Роль нанотехнологий в диагностике и лечении злокачественных новообразований женской репродуктивной системы

Введение / Introduction

Гинекологический рак – группа злокачественных новообразований (ЗНО), поражающих органы женской репродуктивной системы, представленные опухолями шейки матки, тела матки, яичников, фаллопиевых труб, вульвы и влагалища. Данные виды ЗНО являются одними из основных причин высокой смертности от рака во всем мире, что подчеркивает их существенное влияние на здоровье женщин [1][2]. В недавнем докладе Всемирной организации здравоохранения подчеркивается, что рак шейки матки (РШМ) является четвертым по распространенности онкологическим заболеванием среди женщин во всем мире: в 2022 г. зарегистрировано около 660 тыс. новых случаев заболевания и 350 тыс. смертей [3]. Распространенность рака эндометрия (РЭ), который занимает лишь 15-е место среди ЗНО женской репродуктивной системы, в 2022 г. составила 420 368 случаев [4]. Заболеваемость раком яичников (РЯ), отличающимся высоким уровнем смертности (207 252 во всем мире в 2020 г.) и занимающим 18-е место в мире и 8-е место среди женщин, в 2022 г. составила более 324 603 новых случаев [5]. В совокупности 3 данные патологии вносят значительный вклад в онкологическую заболеваемость и смертность, уступая лишь раку молочной железы (РМЖ) [1][6]. Несмотря на успехи в лечении ЗНО женской репродуктивной системы, проблемы, связанные с высоким уровнем их распространенности и смертности, сохраняются и продолжают расти, подчеркивая необходимость дальнейшего совершенствования стратегий профилактики, раннего выявления и лечения [7]. В настоящее время нанотехнологии являются перспективным подходом к решению этих проблем. Благодаря повышению точности диагностики, эффективности лечения и минимизации побочных эффектов, нанотехнологии могут способствовать улучшению клинических результатов [8].

Стандартные методы лечения, включающие хирургическое вмешательство, радиотерапию и химиотерапию, применяются по отношению к большинству пациентов с ЗНО как в виде монотерапии, так и в виде комбинаций. Хоть и оперативное лечение является основополагающим методом вмешательства при большинстве солидных локализованных опухолей, при появлении метастазов оно требует применения дополнительных методов терапии [9][10]. Лучевая терапия применяется более чем у половины пациентов с ЗНО и является одним из наиболее эффективных методов лечения, однако ее применение ассоциировано с развитием токсичности [11]. Традиционная химиотерапия также сопряжена с ограничениями, связанными с развитием побочных эффектов, биодоступностью лекарственных веществ и ограничениями в уничтожении субпопуляций раковых стволовых клеток, что может привести к рецидиву заболевания [12]. Заключение лекарственных препаратов в специальные среды для обеспечения относительно стабильного микроокружения и повышения биодоступности способно уменьшить выраженность проявления нежелательных явлений, связанных с лечением онкологических заболеваний, и избежать негативных последствий химиотерапии.

Технологии наномедицины применяются при большом количестве заболеваний и способны улучшить транспортировку противоопухолевых препаратов [13][14]. За прошедшие годы наномедицина прошла определенный период становления от использования нецелевой доставки веществ к таргетной, от применения простых материалов к созданию сложных систем, что способствовало эффективной транспортировке противоопухолевых лекарственных средств, а также повышению точности диагностики новообразований. Сочетание нанотехнологий и традиционной терапии онкологических заболеваний может не только улучшить свойства химиорадиотерапевтических препаратов, но и снизить частоту возникновения побочных эффектов [15]. Агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США допустило к использованию для лечения онкопатологий такие терапевтические наночастицы как липосомы, альбумин и полимерные мицеллы, так как они способны быстро и целенаправленно преодолевать биологические барьеры, непрерывно высвобождая содержимое для поддержания соответствующей концентрации препарата в организме человека [16]. Растущий интерес к производству новых форм доставки позволяет избежать недостатков, связанных с применением традиционных методов лечения и повысить доклиническую и клиническую эффективность лечения заболеваний [17].

Цель: обобщить современные литературные данные и оценить роль нанотехнологий в лечении РШМ, РЯ, РЭ и выявить пробелы, требующие проведения дальнейших исследований.

Материалы и методы / Materials and Methods

Выполнен поиск публикаций в электронных базах данных PubMed/MEDLINE, Google Scholar и еLibrary. Поиск проводился по следующим ключевым словам на русском и английском языках: «гинекологический рак», «таргетная терапия», «рак шейки матки», «рак яичников», «рак эндометрия», «нанотехнологии», «наночастицы», «gynecological cancer», «targeted therapy», «cervical cancer», «ovarian cancer», «endometrial cancer», «nanotechnology», «nanoparticles». Все работы были опубликованы в период с 2011 по 2024 гг Авторы независимо друг от друга провели анализ заголовков и аннотаций статей. В процессе подготовки обзора был использован следующий алгоритм для отбора источников: до начала скрининга исключались дубликаты; в процессе скрининга авторы анализировали названия и аннотации отобранных статей, проверяя их соответствие теме обзора и наличие полного текста, на данном этапе исключали тезисы и статьи, не имеющие полного текста. Критериями включения явились: полнотекстовая публикация литературного обзора, метаанализа, систематического обзора, рандомизированного контролируемого исследования или экспериментального исследования in vitro, in vivo на русском или английском языках; оригинальные, опубликованные в рецензируемых научных журналах статьи, содержащие вышеуказанные ключевые слова. В конечном итоге в настоящий обзор были включены 103 источника. Алгоритм отбора продемонстрирован на рисунке 1.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Роль нанотехнологий в онкологии: механизмы воздействия и терапевтический потенциал / The role of nanotechnology in oncology: mechanisms of action and therapeutic potential

