Роль агонистов глюкагоноподобного пептида-1 в коррекции иммунных и метаболических расстройств у женщин с нарушением репродуктивной функции

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АрГПП-1) обладают выраженными метаболическими и иммуномодулирующими свойствами, что делает их перспективными средствами для коррекции репродуктивных нарушений у женщин с ожирением. Снижение массы тела, повышение чувствительности к инсулину, нормализация андрогенного профиля и восстановление овуляторной функции особенно актуальны при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) и необъяснимом бесплодии. На уровне иммунной регуляции АрГПП-1 способствуют снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, увеличению доли регуляторных Т-клеток (англ. regulatory T cells, Treg) и восстановлению баланса Th17 (англ. T helper 17 cells; Т-хелперы 17)/Treg, тем самым улучшая рецептивность эндометрия и условия для успешной имплантации. Установлена тесная связь между ожирением, инсулинорезистентностью и хроническим воспалением, которые совместно способствуют снижению фертильности и повышению риска привычного выкидыша. АрГПП-1 воздействуют на ключевые патогенетические звенья этих состояний, выходя за рамки сахароснижающей терапии. Кроме того, наблюдается их потенциал в снижении частоты иммунозависимых репродуктивных потерь. Несмотря на высокую эффективность до наступления беременности, применение АрГПП-1 в гестационный период остается ограниченным из-за потенциальной эмбриотоксичности. Отсутствие масштабных рандомизированных клинических исследований в репродуктивной когорте сдерживает широкую интеграцию этих препаратов в клинические протоколы. Перспективным направлением остается включение АрГПП-1 в схемы прегравидарной подготовки у женщин с ожирением, СПКЯ и иммунным дисбалансом.

1. Всемирная организация здравоохранения. Бесплодие. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/infertility. [Дата обращения 11.04.2025].

2. Клинические рекомендации. Привычный выкидыш. 2025. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2025. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/721_2. [Дата обращения: 25.05.2025].

3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: asrm@asrm.org. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2020;113(3):533–5. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.11.025.

4. Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин. Ожирение и метаболизм. 2017;14(1):3–8. https://doi.org/10.14341/omet201713-8.

5. Genovese H.G., McQueen D.B. The prevalence of sporadic and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2023;120(5):934–6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2023.08.954.

6. Батрак Н.В., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Крошкина Н.В. Клинико-иммунологические особенности беременных с привычным невынашиванием в анамнезе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(3):35–9. https://doi.org/10.17116/rosakush201515335-39.

7. Kwak-Kim J., AlSubki L., Luu T. et al. The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment. Fertil Steril. 2022;117(6):1132–43. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.04.009.

8. Cavalcante M.B., Sarno M., Barini R. Immune biomarkers in cases of recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure. Minerva Obstet Gynecol. 2025;77(1):34–44. https://doi.org/10.23736/S2724-606X.24.05549-0.

9. Broughton D.E., Moley K.H. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact. Fertil Steril. 2017;107(4):840–7. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.01.017.

10. Тихоненко Е.В., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Предикторы эффективности терапии агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):22–30. https://doi.org/10.14341/omet9584.

11. Alfaris N., Waldrop S., Johnson V. et al. GLP-1 single, dual, and triple receptor agonists for treating type 2 diabetes and obesity: a narrative review. EClinicalMedicine. 2024;75:102782. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102782.

12. Bendotti G., Montefusco L., Lunati M.E. et al. The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 Receptor Agonists. Pharmacol Res. 2022;182:106320. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106320.

13. Ennab F., Atiomo W. Obesity and female infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2023;89:102336. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2023.102336.

14. Gonçalves C.C.R.A., Feitosa B.M., Cavalcante B.V. et al. Obesity and recurrent miscarriage: The interconnections between adipose tissue and the immune system. Am J Reprod Immunol. 2023;90(3):e13757. https://doi.org/10.1111/aji.13757.

15. Калугина А.С., Бобров К.Ю. Синдром поликистозных яичников: современные представления и роль в проблеме бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2015;21(2):31–5. https://doi.org/10.17116/repro201521231-35.

16. Luan Y.Y., Zhang L., Peng Y.Q. et al. Immune regulation in polycystic ovary syndrome. Clin Chim Acta. 2022;531:265–72. https://doi.org/10.1016/j.cca.2022.04.234.

17. Saito S., Nakashima A., Shima T., Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2010;63(6):601–10. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00852.x.

18. Wang W., Sung N., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. T helper (Th) cell profiles in pregnancy and recurrent pregnancy losses: Th1/Th2/Th9/Th17/Th22/Tfh cells. Front Immunol. 2020;11:2025. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02025.

