Возможности комбинированной терапии больных смешанным вагинитом в репродуктивном возрасте

Введение / Introduction

Вагинальные бели – достаточно частая причина обращения женщин к гинекологу. Патологические выделения сопровождают почти половину эпизодов гонококкового или хламидийного цервицита, 22–50 % бактериальных вагинозов (БВ), 17–39 % кандидозных вульвовагинитов (КВВ), около 35 % трихомонадных вагинитов [1]. Нередко этот симптом диагностируется при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ).

В настоящее время доказано, что БВ и смешанный вагинит (СВ) могут быть одними из факторов высокого риска возникновения гестационных осложнений: в этих условиях увеличивается риск самопроизвольных абортов почти в 5 раз, преждевременных родов – в 4 раза [2][3], инфекционных осложнений после родов и операций – в 15 раз [4]. Вирус папилломы человека при наличии БВ в 1,5 раза повышает риск трансформации цервикального эпителия, чем обеспечивает себе достаточно долгое существование в раковых клетках [5][6]. Возможна также активация латентно протекающей вирусной инфекции на фоне изменений микрофлоры влагалища. При БВ и СВ накапливаются и длительно сохраняются в высоких концентрациях компоненты условно-патогенной микрофлоры, являющиеся основными возбудителями ВЗОМТ [7][8].

При СВ целесообразно назначение топических комбинированных лекарственных форм, в состав которых входят лекарственные препараты, эффективные против основных возбудителей вагинитов и БВ (Саndida, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus, Streptococcus spp.), включенные в российские и международные клинические рекомендации для лечения различных видов вульвовагинальной инфекции (ВВИ) и имеющие показания к применению при смешанных формах вагинитов. Учитывая, что пациентке чаще всего приходится назначать эмпирическую терапию в день обращения, такой подход оправдан. Для успешного лечения СВ может быть достаточно всего двух компонентов – тиоконазола и тинидазола [9]. Комбинированные топические препараты Гайномакс и Гайномакс плюс (Экселтис Илач Сан. Ве Тик. А.Ш., Турция) имеют в своем составе антибактериальный препарат (тинидазол, 150 и 300 мг соответственно) и антимикотический препарат из группы азолов (тиоконазол, 100 и 200 мг соответственно), которые обеспечивают элиминацию полного спектра возможных возбудителей при ВВИ, в том числе при СВ, обладая одновременно антибактериальным, противопротозойным (противотрихомонадным), противогрибковым действием с возможностью завершить курс терапии в 3-дневный срок. Применение тинидазола при БВ и азоловых антимикотиков при КВВ регламентировано современными клиническими рекомендациями при лечении ВВИ [10–12]. Гайномакс плюс дополнительно содержит в своем составе анестетик лидокаин (100 мг в 1 вагинальном суппозитории) для возможности быстрого устранения выраженных симптомов боли, зуда, жжения при ВВИ; препарат целесообразен при выраженных симптомах всех видов вагинитов [13–17]. Препараты комплексного действия выпускают в виде интравагинальных суппозиториев – наиболее приемлемая форма лекарственного средства при лечении указанных заболеваний, так как исключается системное действие, что позволяет предупредить многие побочные явления. Актуальность данного исследования не представляет сомнений, учитывая распространенность патологического процесса. Кроме того, остаются незакрытыми пробелы реальной клинической практики в разделе завершенности лечения: ни для кого не секрет, что при длительности лечения более 7 дней пациентки, как правило, прерывают лечение и, как результат, происходит рецидивирование патологического процесса. Поэтому исследование эффективности применения препаратов при смешанных вагинитах у женщин в короткие сроки (в течение 3–7 дней) представляется актуальным и своевременным.

Цель: оценить эффективность комбинированной терапии больных СВ в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведен ретроспективный анализ медицинских карт 158 женщин репродуктивного возраста (18–45 лет, средний возраст составил 26,2 ± 2,5 года), обратившихся на амбулаторный прием в БУЗОО «Клинический родильный дом № 6» (Омск) с жалобами на патологические выделения из половых путей. Проанализированы медицинские карты женщин с клиническими симптомами, характерными для СВ или БВ, которым при первом визите был назначен Гайномакс или Гайномакс плюс. Ретроспективный анализ данных производился обезличенно, без использования персональных данных.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: репродуктивный возраст; наличие ВВИ; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: беременность и лактация; возраст младше 18 и старше 45 лет; наличие вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы человека, герпетической и цитомегаловирусной инфекций; наличие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП); непереносимость препарата или его компонентов; отказ от участия в исследовании.

Методы исследования / Study methods

Всем пациенткам было проведено гинекологическое исследование; рН-метрия влагалищной среды; исследование микрофлоры влагалищного содержимого микроскопическим методом (окраска по Граму); диагностика с помощью полимеразной цепной реакции для исключения ИППП; для количественного анализа и видовой идентификации микрофлоры влагалища проведено исследование микробиоценоза влагалища с помощью тест системы «Фемофлор-16» (ДНК-Технология, Россия) до начала лечения.

