Аномалии плацентации после применения вспомогательных репродуктивных технологий

Введение / Introduction

За последние четыре десятилетия растет понимание того, что экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) помогло миллионам бесплодных пар по всему миру завести детей. По последним оценкам, в 2012 г. в мире было проведено 2,8 млн циклов ЭКО и родилось 0,9 млн детей от ЭКО [1]. Имплантация и развитие эмбриона, которые в основном зависят от формирования и функции плаценты, имеют решающее значение для успешного завершения беременности родами.

Аномалии прикрепления плаценты (АПП) – общепринятый собирательный термин, описывающий аномальную инвазию трофобласта в миометрий, серозную оболочку матки и смежные органы (врастание плаценты и плотное ее прикрепление), а также включает в себя изменения расположения плаценты (низкая плацентация, предлежание плаценты) и аномальную морфологию плаценты и пуповины.

Аномалии плацентации являются актуальной проблемой в акушерстве во всем мире в связи с осложнениями, связанными с патологией: кровотечение во время беременности, послеродовое кровотечение, увеличение числа кесаревых сечений (КС), перинатальная и материнская заболеваемость и смертность. В связи с этим нами было решено выяснить ключевые факторы риска патологии, найти новые мировые данные об аномалиях плацентации, влияния вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) на данную акушерскую нозологию в связи с увеличивающимся использованием ВРТ для наступления беременности у женщин как в России, так и в мире.

Факторы риска аномалий прикрепления плаценты / Risk factors for abnormal placental attachment

Этиология и патогенез аномалий плацентации до конца не изучены, но, по данным мировых исследований, развитие данной патологии связано со следующими причинами.

К известным факторам риска относятся:

• рубец на матке вследствие оперативных вмешательств, таких как КС, миомэктомия узлов, связанных со слизистой оболочкой матки, гистерорезектоскопия субмукозных миом, рассечение синехий в полости матки или внутриматочной перегородки, травмирование маточного угла при эктопической беременности; риск развития АПП возрастает по мере роста числа операций;
• воспалительные заболевания органов малого таза, внутриматочные манипуляции, врожденные пороки развития матки, химиотерапия и лучевая терапия в анамнезе, хронический эндометрит, курение;
• многоплодная беременность также увеличивает рост предлежания и врастания плаценты.

В последние годы все больше исследователей говорят о повышении риска патологической плацентации у женщин после применения ВРТ [1–3]. Этиология и патогенез этого явления у данной группы беременных до конца не изучены, но существует множество версий, подтверждающих изменение децидуальной трансформации эндометрия, спиральных артерий именно после применения ВРТ.

Особенности анатомического строения плаценты у женщин после вспомогательных репродуктивных технологий / Features of placenta anatomical structure in women after assisted reproductive technology

Учеными было установлено, что средняя масса плаценты при беременности, наступившей с помощью ВРТ, имеет значимо более высокий показатель, чем при беременности после самопроизвольного зачатия. Масса плаценты после беременности, связанной с ВРТ, была наиболее часто представлена в самом высоком квартиле среди всех случаев родов, а масса детей при рождении была наиболее часто представлена в самом нижнем квартиле, и что особенно важно, показатели не зависели от продолжительности беременности на момент родов. Таким образом, отношение массы плаценты к массе тела ребенка при рождении было выше при ВРТ-ассоциированной беременности. Для беременностей после применения ВРТ показатель относительного риска для нахождения в самом высоком квартиле массы плаценты составил 1,37 (95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,30–1,45) после поправки на продолжительность беременности, массу потомства при рождении, паритет, пол плода, возраст матери, преэклампсию и диабет. Не было выявлено разницы в отношении массы плаценты к массе тела при рождении после ЭКО и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) [3].

В нескольких исследованиях также было показано, как ЭКО и культивирование эмбрионов влияют на внутриутробное развитие плода и плаценты, вызывая более низкую массу тела при рождении у младенцев, зачатых in vitro [4]. Эти результаты позволяют предположить, что неправильное развитие плаценты может вызвать снижение ее функции [5]. Следует отметить, что масса плода и плаценты изменяются после манипуляций in vitro, вызывая повышение плацентарного индекса (отношение массы плаценты к массе плода), который увеличивается при беременности, зачатии in vitro и считается показателем внутриутробного стресса [6] и маркером наличия пластичности плаценты [7]. Увеличение плацентарного индекса и скорости созревания плаценты считаются адекватным адаптивным механизмом функционирования плаценты [8][9]. Ускоренное созревание также включает уменьшение разветвления ворсинок и аспекты возрастного повреждения паренхимы [10][11].