Возможности нанотехнологий нацелены на управление с помощью наноматериалов и наночастиц физическими, химическими и биологическими процессами, протекающими в живых организмах на молекулярном уровне. Данная концепция была впервые представлена физиком Ричардом Фейнманом в 1959 г. и с тех пор стала передовой темой для исследований, особенно в контексте лечения онкологических заболеваний [18]. Сегодня нанотехнологии предлагают революционные решения, способствующие обнаружению и лечению онкопатологий, тем самым повышая эффективность оказания помощи пациентам данной группы [18–20].

Основной принцип действия нанотехнологий заключается в том, что уменьшение размера частиц существенно изменяет их механические, физические, оптические и химические характеристики [21]. Такие методы, как нанофабрикация, автоматическая сборка и управление наночастицами, позволяют создавать и контролировать некоторые материалы с исключительной точностью [21]. Типы наноматериалов и их свойства определяются размером, который не должен превышать 100 нм. Их можно разделить на различные группы, включая наночастицы, нанокомпозиты и нанотрубки. Эти материалы обладают повышенной прочностью, проводимостью, каталитической активностью, а также улучшенными оптическими свойствами, что обусловлено большей площадью поверхности и квантовыми эффектами [21][22].

Полимерные наночастицы (ПНЧ) используются для адресной доставки лекарств, обеспечивая высокую точность попадания действующих веществ в раковые клетки, являющиеся терапевтической мишенью [22]. Дендримеры могут использоваться в рамках таргетной терапии ввиду наличия высокоразветвленной структуры, позволяющей присоединять несколько молекул лекарственного вещества. Мицеллы и липосомы улучшают растворимость препаратов, повышая эффективность лечения. Белковые и клеточные мембранные наночастицы способны воздействовать на определенные раковые клетки, повышая селективность терапии [23][24]. Наночастицы мезопористого кремнезема используются для контролируемого высвобождения лекарственного вещества, позволяя пролонгировать эффект вводимых веществ. Наночастицы золота (AuNPs), известные своими оптическими свойствами, применяются в фототермической терапии для избирательного уничтожения раковых клеток с помощью излучения. Наночастицы оксида железа используются в магнитно-резонансной томографии (МРТ) и таргетной терапии, обеспечивая достижение как диагностических, так и лечебных целей. Квантовые точки способны поглощать свет в широком диапазоне, а излучать в узком интервале длин волн, обеспечивая флуоресценцию при визуализации [23][25]. Черный фосфор продемонстрировал перспективность в рамках фототермической терапии благодаря своей способности поглощать свет и преобразовывать его в тепло. Наночастицы на основе металлоорганического каркаса обеспечивают эффективную доставку лекарственного вещества и визуализацию, способствуя диагностике и лечению онкопатологий [23][25].

Действие наночастиц в рамках лечения ЗНО основано на принципах, включающих индукцию апоптоза в раковых клетках, достигаемую посредством таких процессов, как генерация активных форм кислорода (АФК), вызывающих гибель клеток, модуляция экспрессии белков, связанных с апоптозом, и функционирование в качестве радиосенсибилизаторов или фотосенсибилизаторов для усиления эффекта лучевой терапии или фототерапии [26, 27]. Кроме того, наночастицы могут участвовать в иммунологических процессах, ингибировать транскрипцию и оказывать специфическое цитотоксическое влияние. Данные механизмы могут способствовать эффективной индукции апоптоза и целенаправленному уничтожению опухолевых клеток [28].

Роль нанотехнологий в диагностике и лечении рака шейки матки / The role of nanotechnology in cervical cancer diagnostics and treatment

Современные методы диагностики рака шейки матки / Modern methods for cervical cancer diagnostics

Рак шейки матки является одним из наиболее распространенных ЗНО женской репродуктивной системы [29]. Традиционные методы скрининга, такие как мазок Папаниколау (ПАП-тест), визуальный осмотр и анализ ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) имеют свои ограничения, причем чувствительность только ПАП-теста в развитых странах с высокими стандартными экспериментальными условиями и техническим уровнем достигает 80–90 %; в отличие от этого, в регионах с ограниченными ресурсами она может составлять всего 30–40 % [30]. Нанотехнологии изменили диагностику РШМ, повысив ее чувствительность и точность, что позволило увеличить эффективность лечения данной патологии.