Для верификации диагноза БВ была использована оценка вагинального мазка, предложенная R.P. Nugent с соавт. (1991) в модификации А.С. Анкирской (2005) [18]. Микроскопическое исследование с оценкой микробиоценоза влагалища являлось основным скрининговым методом для диагностики БВ с акцентом на обнаружение большого количества слущенных клеток многослойного плоского эпителия с адгезированными на них бактериями (ключевые клетки) и небольшое количество лейкоцитов (соотношение количества лейкоцитов к количеству клеток эпителия < 1:1). Диагноз СВ ставился при микроскопическом исследовании и наличии воспаления (в вагинальном отделяемом определяли количество эпителиальных клеток нижних слоев, отношение количества лейкоцитов к количеству клеток эпителия > 1:1) [19].

Терапия / Therapy

Учитывая многофакторность происхождения СВ, следует признать обоснованным назначение комплексной терапии, охватывающей антимикробный и фунгицидный аспекты. Этими свойствами в полной мере обладают комбинированные препараты Гайномакс и Гайномакс плюс для вагинального применения. Выбор препарата для терапии определялся с учетом субъективной оценки выраженности клинических симптомов и того, что Гайномакс плюс дополнительно содержит в своем составе анестетик лидокаин. Во время первого визита производился отбор материала для исследования и назначался препарат Гайномакс по 1 свече 2 раза в сутки, а Гайномакс плюс – по 1 свече на ночь. Продолжительность курса лечения составляла 3 дня. Состояние пациенток и эффективность терапии оценивали после окончания лечения на 5–7-й день.

Критерии эффективности лечения: отсутствие субъективных жалоб; купирование (уменьшение) клинических симптомов; отсутствие БВ и СВ по данным микроскопии.

Методы статистического анализа / Statistical analysis

Статистическая обработка данных проводилась методом вариативной статистики с использованием пакета прикладных компьютерных программ Statistica, версия 10.0 (StatSoft, Inc., США). Уровень значимости принят как р < 0,05. При нормальном виде распределения данных определяли среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Для расчета статистической значимости качественных различий применяли критерий χ², для четырехпольной таблицы (при р < 0,05) критическое значение χ² = 3,841459. Рассчитывали относительный риск (ОР) и 95 % доверительный интервал (ДИ).

Результаты / Results

Все пациентки при первичном осмотре предъявляли жалобы на патологические выделения из половых путей, сопровождающиеся неприятным запахом. У 90 (57,0 %) женщин отмечено наличие зуда наружных половых органов различной интенсивности; у 17 (10,8 %) пациенток отмечен дискомфорт при мочеиспускании (рис. 1).

До начала лечения у всех обследованных выявлено повышение рН (5,7 ± 0,1) влагалищного содержимого (оптимальные значения 3,8–4,5), при микроскопии влагалищного мазка среднее число лейкоцитов составило 18,2 ± 2,0, соотношение количества лейкоцитов к количеству клеток эпителия – 1:1. При качественной оценке состава вагинальной микрофлоры до начала лечения получены следующие результаты: Atopobium vaginae выявлена у 3 (1,9 %) пациенток, Gardnerella vaginalis – у 38 (24,1 %), у 5 (3,2 %) выявлены Leptotrix, Staphylococcus и/или Streptococcus spp. – у 59 (37,3 %) и у 53 (33,5 %) обнаружена Candida albicans. Содержание общей бактериальной массы до лечения составило 10¹² ± 0,1 КОЕ/см³, а количество лактобактерий было снижено до 10⁴ ± 0,2 КОЕ/см³ (табл. 1).

Большинство пациенток – 48 из 158 (30,4 %), согласно анализу амбулаторных карт (на основании микроскопического анализа), страдали КВВ (табл. 2).

В ходе анализа карт (через 5–7 дней после терапии) было установлено, что все пациентки отметили хорошую переносимость препарата, не зафиксировано ни одного случая негативного эффекта или отказа от продолжения лечения.

Симптомы заболевания полностью регрессировали у 151 (95,6 %) пациентки, умеренный зуд в области наружных половых органов сохранялся у 3 (1,9 %), и 4 (2,5 %) женщины указывали на слабо выраженный дискомфорт в области гениталий и сохраняющиеся патологические выделения из половых путей (рис. 1). При повторном визите на 5–7-й день после окончания лечения зафиксировано лабораторное улучшение у всех пациенток, включенных в ретроспективный анализ: общая бактериальная масса снизилась до 10⁷ ± 0,6, также как и количество аэробных и анаэробных микроорганизмов – до 10² ± 1,0. При этом увеличилось количество лактобактерий в 1,7 раза и снизился рН влагалищного содержимого до 4,0 ± 0,4 (табл. 1). Отношение количества лейкоцитов к количеству эпителиальных клеток составило 1:1. Таким образом, полное излечение достигнуто у 151 из 158 (95,6 %) пациенток, на дообследование в кожно-венерологический диспансер отправлено 7 из 158 (4,4 %) пациенток по причине сохранившихся жалоб на умеренный зуд в области наружных половых органов и сохраняющиеся патологические выделения из половых путей. В представленной медицинской документации отсутствовала информация о результатах посещения пациентками указанных медицинских учреждений, в связи с чем сделать выводы об окончательных результатах излечения в данной когорте женщин не представлялось возможным.

