Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью: особенности течения, диагностики и лечения

Введение / Introduction

Рак молочной железы (РМЖ), ассоциированный с беременностью, развивается во время беременности, на фоне лактации или в течение последующего года после родов, составляя 0,2–2,6 % всех случаев РМЖ [1]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 33 (24–43) года, срок гестации – 21–24 недели [2–4]. При оценке потенциальных факторов риска РМЖ среди беременных, связь заболевания с отягощенным семейным онкоанамнезом (РМЖ у родственниц 1–2 линии родства) отмечена только в 12 % случаев, с хронической никотиновой зависимостью – в 8 % [4]. Связь с количеством беременностей в анамнезе, нарушениями менструальной функции, производственными профвредностями не установлена [4].

Среди клинических форм наиболее часто наблюдается инвазивно протоковый рак (75–90 %), реже встречаются инфильтрирующий дольковый (14 %), слизистый (6 %) раки, маститоподобная форма (2–4% случаев) [2][4]. Поражаются преимущественно (70 %) верхненаружные части молочной железы [4]. Преобладание среди беременных агрессивных форм РМЖ объяснено преимущественно низкой дифференцировкой опухоли (74 %) и быстрой инвазией лимфатических сосудов (88 %) [2]. В большинстве случаев (84 %) опухоль выявляется пациенткой самостоятельно, реже (в 16 %) заболевание подозревается при выполнении ультразвукового исследования (УЗИ) молочных желез [4]. Нечеткое начало заболевания, завуалированное физиологической гиперплазией желез под действием повышенной секреции эстрогенов и прогестинов, низкая онконастороженность со стороны беременной и врача (пик заболеваемостью РМЖ приходится на 50 лет [2]), позднее обращение и неоднозначность трактовки результатов физикального осмотра и инструментального исследований, ограниченность диагностических возможностей приводят к тому, что данный вид рака выявляется, как правило, уже в крайне запущенных стадиях, когда к моменту установления диагноза метастазы в регионарные лимфатические узлы обнаруживаются у 72–85% больных, а отдаленные метастазы – у 22,6% [1][2]. Запоздалая диагностика также обусловлена психологической неготовностью пациентки к принятию такого грозного диагноза ввиду доминанты беременности. В результате, поздняя диагностика отдаляет начало лечения на несколько месяцев, но адекватное ее проведение обеспечивает процент 5-летней выживаемости, сопоставимый со своевременным началом лечения у пациенток с РМЖ без беременности [1].

Ранее искусственный аборт считался единственным вариантом лечения РМЖ, выявленного при беременности, так как агрессивный рост опухоли связывали с гормональной перестройкой женского организма и иммуносупрессией. Однако рядом исследователей доказано, что прерывание беременности у женщины с РМЖ не является эффективной стратегией в борьбе с раком и не улучшает показатели выживаемости [1][2], а лишь усугубляет психологическую травму больной, приводя к общей дезадаптации. Так, накопленный опыт по ведению пациенток с данным видом рака, алгоритмы диагностических мероприятий и схем лечения, допустимых при беременности, подробно изложены в ряде регламентирующих документов [1][5–9], которые активно используются в онкологической практике.

Выявление РМЖ в I триместре беременности дает право женщине на ее прерывание по желанию, так как РМЖ не входит в перечень противопоказаний для пролонгирования беременности [10]. При желании сохранения беременности пациентка направляется в онкологическое учреждение с опытом лечения данной категории больных. Выбор тактики подлежит обсуждению на консилиуме врачей совместно с акушерами-гинекологами [5]. Выбор стратегии лечения зависит от срока гестации, акушерской ситуации, патоморфологической стадии заболевания и иммуногистохимических (ИГХ) характеристик опухоли, необходимости достичь максимального положительного противоопухолевого эффекта и минимизировать риск осложнений у плода на фоне проводимой лекарственной терапии [1][2][5].