Биосенсоры на основе нанотехнологий играют ведущую роль в обнаружении ВПЧ [31]. Так, электрохимический биосенсор на основе полианилина с добавлением AuNPs позволяет обнаруживать несколько штаммов ВПЧ путем иммобилизации ДНК-зондов, специфичных для вируса, что обеспечивает высокую чувствительность для выявления типов, отличающихся высокой онкогенностью [32]. Другой биосенсор, основанный на использовании полипиррольных пленок и AuNPs на гибких электродах, продемонстрировал высокую специфичность и чувствительность для обнаружения ВПЧ [33]. Кроме того, электрохимические биосенсоры на основе ДНК, модифицированные оксидом графена, покрытые серебром и AuNPs, оказались эффективными для быстрого обнаружения ВПЧ-16 – основного штамма, вызывающего РШМ [34].

Обнаружение биомаркеров также претерпело значительные изменения. Для быстрого и эффективного анализа таких биомаркеров РШМ, как антиген плоскоклеточной карциномы (англ. Squamous Cell Carcinoma Antigen, SCCA) и раковый антиген (англ. cancer antigen 125, CA-125), был разработан метод латерального проточного анализа (англ. lateral flow assay, LFA), основанный на поверхностно-усиленном комбинационном рассеянии (англ. surface-enhanced Raman scattering, SERS), обеспечивающий высокую специфичность и получение результатов в течение нескольких минут [35]. Другая платформа иммуноанализа на базе SERS с использованием золото-серебряных наноматериалов предлагает высокочувствительный метод одновременного определения SCCA и остеопонтина [36]. Аналогичным образом, сверхчувствительная SERS-платформа с золото-серебряными нанооболочками показала перспективность в обнаружении биомаркеров, включая SCCA и сурвивин [37]. Кроме того, для количественного определения SCCA и раково-эмбрионального антигена (англ. carcinoembryonic antigen, CEA) был разработан микрофлюидный чип с AuNPs, покрытый массивами аморфного оксида кремния (AuSiO₂), усиливающего сигнал за счет создания многочисленных «горячих точек» [38].

Лечение РШМ предусматривает целый ряд мероприятий, включая хирургическое вмешательство, являющееся наиболее эффективным на ранних стадиях заболевания (IA–IIB), химиорадиотерапию и лучевую терапию, которые активно применяются на более поздних стадиях заболевания (IIB–IVA) [39]. По результатам исследования Gynecologic Oncology Group 240, при наличии метастатических поражений в качестве первой линии лечения применяются комбинации химиотерапии с такими препаратами, как паклитаксел, цисплатин и сосудистыми таргетными средствами (бевацизумаб) [40]. Однако отмечается, что курсы, основывающиеся на применении цисплатина, часто приводят к лекарственной резистентности, а новые стратегии, включающие использование иммунотерапии и таргетной терапии фактором роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF), показали незначительную эффективность [41]. В связи с этим разработка инновационных стратегий, направленных на повышение эффективности лечения РШМ, приобретает первостепенное значение, а в качестве эффективного средства адресной доставки терапевтических агентов с улучшенным эффектом удержания/проницаемости и низкой токсичностью выступают наноносители.

Системы доставки лекарств на базе наноносителей при раке шейки матки / Nanocarrier-based drug delivery systems for cervical cancer

Системы доставки лекарств на базе наноносителей разработаны с целью точной доставки лекарственных веществ в клеточные, субклеточные и тканевые участки для повышения биодоступности и эффективности их действия. Данные системы, включая липосомы, наночастицы, мицеллы и дендримеры, широко изучаются в контексте лечения РШМ [42]. К преимуществам такой терапии относятся повышенная активность препарата, адресная доставка, снижение токсичности, контролируемое или устойчивое высвобождение действующих веществ [43]. Липосомы могут являться перспективным решением, способным преодолевать мембранные барьеры, благодаря регулируемому дзета-потенциалу, настраиваемому диаметру частиц и возможности контролируемого высвобождения. Липидные носители способствуют проникновению лекарств и сокращают время системного введения благодаря липофильности, гидрофильности и эффекту повышенной проницаемости и удержания (англ. enhanced permeability and retention, EPR) [43][44]. В частности, одним из последних достижений в данной области является разработка липосом с цисплатином и сополимер полимолочной и гликолевой кислот (англ. lactic-co-glycolic acid, PLGA), в состав которых входит антиангиогенный препарат авастин (L-PLGA Cis-Avastin). В трехмерных моделях сфероидов и ксенотрансплантатов эта система продемонстрировала повышенное клеточное поглощение и способность к связыванию [45]. Конъюгат, сочетающий CD59, митохондриальную РНК (miRNA)-1284 и цисплатин, помещенный в липосому (CD/LP-miCDDP), также показал повышенную противоопухолевую эффективность на клетках РШМ, значительно увеличив количество апоптозов по сравнению с отдельным применением цисплатина или miRNA-1284, что подчеркивает высокий потенциал систем доставки лекарств на основе липосом [46][47].

Фотодинамическая терапия (ФДТ), использующая фотосенсибилизаторы, активируемые определенными длинами волн излучения для воздействия на опухолевые клетки, становится все более актуальной ввиду недавних достижений в области модернизации фотосенсибилизаторов [48]. Сочетание ФДТ с наноматериалами продемонстрировало повышенную эффективность, являясь одновременно и системой доставки лекарств и фотосенсибилизатором [44]. P. Singh с соавт., изучающие липидные наночастицы, загруженные дигидроиндолизином (DHI), который является фотохромным соединением, изменяющим свою структуру под воздействием света, выявили, что включение аммониевой соли 8-анилино-1-нафталинсульфоновой кислоты в липидные носители приводит к увеличению стабильности липосомальной мембраны в ответ на переход DHI из закрытого в открытый изомер, что значительно улучшает поглощение доксорубицина, детерминируя снижение жизнеспособности клеток РШМ на 40 % [49]. Данные результаты подчеркивают высокий потенциал фоточувствительных носителей на основе липосом для повышения эффективности таргетной доставки лекарственных веществ при лечении РШМ.

