Рецидивирующие тромбозы при злокачественных новообразованиях: клиническая значимость длительной антикоагулянтной профилактики

Введение / Introduction

Рецидивирующие венозные тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов со злокачественными новообразованиями представляют собой одну из наиболее сложных задач в онкологической практике [1]. У больных с раком яичников (РЯ) риск тромбозов выше, чем в общей онкологической популяции, что обусловлено сочетанием биологических особенностей опухолей, агрессивных методов лечения и высокой частоты сопутствующих факторов риска [2]. Высокая частота рецидивирующих тромбозов у пациенток с РЯ III–IV стадии обусловлена совокупным воздействием патогенетических механизмов, характерных для распространенного злокачественного процесса, и агрессивных методов терапии, используемых на поздних стадиях заболевания [3][4]. Распространенный РЯ ассоциирован со значительным объемом опухолевой массы, вовлечением брюшины, сальника, регионарных и отдаленных лимфатических узлов, что приводит к усиленной экспрессии тканевого фактора и других проактиваторов гемостаза опухолевыми клетками [5][6]. Это способствует генерализованной активации коагуляционного каскада, формированию стойкого гиперкоагуляционного статуса и венозному застою за счет механической компрессии магистральных сосудов. Назначение платиносодержащей химиотерапии и таргетных препаратов, в частности бевацизумаба, ассоциировано с дополнительным риском тромботических осложнений, обусловленным повреждением сосудистой стенки, дисфункцией тромбоцитов и нарушением фибринолиза [7]. Важную роль в развитии рецидивирующих эпизодов венозных тромбозов играет наличие субклинического или клинически выраженного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который в III–IV стадии выявляется у большинства пациенток и проявляется преобладанием факторов коагуляции над антикоагулянтной активностью, гиперагрегацией тромбоцитов и потреблением компонентов фибринолитической системы [8][9].

В целях объективизации оценки риска ВТЭ у онкологических пациентов было разработано множество прогностических моделей, интегрирующих как клинические переменные, так и лабораторно-инструментальные показатели. Одной из наиболее распространенных и внедренных в клиническую практику систем прогнозирования является модель Khorana, основанная на совокупной оценке локализации злокачественного процесса, уровня тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина и индекса массы тела [10][11]. Несмотря на широкое использование, последующие исследования выявили ограниченность данной шкалы в отдельных клинических сценариях, особенно у пациентов, получающих многократные курсы химиотерапии, что может приводить к недооценке реального тромботического риска. Это обстоятельство стимулировало разработку модифицированных версий, таких как модель Vienna CATS, которая включает количественные биомаркеры – уровень D-димера и растворимого P-селектина, что позволяет более точно стратифицировать пациентов по риску ВТЭ [12]. Отдельного внимания заслуживает шкала TiC-Onco, в которой наряду с клинико-гематологическими параметрами интегрированы данные о наличии наследственных тромбофилий, что существенно расширяет ее прогностический потенциал [13].

Даже при проведении антикоагулянтной терапии (АКТ) стандартной продолжительности у значительной доли пациенток наблюдаются рецидивы тромбозов, чаще всего в первые 3–6 месяцев, но возможны и поздние эпизоды на фоне снижения комплаентности или прекращения профилактики. Введение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) и усовершенствованные режимы применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) расширили терапевтический арсенал, однако вопросы безопасности и эффективности при длительном использовании, особенно у пациенток с тромбоцитопенией, нарушением функции печени и кишечной токсичностью, остаются открытыми [14][15]. Отсутствие универсальных клинических алгоритмов ведения больных с рецидивами ВТЭ, недостаточная стратификация риска и вариабельность индивидуального ответа на терапию затрудняют принятие обоснованных решений. В свете накопленных клинических данных актуальной становится задача разработки персонализированных подходов к профилактике и лечению рецидивирующих тромбозов у онкологических больных с учетом стадии процесса, вида и интенсивности лечения, сопутствующих состояний и биомаркеров гемостаза. Повышение эффективности терапии рецидивирующих тромбозов в данной популяции не только снижает риск фатальных осложнений, но и улучшает переносимость противоопухолевого лечения, продлевает выживаемость и способствует повышению качества жизни пациенток.

