Усовершенствованная тактика ведения беременных группы высокого риска со среднетяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19

Введение / Introduction

Показатели здоровья женщин и детей являются важнейшим индикатором уровня социально-экономического положения страны и развития общества.

При этом существуют женщины, беременность которых находится в группе высокого риска и характеризуется повышенной опасностью неблагоприятного исхода. Течение такой беременности зависит не только от индивидуальных особенностей женщины, но и от ряда неблагоприятных факторов внешней среды, которые прямо или опосредованно могут способствовать возникновению осложнений.

В 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [1].

Установлено, что вирус SARS-CoV-2 связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (англ. angiotensin converting enzyme 2, ACE-2), что делает мишенью клетки, которые его экспрессируют. К таким клеткам относят альвеолоциты нижних дыхательных путей, эндотелиальные клетки, энтероциты подвздошной и толстой кишки, кардиомиоциты, эпителий проксимальных канальцев почки, гладкомышечные клетки матки, а также клетки трофобласта [2]. Разнообразие тканей, которые могут подвергнуться воздействию возбудителя, обуславливает многообразие клинической картины: от легких признаков кишечной инфекции до пневмонии с острым респираторным дистресс-синдромом.

Особую группу пациенток, требующих повышенного внимания в условиях пандемии, составляют беременные. На протяжении беременности женщина находится в состоянии относительного иммунодефицита, направленного на поддержание функционирования системы мать-плацента-плод и предотвращающего отторжение плода. Физиологические иммунологические сдвиги делают беременных наиболее уязвимыми для респираторных инфекций и предрасполагают к более тяжелому и затяжному течению заболеваний [3].

В настоящее время в ряде исследований уже установлено, что перинатальные последствия инфицирования женщины вирусом SARS-CoV-2 разнообразны и включают в себя повышенный риск преждевременных родов (ПР), преэклампсии (ПЭ), развитие внутриутробного дистресс-плода, а также увеличивают число оперативных родоразрешений [4].

Ведущее место в патогенезе COVID-19 занимает интоксикационный синдром, степень выраженности которого определяет течение и исход заболевания [5].

Выработка провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (англ. interleukin, IL) IL-1, IL-2, IL-7, IL-10, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) и фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α) усиливает тяжесть воспалительного ответа и степень эндогенной интоксикации, что может привести к развитию отека легких и полиорганной недостаточности [2]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь между повышением уровня провоспалительных цитокинов и развитием таких осложнений беременности, как ПЭ, ПР, задержка роста плода (ЗРП) [6][7].

Желудочно-кишечный тракт, как один из основных резервуаров токсинов, может представлять собой точку приложения при борьбе с эндогенной интоксикацией. Использование энтеросорбентов, например, кремния диоксида коллоидного может способствовать уменьшению выраженности воспалительной реакции и улучшению прогноза заболевания.

Таким образом, актуальным представляется изучение течения и исхода беременности у женщин из группы риска по развитию ПЭ и ПР, переболевших COVID-19, а также поиск безопасных и эффективных средств, направленных на снижение эндогенной интоксикации с целью улучшения исходов беременности.

Цель: оценка эффективности и безопасности применения диоксида кремния в комплексном лечении беременных высокой группы риска со среднетяжелой формой новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В настоящее проспективное сравнительное исследование включены пациентки, находившиеся на стационарном лечении в ГУЗ «Саратовская ГКБ № 10» в 2022 г. Исследование проведено в 2 этапа. На первом этапе обследовано 62 беременных, которые были госпитализированы по поводу заражения вирусом SARS-CoV-2 со среднетяжелой формой новой коронавирусной инфекции COVID-19, причем каждая из выбранных пациенток входила в группу высокого риска развития ПЭ и ПР на основании анамнестических данных и данных первого скрининга. На втором этапе проводилось изучение обменных карт и историй родов этих же пациенток.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: женщины репродуктивного возраста от 18 до 39 лет включительно; срок гестации более 22 недель; наличие подтвержденной лабораторно новой коронавирусной инфекции; высокий риск развития ПЭ и ПР; отсутствие показаний к досрочному родоразрешению; согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст менее 18 и более 39 лет; наличие декомпенсированных форм экстрагенитальной патологии и тяжелой ПЭ; многоплодная беременность; отказ от участия в исследовании.

Группы обследованных / Study groups

Все женщины были разделены на 2 группы: в группу 1 (группа сравнения) вошли 32 пациентки, которые получали стандартное лечение согласно 4-й версии методических рекомендаций по организации оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции [3]; группу 2 (основная группа) составили 30 женщин, которые кроме стандартного лечения получали препарат кремния диоксид коллоидный.