Использование ПНЧ, изготовленных с применением полисульфид-эфира, полиакрилата и желатина, имеющих диаметр от десятков до сотен нанометров, направлены на контролируемое высвобождение и повышение растворимости нерастворимых противоопухолевых препаратов, способствуя повышению их биодоступности при РШМ [43]. Одним из наиболее важных достижений в данной области является разработка биореактивной системы совместной доставки с использованием сополимеров Poly(DEA)-b-Poly(ABMA-co-OEGMA) (PDPAO), синтезированных путем обратимой полимеризации с переносом цепи присоединения-фрагментации. В этой системе в мицеллы помещены чувствительные к рН пролекарства 6-меркаптопурина и доксорубицина. Эти мицеллы демонстрируют стабильную структуру, pH-опосредованное высвобождение доксорубицина и улучшенное клеточное поглощение, что приводит к более эффективному уничтожению раковых клеток in vitro [50]. В другом исследовании были разработаны амфифильные полимерные пролекарства (азидо-функционализированный гиалуронан-триазол-иминедоксорубицин, HAimine-DOX) с использованием «Click Chemistry», продемонстрировавшие высокую стабильность и рН-опосредованное высвобождение веществ. Эти наночастицы показали более низкую цитотоксичность для нормальных клеток и более высокую степень уничтожения клеток РШМ, что обусловлено рецепторным поглощением, опосредованным через CD44 [51].

Конъюгаты дендримеров являются наноносителями, которые благодаря высокоразветвленной структуре и поверхностным функциональным группам могут проводить точные молекулярные модификации [43]. С целью устранения ограничений, связанных с токсичностью, было разработано новое покрытие, состоящее из 6-гидроксигексаноил/окси-гексанамида и фосфорил-холин-гексанамида. Применение данных дендримеров показало значительное уменьшение токсичности по сравнению с обычными Poly(amidoamine) (PAMAM) дендримерами в клетках РШМ [52].

Неорганические наноносители, изготовленные из таких материалов, как оксид графена, диоксид кремния и углерод, а также золота и меди, способны обеспечивать улучшенное клеточное поглощение и дисперсность в качестве векторов генов или лекарств [43].

Системы доставки лекарств на базе наноносителей представляют собой перспективный подход в лечении онкозаболеваний женской репродуктивной системы, обеспечивая точную доставку препаратов непосредственно к опухолевым клеткам. Такие системы, включающие липосомы, наночастицы, мицеллы и дендримеры, характеризуются повышенной эффективностью, уменьшенной токсичностью и возможностью контролируемого высвобождения активных компонентов. Эти достижения указывают на значительные перспективы дальнейшего развития нанотехнологий как метода улучшения результатов лечения данных заболеваний.

Вакцины и нанотехнологии в рамках иммунотерапии рака шейки матки / Vaccines and nanotechnology in cervical cancer immunotherapy

Вирус папилломы человека является одним из основных факторов риска РШМ [53][54]. Несмотря на эффективность существующих вакцин по отношению к ВПЧ, они предназначены для профилактики и не направлены на лечение уже сформировавшейся инфекции, что подчеркивает необходимость создания терапевтических вакцин, способных воздействовать на ВПЧ, устраняя его. Ранняя область, включающая гены E6 и E7, находящиеся на кодирующей цепи вирусного ДНК, являются перспективными мишенями воздействия на вирус, что обусловлено их ролью в клеточном цикле и присутствием как в группе высокого, так и в группе низкого онкогенного риска [55]. Несмотря на наличие вакцин против ВПЧ, во всем мире продолжает расти заболеваемость РШМ, что подчеркивает важность понимания иммунного микроокружения РШМ с целью разработки эффективных вакцин и иммунотерапии на основе иммунных клеток [56].