Цель: стратифицировать риск тромбозов и оценить частоту рецидивов ВТЭ и кровотечений на фоне длительной АКТ у пациенток с РЯ III–IV стадии.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведено проспективное интервенционное сравнительное нерандомизированное исследование, в выборку вошли 126 пациенток с РЯ III–IV стадии.

Группы пациенток / Patient groups

Основная группа состояла из 66 женщин с РЯ III–IV стадии, у которых на фоне противоопухолевого лечения были зарегистрированы тромботические осложнения: 49 случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) и 17 случаев тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Группа сравнения включала 60 пациенток без тромботических событий, сопоставимых по основным характеристикам: стадия заболевания, возраст, вид проводимой противоопухолевой терапии.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения для основной группы: возраст 18 лет и старше; подтвержденный диагноз РЯ III–IV стадии; подтвержденный эпизод ВТЭ в процессе противоопухолевого лечения; добровольное информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии включения для группы сравнения: возраст 18 лет и старше; подтвержденный диагноз РЯ III–IV стадии; отсутствие эпизодов ВТЭ в процессе противоопухолевого лечения; добровольное информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст менее 18 лет; отсутствие полной информации о динамике заболевания или о факте тромботических осложнений в анамнезе; наличие онкогинекологической патологии кроме РЯ III–IV стадии; отказ от участия в исследовании на любом этапе.

Методы исследования / Study methods

На начальном этапе исследования все участницы обеих групп прошли стандартизированное клинико-лабораторное обследование, включавшее оценку параметров гемостаза, уровня D-димера и молекулярно-генетический анализ тромбофилии. Уровень D-димера определяли двумя методами – иммунотурбидиметрическим (анализатор Dimertest, Agen, Австралия) и методом иммуноферментного анализа (ИФА) в зависимости от доступности в конкретный момент времени, при этом референсные значения для здоровых лиц составляли менее 550 мкг FEU/л. При интерпретации результатов учитывали возможные различия в чувствительности методов. Ввиду преимущественного анализа повышенных значений (в контексте онкотромботического риска), влияние чувствительности на стратификацию пациентов оценивалось как ограниченное. Забор венозной крови осуществляли вакуумными системами с цитратом натрия (0,109 моль/л, 3,2 %) при строгом соблюдении соотношения кровь:антикоагулянт = 9:1.

Проводился молекулярно-генетический анализ наследственных форм тромбофилии, включающий определение мутаций фактора V Лейден (гомо- и гетерозиготные варианты), полиморфизмов гена метилентетрагидрофолатредуктазы (англ. methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) в обеих формах носительства, исследование мутаций гена протромбина, а также изучение генетических вариантов тромбоцитарных гликопротеинов и ингибитора активатора плазминогена-1 (англ. plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1). Генетическое тестирование осуществлялось методом полимеразной цепной реакции с использованием амплификатора Mastercycler (Eppendorf, Германия).

С целью оценки риска тромботических осложнений все пациентки были стратифицированы по основным шкалам оценки риска тромбозов для онкологических больных, проходящих противоопухолевое лечение, а именно, Khorana, Vienna-CATS (за исключением измерения такого параметра как Р-селектин) и Tic-Onco.

По шкале Khorana сам факт наличия РЯ дает 1 балл; таким образом, ни одна из пациенток не попадала в категорию «низкого» риска по этой шкале. Далее учитывали еще 4 фактора: тромбоцитоз > 350×10⁹/л, лейкоцитоз > 11×10⁹/л, уровень гемоглобина < 100 г/л или необходимость переливаний эритроцитов; индекс массы тела ≥ 35.

В соответствии с клинико-лабораторной стратификацией риска, 66 пациенткам с зарегистрированными эпизодами тромбозов в процессе противоопухолевого лечения была назначена длительная АКТ с целью вторичной профилактики ВТЭ. Продолжительность терапии составила от 60 до 72 месяцев, что принципиально соответствует современным подходам к профилактике тромбозов у онкологических пациентов с рецидивирующим или сохраняющимся протромботическим фоном. Выбор антикоагулянта осуществлялся индивидуально на основании клинического профиля, оценки функции почек и лабораторных показателей, в том числе уровня D-димера, служившего маркером остаточной гиперкоагуляции и контроля эффективности проводимой терапии. В схему антикоагулянтной профилактики были включены препараты из группы ПОАК: дабигатран (селективный прямой ингибитор тромбина) в дозировке 50 мг 2 раза в сутки после предварительной оценки почечной функции; ривароксабан (ингибитор фактора Xa) в дозе 10 мг 1 раз в сутки; апиксабан (ингибитор фактора Xa) в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки. Назначение указанных схем соответствовало международным рекомендациям по длительной АКТ у онкологических пациентов и базировалось на данных, подтверждающих эффективность и безопасность указанных дозировок при длительном приеме [16–20].