19. Yousefzadeh Y., Soltani-Zangbar M.S., Hemmatzadeh M. et al. Fetomaternal immune tolerance: crucial mechanisms of tolerance for successful pregnancy in humans. Immunol Invest. 2022;51(4):1108–125. https://doi.org/10.1080/08820139.2021.1909061.

20. Li D., Zheng L., Zhao D. et al. The role of immune cells in recurrent spontaneous abortion. Reprod Sci. 2021;28(12):3303–15. https://doi.org/10.1007/s43032-021-00599-y.

21. True H., Blanton M., Sureshchandra S., Messaoudi I. Monocytes and macrophages in pregnancy: the good, the bad, and the ugly. Immunol Rev. 2022;308(1):77–92. https://doi.org/10.1111/imr.13080.

22. Zhao Q.Y., Li Q.H., Fu Y.Y. et al. Decidual macrophages in recurrent spontaneous abortion. Front Immunol. 2022;13:994888. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.994888.

23. Галстян Г.Р., Каратаева Е.А., Юдович Е.А. Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2017;20(4):286–98. https://doi.org/10.14341/DM8804.

24. Ussher J.R., Drucker D.J. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists: cardiovascular benefits and mechanisms of action. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463–74. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00849-3.

25. Klen J., Dolžan V. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the management of type 2 diabetes mellitus and obesity: the impact of pharmacological properties and genetic factors. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3451. https://doi.org/10.3390/ijms23073451.

26. Власов Т.Д., Симаненкова А.В., Дора С.В., Шляхто Е.В. Механизмы нейропротективного действия инкретиномиметиков. Сахарный диабет. 2016;19(1):16–23. https://doi.org/10.14341/DM7192.

27. Tobaiqy M. A review of serious adverse events linked with GLP-1 agonists in type 2 diabetes mellitus and obesity treatment. Pharmacol Rep. 2024;76(5):981–90. https://doi.org/10.1007/s43440-024-00629-x.

28. Muller D.R.P., Stenvers D.J., Malekzadeh A. et al. Effects of GLP-1 agonists and SGLT2 inhibitors during pregnancy and lactation on offspring outcomes: a systematic review of the evidence. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1215356. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1215356.

29. Dao K., Shechtman S., Weber-Schoendorfer C. et al. Use of GLP1 receptor agonists in early pregnancy and reproductive safety: a multicentre, observational, prospective cohort study based on the databases of six Teratology Information Services. BMJ Open. 2024;14(4):e083550. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2023-083550.

30. Zhou J., Wei Z., Lai W. et al. The safety profile of usage of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in pregnancy: a pharmacovigilance analysis based on the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Br J Clin Pharmacol. 2025;91(4):1272–80. https://doi.org/10.1111/bcp.16354.

31. Diab H., Fuquay T., Datta P. et al. Subcutaneous semaglutide during breastfeeding: infant safety regarding drug transfer into human milk. Nutrients. 2024;16(17):2886. https://doi.org/10.3390/nu16172886.

32. Caldwell A.E., Gorczyca A.M., Bradford A.P. et al. Effectiveness of preconception weight loss interventions on fertility in women: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2024;122(2):326–40. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.02.038.

33. Carson S.A., Kallen A.N. Diagnosis and management of infertility: a review. JAMA. 2021;326(1):65–76. https://doi.org/10.1001/jama.2021.4788.

34. Seifer D.B., Feinberg E.C., Hsu A.L. Ovarian aging and fertility. JAMA. 2024;332(20):1750–1. https://doi.org/10.1001/jama.2024.18207.

35. Elmaleh-Sachs A., Schwartz J.L., Bramante C.T. et al. Obesity management in adults: a review. JAMA. 2023;330(20):2000–15. https://doi.org/10.1001/jama.2023.19897.

36. Xie Z., Zheng G., Liang Z. et al. Seven glucagon-like peptide-1 receptor agonists and polyagonists for weight loss in patients with obesity or overweight: an updated systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Metabolism. 2024;161:156038. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156038.

37. Wadden T.A., Bailey T.S., Billings L.K. et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(14):1403–13. https://doi.org/10.1001/jama.2021.1831.

38. Jastreboff A.M., Aronne L.J., Ahmad N.N. et al. SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038.

39. Scragg J., Hobson A., Willis L. et al. Effect of weight loss interventions on the symptomatic burden and biomarkers of polycystic ovary syndrome: a systematic review of randomized controlled trials. Ann Intern Med. 2024;177(12):1664–74. https://doi.org/10.7326/M23-3179.

40. Ruiz-González D., Cavero-Redondo I., Hernández-Martínez A. et al. Comparative efficacy of exercise, diet and/or pharmacological interventions on BMI, ovulation, and hormonal profile in reproductive-aged women with overweight or obesity: a systematic review and network meta-analysis. Hum Reprod Update. 2024;30(4):472–87. https://doi.org/10.1093/humupd/dmae008.