Нановакцины привлекают значительное внимание ввиду своей способности вызывать специфический противоопухолевый иммунный ответ. Данные вакцины улучшают презентацию антигена и могут модулировать иммуносупрессию в микроокружении РШМ, а различия их размера, формы, заряда, структуры, физико-химических свойств и таргетных лигандов позволяют эффективно накапливаться в лимфатических узлах, активируя иммунные клетки [57]. В недавних исследованиях была представлена новая нановакцина против ВПЧ, сочетающая нанотехнологии и ФДТ. Данная вакцина, созданная путем соединения бычьего сывороточного альбумина с антигеном E7 и инкапсуляции фотосенсибилизатора и адъюванта, имеет стабильную биосовместимую структуру. Благодаря медленному высвобождению вещества и адресной доставке в лимфатические узлы в сочетании с инфракрасным лазерным облучением фотосенсибилизаторов, обеспечивается эффективное созревание дендритных клеток и усиление Т-клеточного ответа, что положительно сказывается на повышении противоопухолевого иммунитета [58]. J. Zhang с соавт. в обзорном исследовании вакцин на основе пептидов, известных своим сильным клеточным иммунным ответом, подчеркивают, что в сочетании с наноразмерными адъювантами и системами доставки эти вакцины способны эффективно поражать и уничтожать опухолевые клетки [59]. Например, новая вакцина на основе белка E7 с использованием технологии Accum™ (Канада) продемонстрировала многообещающие результаты, что, по мнению авторов, обусловлено более эффективным выходом вещества из эндосом в цитозоль и увеличенным накоплением белка в клетках-мишенях. Профилактическая вакцинация обеспечила полную защиту иммунокомпетентных мышей и эффективно сочеталась с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа для контроля роста опухоли, продемонстрировав большой потенциал для дальнейшей клинической разработки [60]. Наночастицы на основе археосом, которые производятся из липосом, также показали свою эффективность. Исследование, в котором гены ВПЧ 16-го типа (усеченные L1, E6 и E7) сочетались с археосомами, выявило усиление иммунного ответа на ДНК-вакцины. Такой метод комбинированной терапии проявил сильную цитолитическую активность по отношению к опухолевым клеткам и оказал как профилактический, так и терапевтический эффект на животных моделях [61].

Стоит отметить, что нанотехнологии повышают эффективность вакцин, увеличивая период их полураспада, оказывают влияние на микроокружение РШМ и усиливают противоопухолевый иммунный ответ при минимальной токсичности [62]. Доклинические исследования показали, что ПНЧ и нанодиски, имитирующие липопротеины высокой плотности, могут значительно повысить эффективность вакцин. Кроме того, интеграция нанотехнологий с протеолиз-направленными химерами (англ. PROteolysis Targeting Chimera, PROTACs), предлагает новый подход к улучшению персонализированного лечения онкопатологий. PROTACs избирательно разрушают белки, вызывающие заболевание, усиливая воздействие терапевтических инструментов на основе нанотехнологий [63]. Решение этих вопросов и использование потенциала нанотехнологий, PROTACs и антител, нацеленных на протеолиз, открывает большие перспективы для разработки новых и эффективных терапевтических подходов для лечения онкологических заболеваний, вызванных ВПЧ [64].

Роль нанотехнологий в лечении рака яичников / The role of nanotechnology in ovarian cancer treatment

Диагностика рака яичников, основанная на применении наноматериалов / Nanomaterial-based ovarian cancer diagnostics

Рак яичников, известный высокими показателями заболеваемости и смертности, зачастую диагностируется лишь на поздних стадиях из-за отсутствия эффективных методов скрининга. Традиционный подход к лечению обычно включает оперативное вмешательство с последующей химиотерапией на основе препаратов платины. Однако ограничения этих традиционных методов лечения подтолкнули исследователей к поиску альтернативных стратегий, основанных на нанотехнологиях [2][65]. Около 70 % случаев РЯ диагностируются на поздних стадиях (III или IV), значительно влияя на 5-летнюю выживаемость, что подчеркивает острую необходимость в создании новых биомаркеров, имеющих высокую чувствительность и специфичность [66]. Методы, направленные на выявление РЯ, включают применение биомаркеров CA-125, HE-4 (человеческий эпидидимальный секреторный белок 4; англ. Human Epididymis Protein 4), муцина 1 и CEA, а также компьютерной томографии (КТ) и трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ), которые зачастую недостаточно чувствительны и специфичны, что может привести к поздней диагностике данной патологии [67].

В рамках исследования нанотехнологий был разработан флуоресцентный иммуносенсор, использующий полимеры с магнитным молекулярным отпечатком (англ. magnetic molecularly imprinted polymers, MMIPs) и флуоресцентную детекцию, целью которого являлось обнаружение опухолевых маркеров CA-125 и CA-15-3. Данный сенсор, включающий нанокластеры никеля (Ni) и кадмия (Cd) в качестве излучателей и магнитный оксид графена (GO-Fe3O4) в качестве основы, обладает широким линейным диапазоном, высокой воспроизводимостью и простотой использования, что делает его перспективным инструментом для клинической диагностики и скрининга РЯ [68]. Еще одной инновацией является использование высокоаффинных лигандов одноцепочечной ДНК (англ. single stranded deoxyribonucleic acid, ssDNA), которые были отобраны с помощью мембранной технологии SELEX (англ. Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment; систематическая эволюция лигандов экспоненциальным обогащением) и аптаинформатики для захвата биомаркера CA-125. Данный лиганд демонстрирует большие перспективы в рамках специфического обнаружения и направленного действия на CA-125 [69]. В недавнем исследовании были разработаны высокоаффинные ДНК-аптамеры, способные обнаруживать в моче опухолевый биомаркер HE-4, экспрессия которого повышается при РЯ, открывая новые возможности для неинвазивной диагностики ЗНО. С помощью Hi-Fi SELEX (англ. High-Fidelity Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment; высокоточная систематическая эволюция лигандов экспоненциальным обогащением) и цифровой капельной полимеразной цепной реакции были идентифицированы два аптамера – антитело к эозинофильной пероксидазе (англ. Anti-Eosinophil Peroxidase Antibody, АНЕ) AHE1 и AHE3, которые специфически связываются с HE-4, что может использоваться в диагностических тестах на основе мочи и биосенсорах, направленных на выявление РЯ [70].