Все пациентки находились под наблюдением в течение 60–72 месяцев. Плановые визиты пациенток основной группы, получающих АКТ, осуществлялись каждые 6 месяцев. На каждом визите проводилась клиническая оценка состояния, регистрация тромботических и геморрагических осложнений, а также определение уровня D-димера. В случае повышения содержания D-димера, появления клинических признаков тромбозов или кровотечений проводилась внеплановая оценка с возможной коррекцией дозы или временной отменой антикоагулянта. Такой подход позволил осуществлять персонифицированный контроль за остаточным риском тромбозов на фоне длительного лечения.

Пациентки группы сравнения проходили контрольное обследование один раз в 12 месяцев в формате структурированного интервью с регистрацией клинических событий. Такой подход позволил минимизировать вмешательство в клиническое течение в группе сравнения, сохраняя при этом возможность сбора ключевой информации.

Статистический анализ / Statistical analysis

Данные пациенток вносились в электронную таблицу Microsoft Office Excel 2013 (Microsoft, США). Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы Statistica (StatSoft Inc., США). В таблицах и в расчетах приведены абсолютные значения числа вариант (n) и их процентные значения (%). Для проверки статистической значимости факторов с учетом небольшого объема выборки использовали U-критерий Манна–Уитни (с проверкой нормальности распределения по критерию Шапиро–Уилка): p ≤ 0,05 свидетельствовало о наличии статистически значимых различий, р > 0,05 – об отсутствии статистических различий. Для оценки прогностической значимости шкал Khorana, Vienna-CATS и Tic-Onco рассчитывали площадь под ROC-кривой (англ. area under curve, AUC). Значения AUC использовали для сравнения чувствительности и специфичности моделей при стратификации риска ВТЭ.

Результаты / Results

Оценка риска ВТЭ / VTE risk assessment

Согласно шкале Khorana, высокий риск тромбообразования (≥ 3 баллов) был зарегистрирован у 38 (57,6 %) пациенток с ВТЭ в анамнезе, тогда как среди пациенток без тромботических осложнений эта доля составила лишь 14 (23,3 %). Напротив, промежуточный уровень риска (1–2 балла) преобладал в группе без ВТЭ – 76,7 % против 42,4 % в основной группе (p < 0,001) (табл. 1).

При добавлении такого параметра, как уровень D-димера, сравнительная оценка риска ВТЭ по шкале Vienna-CATS показала значимые различия между группами. Среди женщин с ВТЭ в анамнезе высокий риск был зарегистрирован у 41 (62,1 %) больной, тогда как в группе без тромботических осложнений он наблюдался только у 11 (18,3 %) (табл. 1). Напротив, средний риск преобладал в группе сравнения – 81,7 % против 37,9 % в основной (p < 0,001).

Стратификация пациенток по шкале Tic-Onco выявила существенные различия между группами. В основной группе высокий риск ВТЭ был зарегистрирован у 48 (72,7 %) пациенток, тогда как в группе сравнения эта доля составила лишь 16 (26,7 %) (табл. 1). Средний риск преобладал в группе без тромботических осложнений – 73,3 % против 27,3 % в основной (p < 0,001).