Терапия / Therapy

Стандартная терапия включала в себя поддержание водно-электролитного баланса, кислородную поддержу, жаропонижающую терапию, солевые средства для местного применения, глюкокортикостероиды и тромбопрофилактику по показаниям; применение противовирусных препаратов было ограничено в связи с недостаточным количеством данных об их безопасности у беременных.

Диоксид кремния коллоидный препарат назначался при поступлении в стационар пациенткам группы 2 в виде водной суспензии в дозе 0,1 г/кг per os 3 раза в день за 1 час до еды, курсом 10–12 дней.

Методы исследования / Study methods

На первом этапе проводилась оценка клинических и лабораторных показателей эндотоксикоза. На основании данных объективного осмотра оценивалась длительность лихорадочного периода, тахикардии, на основании жалоб пациенток – длительность слабости, головной боли. Лабораторно определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом на нефелометре Dade Behring Marburg (GmbH, Германия) согласно протоколу производителей и содержание IL-6 набором реагентов компании Eurogenetics (Бельгия).

На втором этапе в ходе изучения обменных карт и историй родов оценивали следующие показатели: развитие ПЭ, угроза ПР, нарушение маточно-плацентарного кровотока, ЗРП, сроки и способы родоразрешения, фетометрические показатели новорожденных. Оценка маточно-плацентарного кровотока проводилось с использованием ультразвуковой доплерографии, состояние новорожденных оценивали по шкале Апгар.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Для анализа результатов исследования использовали методы описательной, непараметрической и параметрической статистики. Проверку выборки на нормальность распределения осуществляли при помощи критерия Шапиро–Уилка. Номинальные независимые переменные оценивали с помощью критерия χ²; непрерывные переменные оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Вычисляли абсолютные и относительные частоты (% от общего числа наблюдений), проводили расчет средней арифметической и стандартного отклонения среднего (M ± SD). Значимыми считали результаты при p < 0,05.

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика / Clinical and anamnestic characteristics

Пациентки групп 1 и 2 были сопоставимы по возрасту, социальному статусу. Все женщины имели высшее образование (или находились на этапе его получения), встали на учет в женскую консультацию до 12 недель беременности. В группе 1 средний возраст женщин составил 32,2 ± 4,1 лет, в группе 2 – 31,0 ± 4,3 лет. При изучении экстрагенитальной патологии около трети пациенток отрицали наличие соматических заболеваний (табл. 1). У остальных пациенток примерно в равных долях выявлены избыточная масса тела, заболевания желудочно-кишечного тракта, заболевания мочевыделительной и сердечно-сосудистой систем. У ряда пациенток имела место сочетанная экстрагенитальная патология.

При изучении гинекологического анамнеза (табл. 2) в группе 1 у 43,75 % женщин установлена эктопия шейки матки, в 12,5 % выявлены поликистозные яичники, в 25,0 % случаев выполнялась радиоволновая биопсия шейки матки. Также некоторые пациентки (< 10 %) этой группы наблюдались по поводу миомы матки, эндометриоза, нарушения овариально-менструального цикла, бесплодия в анамнезе. В группе 2 процентное соотношение гинекологических заболеваний имело более благоприятную тенденцию, однако статистической разницы при сравнении групп по данным критериям не выявлено. У ряда пациенток имела место сочетанная генитальная патология.

При изучении характера течения предыдущих беременностей (табл. 3) у пациенток обеих групп выявлены факторы отягощенного анамнеза (внематочные, неразвивающиеся беременности, выкидыши), что явилось фактором высокого риска развития осложнений течения данной беременности.

Оценка клинических и лабораторных показателей интоксикации / Evaluation of clinical and laboratory intoxication indicators

При сравнении продолжительности клинических проявлений интоксикации выявлено достоверное уменьшение количества дней лихорадочного периода в группе женщин, получавших кремния диоксид коллоидный помимо стандартной терапии. При оценке субъективных жалоб на головную боль также отмечены статистически значимые различия. Разница длительности гипертермии в группе 2 в среднем была меньше на 2,4 дня (p = 0,011), тахикардии – на 2,2 дня (p = 0,037), слабости – на 2,1 дня (p = 0,137), головной боли – на 1,7 дня (p = 0,042), чем у пациенток группы 1, получавших стандартное лечение.

Одновременно с улучшением динамики клинической симптоматики эндогенной интоксикации уменьшались и лабораторные показатели эндотоксикоза и системного воспалительного ответа (табл. 4). Для сравнения исследовали лабораторные показатели на пике заболевания (длительность приема диоксида кремния коллоидного на момент отбора проб крови составила 5 дней). В группе 2 содержание СРБ и IL-6 находилось на значимо более низком уровне, чем в группе 1, получавшей стандартное лечение (p = 0,006 и p = 0,019 соответственно).