Наноматериалы на основе аптамеров являются новым инструментом, способным эффективно обнаруживать ключевые биомаркеры в сыворотке крови или на поверхности опухолевых клеток для диагностики РЯ [67]. Помимо диагностического применения, аптамеры способны блокировать белки на опухолевых клетках или осуществлять доставку веществ [67]. В паре с наноматериалами аптамеры – последовательности ssDNA или РНК – служат высокоточными химическими антителами, а их сложные трехмерные структуры повышают точность доставки и специфичность [71]. ДНК-аптамеры, нацеленные на рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (англ. human epidermal growth factor receptor-2, HER-2), или гераптамеры, меченые 18-фтордезоксиглюкозой, использующиеся в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), показали высокие коэффициенты поглощения опухолью, что подчеркивает их потенциал в точной визуализации [72].

Нанотехнологии в лечении рака яичников / Nanotechnology in ovarian cancer treatment

Рак яичников часто демонстрирует выраженную устойчивость к химиотерапии и приводит к более высокой смертности по сравнению с другими ЗНО женской репродуктивной системы [67]. Нанотехнологии могут способствовать улучшению лечения РЯ за счет усовершенствований таргетной терапии [73]. Так, например, ингибиторы иммунных контрольных точек, несмотря на свою эффективность при некоторых видах рака, имеют ограниченный эффект при РЯ ввиду наличия в опухоли иммуносупрессивной среды. Нанопрепараты из полимерных, липосомальных и липидно-полимерных гибридных наночастиц способны воздействовать на опухоль-ассоциированные иммунные клетки [73]. К числу недавних достижений в данной области относится разработка биспецифических РНК-аптамеров, направленных на CD44 и молекулу адгезии эпителиальных клеток (англ. еpithelial cell adhesion molecule, EpCAM), являющихся ключевыми маркерами РЯ. Благодаря соединению отдельных аптамеров с двухцепочечной РНК, этот подход позволяет повысить эффективность блокирования клеточного роста и индуцирования апоптоза, значительно снижая рост опухоли, не проявляя токсических свойств и иммуногенности [74]. Химически модифицированный аптамер AXL (AXL-APTAMER) тирозинкиназы рецептора AXL (англ. receptors tyrosine kinase, RTK), ингибирует миграцию и инвазию клеток, усиливая эффективность паклитаксела, что позволяет использовать его в качестве лечения метастатического РЯ [75].

Наночастицы золота являются универсальным инструментом, сочетающим как терапевтические, так и диагностические возможности. Благодаря стабильности структуры и простоте изготовления, AuNPs идеально подходят для таргетной доставки лекарственных веществ без проявлений токсичности. Также одним из перспективных направлений является использование магнитоэлектрических наночастиц с целью создания локализованных электрических полей для избирательного поглощения лекарств и уничтожения опухолевых клеток, достигаемого за счет различий в электрических свойствах мембран пораженных и здоровых клеток. [76]. Нанокапли, содержащие альгинат/перфторгексановые частицы, были разработаны для совместной доставки доксорубицина и куркумина. В сочетании с ультразвуковым облучением они способны значительно уменьшить размеры опухоли, способствуя преодолению лекарственной устойчивости при РЯ [77]. Наноносители способы снизить лекарственную устойчивость РЯ посредством преодоления эффлюксных насосов и ингибирования транспортеров АТФ-связывающих кассет (англ. ATP-binding cassette (ABC) transporters). Интегрируя хемосенсибилизаторы, апоптотические факторы, эти системы повышают эффективность лечения и обеспечивают более высокую концентрацию препаратов в ЗНО, улучшая результаты терапевтического воздействия и минимизируя вред для здоровых тканей [78].

Отмечается, что наночастицы показывают большую эффективность при доставке нескольких веществ ввиду способности инкапсулировать гидрофобные элементы и защищать гидрофильные вещества, обеспечивая их эффективное поглощение клетками, а их таргетное использование может значительно усовершенствовать эффективность существующих стратегий лечения [79]. Недавние исследования подчеркивают преимущества двухфункциональных наночастиц. Например, загруженные паклитакселом наночастицы бычьего сывороточного альбумина с AMD3100 (AMD-NP-PTX) демонстрируют превосходное ингибирование роста и метастазирования опухоли, воздействуя на специфические пути и сохраняя оптимальный профиль безопасности [80]. PLGA-наночастицы, совместно доставляющие 4,4′-бис(N-карбазолил)-1,1′-бифенил и ингибитор сфингозин-киназы 1 PF543, показывают перспективность в преодолении резистентности к платине за счет повышения концентрации препарата [81]. Поли-ε-капролактоновые (англ. poly-ε-caprolactone, PCL) наночастицы с IR-780 и паклитакселом, воздействующие на лекарственно-устойчивые ЗНО с помощью лазера ближнего инфракрасного диапазона, еще раз иллюстрируют потенциал многофункциональных наночастиц в терапии РЯ [82]. Кроме того, все большее значение в лечении данной патологии приобретает ФДТ. Нанотехнологии повышают стабильность и тонность воздействия фоточувствительных агентов, снижая неспецифическую токсичность [83][84]. Аптамеры также являются перспективными инструментами в лечении РЯ благодаря ингибированию опухоли, тем самым открывая широкие возможности для клинического применения [83]. J.L. Henri с соавт. сообщают, что исследования аптамеров in vivo и in vitro несут ценность не только для диагностики РЯ, но и для таргетной терапии данного заболевания [85]. Достижения в области наномедицины способны решить проблемы несвоевременной диагностики и иммунотерапии РЯ, обусловленной дебютом клинических проявлений лишь на поздних стадиях заболевания, за счет более эффективного распределения в тканях и поглощения препаратов опухолевыми клетками, что повышает эффективность проводимого лечения [86].