Для выявления группы высокого риска по шкале Tic-Onco проводился молекулярно-генетический анализ наследственных форм тромбофилии (табл. 2). Среди пациенток с ВТЭ большинство 48 (72,7 %) продемонстрировали наличие по крайней мере одной генетической мутации, ассоциированной с тромбофилией. Наиболее распространенными оказались MTHFR-гетерозиготная (24,2 %) и MTHFR-гомозиготная (19,7 %) мутации, полиморфизм генов гликопротеинов тромбоцитов (18,2 %), PAI-1 (16,7 %) и гетерозиготная мутация фактора V Leiden (12,1 %), мутация гена протромбина также выявлялась у 12,1 % пациенток. В группе без ВТЭ преобладали случаи отсутствия мутаций (73,3 %). Генетические аномалии в этой группе встречались значительно реже, особенно в отношении гомозиготных вариантов и мутаций протромбина. Статистически значимые различия между группами были получены для полиморфизмов MTHFR как в гетерозиготной (p < 0,01), так и в гомозиготной форме (p < 0,01), что подчеркивает их значимую ассоциацию с риском рецидивирующих ВТЭ. Остальные мутации показали тренд к различию, но не достигли статистической значимости.

Наибольшую прогностическую точность продемонстрировала шкала Tic-Onco (AUC = 0,730), за ней следовала шкала Vienna-CATS (AUC = 0,719), тогда как шкала Khorana оказалась менее чувствительной (AUC = 0,671). Эти данные подтверждают целесообразность применения расширенных моделей стратификации риска у онкологических пациенток.

Профилактика рецидивирующих тромбозов / Prevention of recurrent thrombosis

С учетом достаточного профиля безопасности дабигатран был назначен 30 (45,5 %) пациенткам, преимущественно при сохранной функции почек и отсутствии высокого риска желудочно-кишечных кровотечений. Ривароксабан был рекомендован 24 (36,4 %) пациенткам как универсальный препарат в условиях длительной терапии. Апиксабан, отличающийся наилучшим профилем безопасности, но более высокой стоимостью, применялся у 12 (18,1 %) пациенток с повышенным риском геморрагических осложнений или сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

В ходе длительного наблюдения в течение 60–72 месяцев в основной группе на фоне пролонгированной АКТ рецидивы ВТЭ были зарегистрированы у 12 (18,2 %) пациенток: ТГВ – у 8 (12,1 %), ТЭЛА – у 4 (6,1 %). В группе сравнения ВТЭ развились у 10 (16,7 %) пациенток: ТГВ – у 7 (11,7 %), ТЭЛА – у 3 (5,0 %) (рис. 1). Также на фоне длительной АКТ у 66 пациенток основной группы было зарегистрировано 4 (6,1 %) эпизода массивных кровотечений и 14 случаев клинически значимых умеренных кровотечений (21,2 %).

В основной группе из 12 зарегистрированных рецидивов ВТЭ 5 (41,7 %) случаев произошли в течение первых 6 месяцев терапии, еще 3 (25,0 %) эпизода – в интервале от 6 до 12 месяцев, 2 (16,7 %) случая – в период от 12 до 24 месяцев и 2 (16,7 %) случая – на сроке более 24 месяцев от начала наблюдения (всего 66,7 %). В группе сравнения из 10 эпизодов ВТЭ 4 (40,0 %) случая зафиксированы в первые 6 месяцев, 3 (30,0 %) случая – от 6 до 12 месяцев, 2 (20,0%) эпизода – между 12 и 24 месяцами и 1 (10,0 %) случай – после 24 месяцев наблюдения (всего 16,7 %).

Обсуждение / Discussion

В рамках профилактики рецидивирующих тромбозов особое внимание заслуживает проблема выявления групп высокого риска, в которых рецидивы ВТЭ сохраняются, несмотря на проводимую терапию. В этом контексте ключевыми остаются не только клинические характеристики пациента и стадия опухолевого процесса, но и такие факторы, как наличие генетической тромбофилии, тип и длительность АКТ, а также индивидуальная реактивность системы гемостаза. Существует ряд дискуссионных аспектов, касающихся как оптимальной продолжительности вторичной профилактики, так и критериев ее завершения или модификации. Кроме того, сохраняется необходимость дальнейшего уточнения роли молекулярно-биологических маркеров и их интеграции в клинические модели стратификации риска.