При подозрении на РМЖ после проведения УЗИ молочных желез и регионарных лимфоузлов онкологом выполняется УЗИ-биопсия – тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и трепанобиопсия (ТБ). Последующие патоморфологическое и ИГХ исследования позволяют определить биологические свойства опухоли: уровень экспрессии рецепторов эстрогена (estrogen receptors, ER) и прогестерона (progesterone receptors, PR), эпидермального фактора роста 2-го типа (англ. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) и маркера пролиферации Ki-67. Нужно учитывать, что ТАБ по сравнению с ТБ может при беременности дать ложноположительный результат в 1,6% случаев, поэтому для окончательной гистологической верификации раковой опухоли наиболее значимой является ТБ. Балльная оценка процентного содержания ER и PR (от 0 до 5 баллов) и интенсивности окрашивания (от 0 до 3 баллов) антителами клеток по шкале Allred позволяет установить рецепторный статус опухоли. Так, позитивность опухоли определяется суммой двух показателей: 0–2 балла – негативная, 3–8 баллов – позитивная. Опухоли с позитивным рецепторным статусом (ER+ и PR+) чувствительны к гормональной терапии. Удельный вес таких беременных пациенток составляет 40,5–58,0 % [1][2]. Известно, что опухоли из наименее зрелых и дифференцированных клеток обладают наибольшей пролиферативной активностью, поэтому обнаружение HER2 и Ki-67 в биоптате (маркеров данного признака опухоли) позволяет выстроить прогноз и предопределить лечебную тактику. Критерием низкого уровня пролиферативной активности опухоли принят порог обнаружения Ki-67 менее 15 %, среднего уровня – 16–30 % и высокого – более 30 %. Повышенная выработка в опухоли HER2 совместно с естественным фактором роста инициирует в опухолевой клетке митотический процесс, поэтому пациенткам с HER2+ статусом опухоли показано назначение (после родов) таргентных лекарственных препаратов – моноклональных антител к HER2, блокирующих выработку данного белка.

У некоторых пациенток с РМЖ (возраст ≤ 45 лет, отягощенный семейный онкоанамнез и др.) с целью прогноза и выбора тактики лечения целесообразно определение в лимфоцитах крови мутации в генах BRCA1/2 (англ. Breast cancer) [5]. Доля таких мутаций среди пациенток с РМЖ по разным данным может достигать 10,0 %, среди беременных пациенток – 17,5 % [1].

Проведение маммографии при беременности ввиду общей высокой рентгеновской плотности ткани молочной железы часто затрудняет интерпретацию результатов (15,3 %) и может дать ложноотрицательный результат в 11,6 % случаев. Компьютерную и магнитно-резонансную томографию рекомендуется проводить после родов ввиду тератогенных рисков. Для оценки метастазирования опухоли показано проведение УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, а также рентгенография грудной клетки с абдоминальной защитой.

Основным методом лечения РМЖ у беременных на ранних стадиях (I, IIA, IIB) является модифицированная радикальная мастэктомия или секторальная резекция в I или II тримеcтре с последующей адъювантной химиотерапией (АХТ) во II триместре и адъювантной лучевой и гормонотерапией после родоразрешения. Воспалительно-инфильтративная форма рака или III–IV стадия заболевания, выявленные во II–III тримеcтрах, являются показанием к проведению неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) во II–III тримеcтрах с последующей мастэктомией, АХТ и адъювантной лучевой терапией после родоразрешения.

Проведение химиотерапии на сроках менее 13 недель гестации противопоказано в связи с влиянием цитостатиков на органогенез эмбриона (плода) и плацентогенез, выраженными побочными эффектами для пациентки и риском невынашивания. Противопоказаны на любых сроках гестации ввиду высокого тератогенного риска лучевая терапия и гормонотерапия тамоксифеном, широко применяемых в составе комбинированного/комплексного лечения после родоразрешения. Также после родов у пациенток с HER2+ статусом РМЖ проводится адъювантная таргентная (молекулярно-нацеленная или анти-HER2) терапия на основе трастузумаба, представляющего собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора HER2, блокируя молекулы, участвующие в процессе канцерогенеза, прогрессирования и метастазирования опухоли. Сочетание адъювантной анти-HER2-терапии и адъювантной гормонотерапии в послеродовом периоде в значительной степени повышает безрецидивную выживаемость больных [1].

Клиническое наблюдение / Clinical case

Представляем клинический случай РМЖ, ассоциированный с беременностью, у пациентки О., 37 лет. Пациентка дала добровольное информированное согласие на представление фото, персональной медицинской информации в обезличенном варианте.