Нановакцины способны осуществлять доставку антигенов и адъювантов непосредственно к иммунным клеткам, усиливая иммунный ответ, а их небольшой размер, стабильность и высокая способность к загрузке антигеном в сочетании с повышенной степенью фиксации в лимфатических узлах может улучшить результаты лечения РЯ [87][88]. Вакцины на основе дендритных клеток (ДК) показали многообещающие результаты, однако их клиническое применение ограничено. Новая биомиметическая нановакцина «mini-DC» использует технологию покрытия клеточных мембран для усиления презентации антигена и активации Т-клеток. В доклинических моделях мышей данный препарат продемонстрировал существенный терапевтический и профилактический эффект, проявляющийся в виде замедления роста опухоли и уменьшения метастазирования [89]. Кроме того, наночастицы в нановакцинах выполняют несколько функций: являются адъювантами, иммуногенами или носителями для более эффективной доставки антигена. Нановакцины, включающие различные опухолевые антигены и иммуностимуляторы, эффективно усиливают иммунный ответ против раковых клеток [90]. Последние достижения в данной области включают разработку наночастиц и нанодисков, способных обеспечить оптимальное взаимодействие с ДК, контролируемое высвобождение антигена и имитацию липопротеинов высокой плотности, способных еще больше усиливать презентацию антигена и активацию иммунитета [90].

Роль нанотехнологий в лечении рака эндометрия / The role of nanotechnology in endometrial cancer treatment

Возможности таргетной доставки препаратов при раке эндометрия / Potential for targeted drug delivery in endometrial cancer

Благодаря использованию нанотехнологий удалось добиться значительных успехов в лечении ЗНО, однако их влияние на РЭ остается малоизученным по сравнению с РШМ и РЯ. Несмотря на это, потенциал применения нанотехнологий в рамках терапии РЭ весьма значителен. РЭ возникает в результате сложных генных мутаций, которые нарушают нормальные клеточные процессы [91]. Традиционные методы доставки лекарственных веществ хотя и хорошо изучены, однако зачастую не обладают достаточной специфичностью, приводя к неэффективности лечения и токсическому поражению здоровых клеток [91]. В отличие от традиционных методов, наноносители способны с высокой точностью воздействовать на раковые клетки, тем самым повышая эффективность лечения и сводя к минимуму повреждение окружающих тканей [92].

Роль miRNA и экзосом в противоопухолевой терапии / The role of miRNA and exosomes in antitumor therapy

Недавнее исследование показало, что G-белок-связанный рецептор 91 (GPR91)/сигнальный белок и активатор транскрипции 3 (англ. signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)/VEGF повышен в CD44+/CD133+ стволовых клетках карциномы эндометрия человека (HuECSCs). GPR91 был идентифицирован как мишень для miR-326. Суперпарамагнитные наночастицы оксида железа (англ. superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs) успешно доставляли miR-326 в клетки, снижая пролиферацию, инвазию и ангиогенез HuECSCs in vitro и подавляя рост опухоли и неоваскуляризацию у мышей. Повышенная экспрессия miR-326 также влияла на ключевые компоненты GPR91/STAT3/VEGF-пути, что говорит об эффективности SPIONs в рамках снижения активности стволовых клеток в карциноме эндометрия [93].

Аналогичным образом, в одном из исследований было отмечено значительное снижение экспрессии miR-499 в тканях РЭ по сравнению с нормальными клетками. Экзосомальная miR-499 ингибировала пролиферацию раковых клеток и формирование трубок эндотелиальных клеток in vitro, а также снижала рост опухоли и ангиогенез in vivo. Было обнаружено, что она напрямую воздействует на 3 нетранслируемых участка гена фактора обмена гуанин-нуклеотидов 3 (англ. vav guanine nucleotide exchange factor 3, VAV3), оказывая супрессивное действие на развитие опухоли [94]. Куркумин, доставляемый через липосомальную систему (КЛС), продемонстрировал перспективность в лечении РЭ. Эксперименты in vitro показали, что КЛС дозозависимо подавлял клеточную пролиферацию, индуцировал апоптоз и снижал подвижность клеток. КЛС также снижал активацию ядерного фактора каппа-лайт-цепи-энхансера активированных B-клеток (англ. nuclear factor κB, NF-κB), каспазы-3 и матричной металлопротеиназы-9. Исследуемые модели не показали токсичности и эффективно подавляли рост опухолевых клеток, подчеркивая потенциал КЛС в модуляции NF-κB [95]. Инкапсулирование субероиланилидгидроксамовой кислоты (англ. Suberoylanilide Hydroxamic Acid, SAHA) в поли(этиленгликоль)-b-поли(пропиленгликоль)-b-поли(этиленгликоль) (F127) мицеллах, модифицированных гиалуроновой кислотой для воздействия на CD44-сверхэкспрессирующие раковые клетки эндометрия, значительно усилило цитотоксическое действие SAHA, повысив эффективность лечения за счет лучшей адресной доставки и проникновения в опухолевые клетки [96].