На первый взгляд, выявленная в нашем исследовании сопоставимая частота эпизодов в обеих группах может вызывать сомнение в эффективности длительной антикоагулянтной профилактики, однако при более глубоком анализе такие данные отражают фундаментальные различия в уровне исходного риска между когортами. Пациентки основной группы, имевшие в анамнезе один или более эпизодов ВТЭ, относятся к категории высокого риска рецидивов: согласно литературным данным, в отсутствие профилактики повторные тромботические осложнения у онкологических пациентов после первого эпизода ВТЭ возникают в 20–30 % случаев в течение первых двух лет, а в отдаленной перспективе могут превышать 35–40 % [21][22]. Результаты метаанализа, проведенного V.R. Lanting с соавт., позволяют выявить несколько ключевых закономерностей в отношении профилактики рецидивирующих эпизодов ВТЭ [22]. Авторы проанализировали данные 2245 пациентов из 4 рандомизированных клинических исследований (Hokusai VTE Cancer, SELECT-D, CATCH и CLOT), в которых сравнивались НМГ и ПОАК для лечения онкоассоциированной ВТЭ. За 6-месячный период наблюдения частота рецидивов ВТЭ при применении антикоагулянтов составила 6,7 %, что подтверждает сохраняющийся риск повторных событий даже на фоне терапии. Среди факторов, повышающих вероятность рецидива, достоверно были ассоциированы наличие метастатического процесса, изолированный ТГВ как исходное событие, а также возраст. Отдельное внимание в статье уделяется проблеме выбора продолжительности АКТ. Хотя в большинстве клинических рекомендаций минимум составляет 3–6 месяцев, продолжение лечения сверх этого срока целесообразно при наличии активного онкологического процесса или высокого риска рецидива. При этом авторы подчеркивают необходимость периодической переоценки риска, особенно через 3–6 месяцев после начала лечения, что позволяет адаптировать продолжительность терапии под конкретные клинические обстоятельства.

В нашем исследовании применение антикоагулянтов в течение более 5 лет позволило снизить кумулятивную частоту рецидивов до 18,2 %, что подтверждает клиническую эффективность стратегии вторичной профилактики. В то же время в группе сравнения, несмотря на отсутствие антикоагулянтной поддержки, исходный тромбогенный риск был априори ниже, поскольку ни одна из пациенток не имела верифицированного тромботического эпизода в анамнезе. Однако наличие провоцирующих факторов – распространенная стадия опухоли, агрессивное химиотерапевтическое лечение, хирургические вмешательства и системная гиперкоагуляция обусловили накопление тромботических событий во времени и реализацию отложенного риска, что и отражено в 16,7 % частоте ВТЭ. Таким образом, полученные результаты подтверждают как необходимость дифференцированного подхода к длительной АКТ у пациенток с высоким риском рецидива, так и значимость стратификации исходного риска при интерпретации отдаленных клинических исходов.

В исследовании А.А. Khorana с соавт., посвященного связи между длительностью АКТ и риском рецидивов ВТЭ у онкологических пациентов, можно выделить ключевые закономерности, подтверждающие целесообразность пролонгированной антикоагуляции [23]. Согласно этому исследованию, пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие АКТ уже более 3 месяцев, имели статистически значимо меньший риск рецидива ВТЭ, а при длительности терапии более 6 месяцев относительный риск повторных тромбозов снижался почти вдвое (отношение шансов = 0,48; 95 % доверительный интервал = 0,34–0,68). Эти данные убедительно демонстрируют, что именно длительность терапии является ключевым фактором в обеспечении устойчивой вторичной профилактики ВТЭ.

Полученные в нашем исследовании данные также подтверждают эти выводы; так, среди пациенток с III–IV стадией РЯ, перенесших эпизод ВТЭ и получавших длительную АКТ на протяжении 60–72 месяцев, рецидив тромбоза был зафиксирован у 18,2 % (у 12 из 66). Учитывая высокий базовый риск тромботических осложнений при данной нозологической категории и длительности наблюдения более 5 лет, подобный уровень рецидивов можно расценивать как результат эффективной профилактики рецидива тромбоза. Более того, несмотря на продолжительный курс АКТ, частота массивных кровотечений составила лишь 6,1 %, а умеренных клинически значимых кровотечений – 21,2 %, что сопоставимо с международными данными и подтверждает допустимый профиль безопасности данной стратегии.

На основании обзора, представленного H.M. Dave и А.А. Khorana, основополагающими принципами профилактики рецидивирующих тромбоэмболических осложнений у пациентов с активным онкологическим процессом являются своевременное начало АКТ, индивидуализированный выбор препарата и регулярная переоценка показаний для продления лечения [24]. Авторы подчеркивают, что пациенты с активным или метастатическим раком, а также те, кто продолжают получать системную противоопухолевую терапию, должны получать антикоагулянты не менее 6 месяцев с возможностью продления лечения при отсутствии высокого риска кровотечений. При этом показатели массивных кровотечений варьируют от 4,0 до 6,9 % при применении ПОАК и составляют около 4,0 % при терапии НМГ, а частота клинически значимых умеренных кровотечений достигает 13,0 %.