41. Austregésilo de Athayde De Hollanda Morais B., Martins Prizão V., de Moura de Souza M. et al. The efficacy and safety of GLP-1 agonists in PCOS women living with obesity in promoting weight loss and hormonal regulation: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Diabetes Complications. 2024;38(10):108834. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2024.108834.

42. Lyu X., Lyu T., Wang X. et al. The antiobesity effect of GLP-1 receptor agonists alone or in combination with metformin in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Int J Endocrinol. 2021;2021:6616693. https://doi.org/10.1155/2021/6616693.

43. Hoek A., Wang Z., van Oers A.M. et al. Effects of preconception weight loss after lifestyle intervention on fertility outcomes and pregnancy complications. Fertil Steril. 2022;118(3):456–62. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.07.020.

44. Chen J., Mei A., Wei Y. et al. GLP-1 receptor agonist as a modulator of innate immunity. Front Immunol. 2022;13:997578. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.997578.

45. Yusta B., Baggio L.L., Koehler J. et al. GLP-1R agonists modulate enteric immune responses through the intestinal intraepithelial lymphocyte GLP-1R. Diabetes. 2015;64(7):2537–49. https://doi.org/10.2337/db14-1577.

46. Desai A., Petrov J., Hashash J.G. et al. Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus and outcomes of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2024;60(5):620–32. https://doi.org/10.1111/apt.18138.

47. Boshchenko A.A., Maslov L.N., Mukhomedzyanov A.V. et al. Peptides are cardioprotective drugs of the future: the receptor and signaling mechanisms of the cardioprotective effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Int J Mol Sci. 2024;25(9):4900. https://doi.org/10.3390/ijms25094900.

48. Kopp K.O., Glotfelty E.J., Li Y., Greig N.H. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and neuroinflammation: Implications for neurodegenerative disease treatment. Pharmacol Res. 2022;186:106550. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106550.

49. Насонов Е.Л., Паневин Т.С., Трошина Е.А. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: перспективы применения в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2024;62(2):135–44. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2024-135-144.

50. Aslam B., Bin Zafar M.D., Changez M.I.K. et al. Exploring the potential impact of GLP-1 receptor agonists in cancer therapy. Minerva Endocrinol (Torino). 2023 Dec. https://doi.org/10.23736/S2724-6507.23.04101-5. [Online ahead of print].

51. Alhajahjeh A., Al-Faouri R., Bahmad H.F. et al. From diabetes to oncology: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist's dual role in prostate cancer. Cancers (Basel). 2024;16(8):1538. https://doi.org/10.3390/cancers16081538.

52. Wu A.Y., Cahill K.N., Toki S., Peebles R.S. Evaluating the glucagon-like peptide-1 receptor in managing asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2022;22(1):36–41. https://doi.org/10.1097/ACI.0000000000000797.

53. Cai R., Yang Q., Liao Y. et al. Immune treatment strategies in unexplained recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2025;93(2):e70060. https://doi.org/10.1111/aji.70060.

54. Garmendia J.V., De Sanctis C.V., Hajdúch M., De Sanctis J.B. Exploring the immunological aspects and treatments of recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure. Int J Mol Sci. 2025;26(3):1295. https://doi.org/10.3390/ijms26031295.

55. Cavalcante M.B., Sarno M., Barini R. Lymphocyte immunotherapy in recurrent miscarriage and recurrent implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2021;85(4):e13408. https://doi.org/10.1111/aji.13408.

56. Cavalcante M.B., Alcântara da Silva P.H., Sampaio O.G.M. et al. The use of immunotherapies for recurrent miscarriage: an overview of systematic reviews and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2023;158:103986. https://doi.org/10.1016/j.jri.2023.103986.

57. Cavalcante M.B., Tavares A.C.M., Rocha C.A. et al. Calcineurin inhibitors in the management of recurrent miscarriage and recurrent implantation failure: systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2023;160:104157. https://doi.org/10.1016/j.jri.2023.104157.

58. Tong X., Song X., Zhang Y., Zhao Q. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of polycystic ovary syndrome – a systematic review and meta-analysis. Arch Physiol Biochem. 2024;130(6):1005-1011. https://doi.org/10.1080/13813455.2024.2380422.

59. Salamun V., Jensterle M., Janez A., Vrtacnik Bokal E. Liraglutide increases IVF pregnancy rates in obese PCOS women with poor response to first-line reproductive treatments: a pilot randomized study. Eur J Endocrinol. 2018;179(1):1–11. https://doi.org/10.1530/EJE-18-0175.

60. Drucker D.J. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740-756. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.03.001.