Многофункциональные наночастицы: комбинированные стратегии терапии / Multifunctional nanoparticles: combination therapy strategies

Наночастицы из полилактид-со-гликолид-полиэтиленгликоля (FOLPEG- PLGA NPs) с паклитакселом (PTX), содержащие фолат, продемонстрировали повышенную цитотоксичность против раковых клеток HEC-1 A in vitro и in vivo ввиду индукции апоптоза. Наночастицы с PTX, нацеленные на фолат (англ. folat, FOL), могут являться эффективной системой доставки лекарственных веществ для воздействия на клетки РЭ [97]. Другое исследование было посвящено повышению терапевтической эффективности PTX благодаря использованию полимерных наночастиц в опухолях с мутированным р53. Нагруженные PTX наночастицы превосходили по эффективности использование PTX в растворе, а сочетание данных наночастиц с антиангиогенным ингибитором BIBF 1120 (нинтеданиб) способствовало синтетической летальности в р53-дефицитных клетках. Было зарегистрировано значительное замедление прогрессирования опухоли и рост выживаемости [98].

Новые подходы к созданию противоопухолевых наноагентов / New approaches to creation of antitumor nanoagents

К последним инновациям также относятся изготовление pH-чувствительных наночастиц из полиэтиленгликоль-поли(диизопропиламино)этилметакрилата (PEG-PDPA), в которых совместно инкапсулированы доксорубицин и навитоклакс. Данная система использует EPR с целью накопления лекарственного средства в опухоли и эндоцитоза для проникновения в клетки. Кислая лизосомальная среда запускает быстрое высвобождение препарата, сочетая действие доксорубицина с ингибитором Bcl-2 (англ. B-Cell Leukemia/Lymphoma 2; белок, связанный с B-клеточным лейкозом/лимфомой 2) для более эффективного уничтожения опухоли [99]. Наноматериалы на основе железа, представленные Material Institute of Lavoisier (nMIL)-100 (Fe), показали эффективность для создания АФК в химиотерапии. nMIL-100 (Fe) катализирует образование гидроксильных радикалов из перекиси водорода и разрушает внутриклеточный глутатион, усиливая цитотоксичность по отношению к клеткам РЭ. Сочетание nMIL-100 (Fe) с перекисью водорода и ингибированием митофагии с помощью siRNA (англ. small interfering RNA; малые интерферирующие РНК) или Mdivi-1 (англ. mitochondrial division inhibitor; ингибитор митохондриального деления 1) улучшает окислительное повреждение [100]. CRZ@GEM-NPs, сочетающие кризотиниб (CRZ) и гемцитабин (GEM), значительно усиливают цитотоксичность против клеток РЭ. Данная комбинация препаратов приводит к выраженному апоптозу и нарушению мембранного потенциала митохондрий, при этом в исследованиях in vivo не выявлено системной токсичности и гистологических изменений, что подчеркивает ее потенциал при лечении РЭ [101]. Перечисленные достижения демонстрируют значительные перспективы нанотехнологий в повышении специфичности, эффективности и безопасности лечения РЭ, открывая путь к созданию более персонализированных и эффективных терапевтических стратегий. Однако лишь немногие из них одобрены для использования [102][103].

Нанотехнологии демонстрируют значительный потенциал в улучшении терапии РЭ, несмотря на то, что их роль в этом контексте пока менее исследована по сравнению с другими видами ЗНО женской репродуктивной системы. Наночастицы позволяют повысить точность доставки лекарств к раковым клеткам, минимизируя побочные эффекты и увеличивая эффективность лечения. Эти данные свидетельствуют о том, что дальнейшее изучение и разработка высокотехнологичных подходов могут существенно улучшить лечение пациентов из данной группы.

Заключение / Conclusion

Нанотехнологии представляют собой многообещающий подход в области доставки лекарств и лечении ЗНО, что обусловлено их возможностью таргетной терапии без побочных эффектов. Наночастицы способны переносить как обычные лекарственные вещества, так и системы на базе белков и нуклеиновых кислот непосредственно к раковым клеткам. Однако лишь немногие методы лечения ЗНО женской репродуктивной системы, основанные на применении наночастиц, получили одобрение для использования: Genexol-PM (Samyang Biopharmaceuticals, Южная Корея), утвержденный в Южной Корее (2007 г.); Doxil (Johnson & Johnson, США), Caelyx (MSD, США), Myocet (Teva UK, Великобритания) и Lipo-Dox (TTY Biopharm, Китай).

Медленный прогресс в этой области во многом объясняется сложностью изготовления наноматериалов, которые требуют тщательной разработки и последующего тестирования. Данные материалы должны быть разработаны с высокой точностью и учитывать такие факторы, как размер, заряд и химический состав поверхности наночастиц. Несмотря на эти препятствия, данная область добивается значительных успехов, продвигаясь к появлению более эффективных и широкодоступных методов лечения.