Повторнобеременная встала на учет по беременности в апреле 2022 г. в женскую консультацию ГУЗ Саратовская ГКБ № 1 на сроке 12 недель. Предстояли вторые роды. В 2018 г.: своевременные роды путем операции кесарева сечения в плановом порядке по поводу офтальмопатологии – врожденное недоразвитие зрительного анализатора, нистагм, вторичная катаракта (замена обоих хрусталиков в 1994 г.), атрофия зрительного нерва обоих глаз. Вредных привычек, профвредностей не имеет. Семейный анамнез отягощен РМЖ у обеих бабушек по линиям матери и отца. Менструальная функция без особенностей, гинекологический анамнез не отягощен, преимущественный метод контрацепции – барьерный. При первичном общеклиническом обследовании, кроме врожденной офтальмопатологии, каких-либо отклонений выявлено не было.

На сроке 17 недель беременная пожаловалась на возникший в течение нескольких дней очаг уплотнения в левой молочной железе в сочетании с отеком и покраснением кожи. При физикальном осмотре симптомов интоксикации не обнаружено. Правая молочная железа без патологических изменений. Левая молочная железа увеличена в объеме за счет лимфостатического отека, инфильтрата без четких контуров, пальпируемого в верхненаружном квадранте; кожа в проекции инфильтрата гиперемирована; отделяемого из соска нет. С учетом подостро возникшего маститоподобного состояния была назначена антибактериальная терапия, консультации хирурга. Ввиду отсутствия ожидаемого положительного эффекта от проводимой терапии, пациентка с подозрением на злокачественное новообразование была направлена на консультацию к онкологу в ГУЗ «Областной клинический онкодиспансер» (ГУЗ ОКОД, Саратов).

После проведенного комплексного обследования, включая ТАБ опухоли и левого подмышечного лимфоузла, на сроке 19 недель беременности поставлен диагноз: протоковый рак левой молочной железы. По результатам ТБ опухоли и левого подмышечного лимфоузла на сроке 20 недель беременности получено гистологическое заключение: инвазивный рак неспецифического типа G1 молочной железы, ИГХ: ER = 4 балла, PR = 7 баллов, Ki-67 = 15 %. Окончательный диагноз: «Рак левой молочной железы с T4bN3aM0, IIIC, метастазы в левые надключичный и подмышечный лимфоузлы». Для исключения метастазов в ткань легкого произведена рентгенография легких с экранированием живота. Онкоконсилиумом врачей в составе онкологов и акушеров-гинекологов на 21-й неделе гестации по согласованию посредством телемедицинской консультации с сотрудниками отделения противоопухолевой лекарственной терапии ФГБОУ НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России (Москва) принято решение о необходимости проведения НАХТ при условии пролонгирования беременности на первом этапе по схеме: 4 однодневных курса НАХТ в режиме АС (Adriamycinum + Cyclophosphamide) – доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м², внутривенно, капельно, с интервалом 3 недели; далее 12 еженедельных введений паклитаксела – 80 мг/м² с последующей операцией. НАХТ планировалось проводить до 36 недель беременности с последующим родоразрешением, подавлением лактации, полным обследованием на предмет отдаленного метастазирования и продолжением лечения.

Все 4 курса АС на фоне премедикации и антиэметогенной терапии [7] пациентка провела в условиях отделения противоопухолевой лекарственной терапии ФГБОУ НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова согласно установленной схеме в 24, 27, 30 и 34 недели гестации (рис. 1). В условиях Центра параллельно с проведением первого курса химиотерапии у пациентки выполнен анализ на наличие мутаций в генах BRCA1/2 (результат отрицательный), осуществлен пересмотр гистологических материалов с определением статуса HER2/neu для решения вопроса о добавлении анти-HER2-терапии после родоразрешения. Патологогистологический пересмотр биоптата опухоли показал: микроинвазивная неспецифическая карцинома молочной железы, люминальный, В-подобный, HER2/neu-позитивный суррогатный подтип. При анализе ИГХ-реакций: ER (слабая чувствительность) – (40 %) 6 баллов по Allred, PR – (70 %) 7 баллов по Allred, Ki-67 = 20 %. При исследовании экспрессии белка HER2/neu выявлено интенсивное полное мембранное окрашивание в опухолевых клетках более 10 % (3+). Учитывая HER2/neu-позитивный суррогатный молекулярный подтип опухоли, рекомендовано к АХТ после родоразрешения добавить анти-HER2-терапию.