На основании систематического обзора, представленного в работе F. Moik с соавт., основной вывод заключается в том, что риск рецидива ВТЭ сохраняется и после 6 месяцев от исходного эпизода, при этом продолжение терапии сопровождается приемлемым профилем безопасности [25]. В этом исследовании наибольший риск рецидива (до 15,0 %) наблюдался у пациентов после 6 месяцев, когда была прекращена АКТ. В то же время у пациентов, продолжающих лечение после 6 месяцев, частота рецидивов была значительно ниже и составляла 1,1–4,3 %. Эти данные указывают на эффективность продленной терапии, особенно у пациентов с факторами высокого риска. Что касается геморрагических осложнений, частота крупных кровотечений в период с 6 по 12 месяц составляла от 1,7 до 4,8 % у получающих антикоагулянты и была минимальной (0–1 %) у пациентов без лечения, что подтверждает приемлемую безопасность при соблюдении показаний [25]. Эти данные соотносятся и с полученными в наших исследованиях, включая настоящее [26–28].

На основании систематического обзора, представленного L. Bertoletti с соавт., основополагающим принципом профилактики рецидивирующих ВТЭ у онкологических пациентов, находящихся на АКТ, является необходимость индивидуализированного подхода, основанного на типе рецидива (ТГВ или ТЭЛА), его тяжести, риске кровотечений, характере и дозировке текущей АКТ, уровне комплаентности пациента и наличии возможных лекарственных взаимодействий [29]. Подчеркивается необходимость продолжения АКТ за пределами стандартного 6-месячного периода у больных с активным опухолевым процессом. Наиболее эффективными в отношении профилактики рецидивов оказались прямые ингибиторы фактора Xa, обеспечивающие снижение риска по сравнению с НМГ и антагонистами витамина K. В отношении длительности терапии конкретных регламентов не существует, однако при наличии активного или метастатического опухолевого процесса, прогрессирования заболевания или перенесенного ранее эпизода ВТЭ рекомендуется продолжение терапии вплоть до стабилизации состояния или ремиссии опухоли. В целом, стратегия длительной АКТ у онкологических больных должна быть направлена на минимизацию риска рецидива при учете профиля безопасности с динамическим и персонифицированным выбором тактики ведения.

Полученные нами клинические данные о сохранении рецидивов тромбозов на протяжении 5–6 лет, несмотря на антикоагулянтную профилактику, полностью соответствуют общемировым закономерностям, подтверждая необходимость индивидуализированной стратификации риска и продолжения терапии у пациентов с активным или рецидивирующим опухолевым процессом. В совокупности эти результаты подтверждают современные рекомендации о продлении антикоагулянтной терапии у онкологических пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ на срок, превышающий 6 месяцев, при условии регулярной оценки эффективности и безопасности проводимого лечения.

Обзорная статья Ю.А. Федоткиной и Е.П. Панченко также рассматривает современные подходы к профилактике рецидивирующих ВТЭ у онкологических пациентов [30]. Одной из ключевых закономерностей, выделяемых авторами, является высокая частота ВТЭ в течение первых 3 месяцев после постановки диагноза и начала химиотерапии, особенно у пациентов с метастатическим процессом, при этом риск сохраняется на всем протяжении активного противоопухолевого лечения. Вопрос длительности АКТ остается дискуссионным: в ряде исследований она продолжалась 4–6 месяцев, однако при наличии активного онкопроцесса возможна пролонгация.