Оценка течения, исхода беременности и родов / Evaluation of pregnancy and childbirth course and outcome

На втором этапе при оценке дальнейшего течения беременности отмечена положительная тенденция в отношении развития осложнений в группе 2, при этом различия в оценке ряда показателей оказались статистически значимы (табл. 5).

Через 2 недели после выписки всем пациенткам было рекомендовано проведение доплеровского исследования с учетом высокого риска по развитию осложнений. В группе 2 достоверно чаще установлено отсутствие нарушений кровотоков, а также значимо реже встречалось нарушение маточно-плацентарного кровотока 1Б стадии (табл. 6). Нарушение кровотока III степени зафиксировано у одной пациентки, получавшей стандартное лечение, и отсутствовало в группе женщин, получавших дополнительно кремния диоксид коллоидный.

При изучении особенностей родоразрешения (табл. 7), установлено, что в 97,0 % случаев в группе 1 беременности закончились рождением живых детей со средним ростом 49,25 ± 1,75 см и средней массой тела 3126 ± 245,6 г, при этом в 9,0 % случаев потребовалось наложение вакуум-экстрактора. Абдоминальное родоразрешение наблюдалось в 31,0 % случаев, в одном случае имела место антенатальная гибель плода. В группе 2 рождение живых детей наблюдалось в 100,0 % случаев, средний рост составил 51,5 ± 2,5 см, средняя масса тела – 3360 ± 260 г, в 3,0 % случаев потребовалось наложение вакуум-экстрактора. Абдоминальное родоразрешение наблюдалось в 30,0 % случаев. У ряда пациенток отмечено сочетание оцениваемых параметров. Статистически значимых различий между группами по данным показателям не установлено.

При оценке состояния новорожденных получены следующие результаты (табл. 8). На первой минуте после рождения в группе 1 родилось статистически значимо больше детей в состоянии легкой асфиксии, и количество новорожденных детей без признаков асфиксии в группе 2 было в 2 раза больше, чем в группе 1 (p = 0,021). На пятой минуте у более 50,0 % новорожденных в обеих группах отсутствовали признаки асфиксии, статистически значимых различий не установлено. У одной пациентки группы 1 наблюдалась антенатальная гибель плода.

Обсуждение / Discussion

Статистически значимые различия, выявленные при оценке клинических и лабораторных показателей интоксикации, свидетельствуют об эффективности диоксида кремния коллоидного, что вероятно связано с уменьшением продолжительности негативного влияния эндотоксинов за счет энтеросорбции [8]. Полученные результаты подтверждаются рядом других исследований [9][10].

Достоверное снижение содержания СРБ и IL-6 в группе 2 положительно сказалось не только на клиническом течении коронавирусной инфекции. Можно предположить, что выявленные впоследствии статистически значимые различия при оценке маточно-плацентарного кровотока и развития ПЭ связаны с уменьшением провоспалительного действия указанных выше лабораторных показателей. Ряд авторов также отмечали прямую связь между уровнем цитокинов и развитием осложнений беременности. Данная гипотеза представляется актуальной для дальнейшего изучения [6][7].

При оценке сроков и методов родоразрешения, развития тяжелой внутриутробной патологии статистически значимых различий между группами не выявлено, что свидетельствует о безопасности применения диоксида кремния коллоидного у беременных.

Доказательством эффективности усовершенствованной тактики ведения также явилось состояние новорожденных: количество детей, рожденных в состоянии асфиксии на первой минуте в группе 2 статистически меньше, чем в группе 1. Вероятно, данные результаты также связаны с опосредованным благоприятным влиянием диоксида кремния коллоидного на состояние маточно-плацентарного кровотока.

Заключение / Conclusion

Сравнение характера течения беременности, родов, состояния новорожденных при использовании предложенной нами методики ведения беременных группы высокого риска со среднетяжелой формой новой коронавирусной инфекции с применением в комплексной терапии энтеросорбции выявило ряд преимуществ, что свидетельствует о ее высокой эффективности и безопасности и необходимости включения кремния диоксида коллоидного в комплексную терапию беременных с COVID-19.

Однако многие патогенетические эффекты лечебного воздействия энтеросорбции при беременности остаются недостаточно исследованными и требуют дальнейшего изучения. Интересным представляется факт статистически значимых различий при оценке нарушений маточно-плацентарного кровообращения и развития в последующем ПЭ у пациенток изучаемых групп. Актуальным представляется дальнейшее исследование данного вопроса.