Переносила пациентка лечение удовлетворительно. Динамика опухоли на фоне проводимой терапии положительная. В интервале лечения имели место астения I–II степени, нейтропения II–III степени с быстрым восстановлением крови, анемия легкой степени тяжести. Перед четвертым курсом АС по поводу фебрильной нейтропении (нейтрофилы 0,24×10⁹/л) проведена терапия колониестимулирующим фактором филграстимом [8].

С начала противоопухолевой терапии до родов и в послеродовом периоде проводилась профилактика возможных тромбоэмболических осложнений (риск ВТЭО – 4 балла = 1 балл возраст 37 лет + 3 балла РМЖ) низкомолекулярными гепаринами [10]. Акушерское течение беременности: без особенностей. УЗИ фетоплацентарного комплекса, осуществляемое каждые 2–3 недели на протяжении всей беременности, отклонений не выявило.

В сентябре 2022 г. на сроке 37–38 недель гестации в акушерском отделении Федерального перинатального центра ФГБОУ НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова беременная родоразрешена путем операции кесарева сечения в плановом порядке по поводу рубца на матке от 2018 г. и врожденной офтальмопатологии. Родился ребенок мужского пола массой 3200 г и ростом 49 см, 8–9 баллов по шкале Апгар. Данных по алопеции и другим токсическим явлениям, вызываемым химиотерапией, у новорожденного отмечено не было, выписан на 8-е сутки. В дальнейшем физическое развитие ребенка соответствовало возрасту.

После подавления лактации, начиная с 10-х суток после родов, возобновлена НАХТ: доцетаксел – 75 мг/м² + карбоплатин-AUC6 + трастузумаб (первая нагрузочная доза – 8 мг/кг, последующая поддерживающая доза – 6 мг/кг) + пертузумаб (первая нагрузочная доза – 840 мг, затем поддерживающая доза – 420 мг), всего 4 курса с интервалом 21 день, 3 из них проводились в ГУЗ ОКОД (Саратов). С 28-х суток послеродового периода начата овариальная супрессия агонистами гонадотропин-рилизинг-факторов в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней. Переносимость терапии удовлетворительная. Со стороны опухолевого процесса отмечена положительная динамика (рис. 2).

Спустя 1 месяц от последнего курса химиотерапии (4 месяца после родов) в январе 2023 г. в условиях отделения патологии молочной железы ФГБОУ НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова произведена левосторонняя радикальная мастэктомия по Маддену с одномоментной пластикой кожно-мышечным лоскутом в комбинации с эспандером (рис. 3), после удаления которого в дальнейшем планировалось введение силиконового эндопротеза. Но спустя 2 месяца в марте 2023 г. эспандер удален ввиду отторжения. В июне проведена лучевая терапия.

На момент публикации статьи на протяжении 2 лет пациентка продолжает ежемесячные инъекции агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов в сочетании с антиэстрогенной терапией под наблюдением онколога и акушера-гинеколога по месту жительства. Профилактика остеопороза проводится при помощи препаратов кальция и холекальциферола. Чувствует себя хорошо, активна. Ребенку 2 года, развивается соответственно возрасту.

В дальнейшем с целью раннего выявления рака контралатеральной молочной железы пациентка подлежит диспансерному наблюдению с ежегодным выполнением контралатеральной маммографии в сочетании с УЗИ регионарных зон и области послеоперационного рубца [5][11][12].

Заключение / Conclusion

Представленный клинический случай инвазивного гормонозависимого РМЖ T4bN3aM0, IIIC, ассоциированного с беременностью, – демонстрация типичного сценария течения заболевания: манифестация опухоли во II триместре (20–21 неделя), маститоподобная форма, возраст пациентки 37 лет, поздняя диагностика. Причиной последнего является низкая онкологическая настороженность в отношении беременных в возрасте до 40 лет, что обусловлено редкостью данной патологии – 0,07 % от всех впервые выявленных случаев РМЖ в Саратовской области [13]. Точная верификация гистологического типа опухоли, адекватная НАХТ с 24 недель гестации на фоне профилактики ВТЭО позволили не только добиться регрессии опухоли, но и родить здорового доношенного ребенка. Комбинированная терапия (мастэктомия в сочетании с адъювантной химио-, гормоно- и таргентной терапией) повысили шанс на выживаемость. Учитывая спорадичность и отсутствие объективных маркеров данного вида рака на доклинической стадии во избежание запущенных случаев в виду агрессивного течения заболевания целесообразно рекомендовать проведение УЗИ молочных желез в I триместре беременности у всех пациенток старше 35 лет.