Что касается баланса риска тромбозов и безопасности длительного профилактического применения антикоагулянтов, то проведенный анализ данных рандомизированного исследования HOKUSAI VTE Cancer позволил уточнить основные закономерности, касающиеся профилактики рецидивирующих тромбозов у онкологических пациентов, в том числе при наличии тромбоцитопении [31]. Одним из ключевых выводов является тот факт, что даже умеренное снижение уровня тромбоцитов (≤ 100×10⁹/л) существенно повышает риск геморрагических осложнений на фоне АКТ. Так, в течение 180 дней наблюдения частота крупных кровотечений в группе пациентов с тромбоцитопенией составила 9,0 %, а клинически значимых умеренных кровотечений – 17,9 %. В группе без тромбоцитопении аналогичные показатели составили 4,0 и 9,6 % соответственно, что подтверждает удвоение риска кровотечений у пациентов с пониженным уровнем тромбоцитов. Эти данные подтверждают необходимость продолжения АКТ у онкологических пациентов с активным заболеванием даже при наличии умеренной тромбоцитопении при условии контроля за уровнем безопасности. Полученные нами клинические данные о частоте массивных (6,1 %) и клинически значимых умеренных (21,2 %) кровотечений у пациенток, получавших длительную АКТ в течение 60–72 месяцев, полностью соответствуют международным наблюдениям, представленным в работе R. Patell с соавт. [26], где суммарная частота кровотечений при антикоагуляции в течение 6 месяцев достигала 24,8 % у пациентов с тромбоцитопенией. Таким образом, даже при пролонгированной терапии частота осложнений не выходит за ожидаемые пределы, а сама терапия может быть продолжена при индивидуальном контроле рисков, особенно у больных с высоким риском рецидива ВТЭ.

Таким образом, как данные международных и российских исследований, так и результаты настоящего наблюдения свидетельствуют о клинической целесообразности и безопасности длительной АКТ у пациенток с онкологическими заболеваниями высокого тромботического риска. Продолжительность лечения свыше 6 месяцев, особенно при индивидуализированном контроле лабораторных показателей, таких как уровень D-димера, ассоциирована со снижением вероятности рецидивов без существенного роста частоты тяжелых геморрагических осложнений, что должно учитываться при формировании персонализированных стратегий вторичной профилактики тромбозов.

Ограничения исследования / Study limitations

Одним из ограничений исследования является использование двух методов определения содержания D-димера (турбидиметрия и ИФА), обладающих разной аналитической чувствительностью. Это могло повлиять на точность стратификации пациентов с низким уровнем D-димера, однако большинство клинически значимых случаев сопровождались выраженным его повышением, что минимизировало влияние данного фактора на интерпретацию результатов.

Заключение / Conclusion

На основании проведенного проспективного сравнительного исследования установлено, что длительная АКТ у пациенток с РЯ III–IV стадии обеспечивает клинически значимое снижение частоты рецидивов тромботических осложнений при допустимом уровне геморрагического риска. Полученные данные подтверждают прогностическую ценность комплексной стратификации по шкалам Khorana, Vienna-CATS и Tic-Onco, при этом наибольшая дискриминационная способность в выявлении пациенток высокого риска установлена для моделей, включающих биомаркеры коагуляционного каскада и генетические предикторы. В течение 60–72 месяцев наблюдения в основной группе рецидивы ВТЭ были зарегистрированы у 18,2 % пациенток, включая 12,1 % случаев ТГВ и 6,1 % эпизодов ТЭЛА. Анализ временной динамики показал, что наибольшее число рецидивов (66,7 %) произошло в первые 12 месяцев терапии, что подчеркивает необходимость интенсификации профилактики в этот период. В группе сравнения, не получавшей антикоагулянтов, частота тромбозов составила 16,7 %, что отражает постепенное накопление отложенного риска на фоне агрессивного противоопухолевого воздействия и сохраняющейся гиперкоагуляции. Частота массивных кровотечений (6,1 %) и клинически значимых умеренных кровотечений (21,2 %) не превышала аналогичные показатели в крупных международных исследованиях, что свидетельствует о приемлемом профиле безопасности при условии регулярного мониторинга и персонифицированного выбора антикоагулянта.

Учитывая сохраняющийся риск рецидивов в отдаленные сроки и наличие факторов персистирующей протромботической активности, пролонгированная АКТ должна рассматриваться как предпочтительная стратегия вторичной профилактики у данной категории пациенток, особенно при наличии биохимических и молекулярно-генетических маркеров высокого риска. Полученные результаты подкрепляют актуальность внедрения персонифицированных алгоритмов ведения онкологических пациенток с целью повышения эффективности и безопасности антикоагулянтной профилактики и модификации терапии в динамике.