Обсуждение / Discussion

Наши результаты согласуются с данными литературы. Так, в 2020 г. были представлены результаты метаанализа исследований эффективности и безопасности Гайномакса (стандартная доза – тиоконазол 100 мг, тинидазол 150 мг) для терапии КВВ, БВ, трихомониаза. В метаанализ вошли данные 4 клинических исследований. Средний возраст пациенток составил 35 ± 7 лет (95 % ДИ = 18–52). Пациентки применяли Гайномакс в течение 7 суток (по 1 вагинальному суппозиторию) или в течение 3 суток (по 2 вагинальных суппозитория). Терапия препаратом Гайномакс значительно повышала шансы клинического излечения БВ – в 20 раз (ОР = 20,4; 95 % ДИ = 9,5–43,6), микробиологического излечения БВ – в 16 раз (ОР = 15,5; 95 % ДИ = 7,6–31,5), излечения от КВВ – в 21 раз (ОР = 21,0; 95 % ДИ = 8,8–50,2) по сравнению с контролем. При анализе отдельных клинических симптомов установлены ассоциации между приемом препарата и статистически значимым снижением патологических вагинальных выделений – в 25 раз (ОР = 0,04; 95 % ДИ = 0,02–0,08), симптомов воспаления – в 33 раза (ОР = 0,03; 95 % ДИ = 0,02–0,06) и покраснения – в 11 раз (ОР = 0,09; 95 % ДИ = 0,06–0,15) в ходе лечения. Не было случаев отмены препарата по причине плохой непереносимости [9].

Результаты многоцентрового открытого исследования для оценки эффективности и безопасности препарата Гайномакс плюс для интравагинального введения при лечении КВВ, БВ и смешанных вагинальных инфекций продемонстрировали клиническую и микробиологическую эффективность комбинации тинидазола, тиоконазола и лидокаина. В соответствии с протоколом полностью были проанализированы данные 67 пациенток. На 10-е сутки у 80,6 % пациенток констатировано полное клиническое выздоровление, у 17,9 % – улучшение, только у 1 пациентки (1,5 %) было зарегистрировано отсутствие эффекта; на 30-е сутки от начала лечения частота случаев с полным клиническим выздоровлением составила 86,6 %, улучшение – у 7 пациенток (10,4 %), отсутствие эффекта – у 2 пациенток (3,0 %). Только у 2 (2,9 %) женщин были зарегистрированы нежелательные явления, которые не были связаны с исследуемым препаратом [20].

Тиоконазол имеет самую низкую среднюю минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) – 3 мкг/мл – в сравнении с другими азоловыми антимикотиками и приводит к летальному поражению патогенной и условно-патогенной флоры во всех клетках практически мгновенно [21]. Это независимое от фазы роста летальное действие на микроорганизмы имеет важные клинические последствия и может объяснить превосходящую эффективность тиоконазола [22]. По данным C.H. Farah с соавт., общая эффективность 3-дневного курса Гайномакса составила 95 % на 7-й день и 88 % на 28-й день наблюдения. При этом не было выявлено ни одного случая нежелательных лекарственных явлений за все время исследования [23]. Метаанализ подтвердил микробиологическую эффективность интравагинального применения комбинации тиоконазола и тинидазола в составе Гайномакса в терапии ВВИ [9].

В ходе исследования Н.Ю. Катковой с соавт. сравнивались эффективность и безопасность терапии препаратом Гайномакс при использовании различных схем лечения (по 1 вагинальному суппозиторию 7 дней или по 2 вагинальных суппозитория в сутки в течение 3 дней), а также оценивался состав влагалищной микрофлоры у беременных с БВ и КВВ до и после лечения препаратом Гайномакс по данным «Фемофлор-16». В обеих группах было отмечено повышение количества лактобактерий и нормализация уровня рН [24].

Препарат Гайномакс, а также Гайномакс плюс (лекарственная форма с лидокаином) являются единственными комбинациями тинидазола и тиоконазола в виде интравагинальной формы (вагинальные свечи) на рынке России [4][10][14][25].

Заключение / Conclusion

Распространенность СВ обусловливает необходимость изучения новых подходов к лечению. Основной целью лечения должно быть воздействие на выявляемую флору путем местного применения комбинированных препаратов, включающих антибактериальный препарат широкого спектра действия и антимикотик азолового ряда, обеспечивающих элиминацию возбудителей и предотвращение развития резистентности условно-патогенных бактерий. Применение данных препаратов соответствует требованиям международных и российских рекомендаций. Комбинированные препараты Гайномакс и Гайномакс плюс обладают высоким клиническим эффектом в терапии ВВИ, в том числе при СВ, обеспечивая быстрое бактерицидное действие на возбудителей и не подавляя собственные лактобактерии.

Таким образом, комбинированные препараты обеспечивают стабильность влагалищной экосистемы и профилактику возможных осложнений.