профилактика заболеваний, и здесь также невозможно обойтись без знаний патогенеза. В понимании механизма развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы, который часто развивается на фоне гиперплазии, очень много «белых пятен», и одним из них является значение прогестерона в предупреждении и лечении ДГПЖ и РПЖ. Исходя из знаний физиологии, где прогестерон регулирует активность фермента 5α-редуктазы и уменьшает избыточную конвертацию тестостерона в ДГТ, сложно переоценить его значение в аспекте избыточного роста объема предстательной железы. Также нельзя забывать, что первой линией терапии ДГПЖ являются препараты – блокаторы фермента 5α-редуктазы, которые имеют небольшие отличия от прогестерона в структуре химической формулы. Имеющиеся данные, представленные в статье, демонстрируют самую высокую ингибирующую эффективность фермента 5α-редуктазы натурального прогестерона в сравнении с синтетическими вариантами прогестерона или эстрогенов и ингибиторов фермента 5α-редуктазы – финастерида или дутастерида. Надо отметить, что оба препарата достаточно эффективны, но существенно снижают качество жизни мужчин, ухудшая или лишая их сексуальной составляющей жизни. Прежде всего, такие негативные последствия могут быть связаны с тем, что и финастерид и дутастерид не только снижают конвертацию тестостерона в ДГТ, но и препятствуют проникновению тестостерона в клетку, а это действие может иметь более тяжелые последствия для всего организма. Вероятность того, что натуральный прогестерон будет иметь меньшее количество побочных эффектов при большей эффективности, делает перспективу его использования в практике обоснованной. Кроме того, любой гормон не имеет одной точки приложения и его действие системно, что может иметь и потенциально положительные действия в отношение ЦНС или сердечно-сосудистой системы и не только.

Таким образом, использование натуральных форм прогестерона в аспекте прежде всего ДГПЖ потенциально может быть более эффективным и безопасным, для чего следует провести клинические исследования и оценить эффективность не только нормализации активности фермента 5α-редуктазы, но и снижения объема гиперплазированной предстательной железы.