Пролить свет на понимание изменений, происходящих в плаценте после применения ВРТ, может помочь следующее исследование. Ученые сравнивали ультраструктурные различия плаценты после доношенных беременностей, наступивших в результате применения ВРТ, и после доношенных беременностей, наступивших при спонтанном зачатии. С помощью световой микроскопии и просвечивающей электронной микроскопии оценивали терминальные ворсинки в отношении плацентарного кровеносного барьера, капилляров плода, ворсинчатой стромы, а также цитотрофобластов и синцитиотрофобластов вместе с их субструктурами. Не было обнаружено явных различий между плацентами, полученными в результате беременностей с ВРТ, при использовании световой микроскопии. Однако при использовании просвечивающей электронной микроскопии были установлены различия в ультраструктурных особенностях, в частности, дегенеративные изменения концевых ворсинок, главным образом в синцитиотрофобласте, включая более толстый плацентарный барьер, уменьшение количества апикальных микроворсинок и увеличение количества множественных вакуолей в плацентах от беременностей, наступивших с помощью ВРТ. Результаты демонстрируют, что существуют некоторые ультраструктурные различия в отношении морфологии плацентарного кроветворного барьера, что может свидетельствовать о снижении кровотока у матери и плода после применения ВРТ [12].

Влияние вспомогательных репродуктивных технологий на частоту врастания плаценты / The impact of assisted reproductive technologies on placenta accrete incidence

По данным ретроспективного анализа родов в проспективной популяционной когорте (2012–2019), ЭКО является независимым фактором риска для врастания и плотного прикрепления плаценты, как и предшествующее КС в анамнезе и наличие предлежания плаценты. Вероятность этой патологии увеличивалась с увеличением количества КС: от относительного риска (ОР), равного 10,1 (95 % ДИ = 5,1–20,2) для первого предыдущего КС, до риска, равного 49,1 (95 % ДИ = 17,0–141,7) для четырех или более КС [9].

При общей частоте врастания плаценты (placenta accreta spectrum, PAS) к числу родов 0,05–0,84 % [13–15], после ЭКО и ИКСИ частота PAS составляет 2,6–4,7 % [14][15], что значительно выше, чем при естественно наступившей беременности.

Эти же результаты подтверждают ученые, которые опубликовали результаты проспективного исследования [12]. В этой работе было приведено сравнение частоты обнаруженных аномалий плацентации с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) во время беременности у женщин при одноплодной спонтанной беременности в сравнении с женщинами с одноплодной беременностью после применения ВРТ (ЭКО). Все эти аномалии были выявлены внутриутробно при УЗИ и подтверждены при рождении.

В ретроспективном когортном исследовании 16 535 852 одноплодных беременностей, закончившихся родами в Китае в период с 2013 по 2018 гг., на основе баз данных Системы мониторинга качества жизни в больницах также подтверждаются эти данные. Было выявлено, что в группе женщин после ВРТ наблюдалось значительное увеличение частоты врастания плаценты и плотного ее прикрепления по сравнению со спонтанными беременностями [15].

Перенос замороженных и «свежих» эмбрионов / Transfer of frozen and “fresh” embryos

Криоконсервация – процесс замораживания биологического материала в условиях экстремально низких температур с целью его сохранения [16].

По последним данным, использование криоэмбрионов увеличивает риск врастания плаценты и плотного ее прикрепления по сравнению с протоколами ЭКО, где использовали свежие эмбрионы (ОР = 3,51; 95 % ДИ = 2,04–6,05) [17]. Использование заместительной гормональной терапии при переносе эмбриона также неблагоприятно влияет на частоту врастания плаценты в сравнении с переносом эмбриона в естественном цикле – 31,7 % против 7,4 % (р < 0,01) [18].

Анализ частоты наступлений беременности и оценки качества ее течения в программах ВРТ при переносе эмбрионов в «свежем» цикле и при переносе размороженных эмбрионов (англ. frozen embryo transfer, FET) показал, что частота осложнений во время беременности и родов в группе FET была выше на 45 %, чем частота осложнений в группе в «свежем» цикле. Частота диагностирования преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) в группе FET составила 1,31 %, а в группе не FET – 0,92 %; частота встречаемости предлежания плаценты, наоборот, была выше в группе с переносом эмбрионов в свежем цикле (23,50 %), чем в группе с замороженными эмбрионами (20,92 %) [19].

ВРТ-ассоциированные беременности, как правило, относятся к беременностям повышенного риска акушерских и перинатальных осложнений. Среди таких осложнений в группе с применением ВРТ по сравнению с группой женщин с естественно наступившей беременностью статистически чаще наблюдались низкая плацентация (19,7 % против 12,0 %) и угроза прерывания беременности (16,7 % против 9,5 %). Из этого следует, что беременность, наступившая с помощью программ ВРТ, чаще протекает на фоне патологии плацентации и признаков угрозы прерывания беременности [16].

Особенности анатомического строения плаценты после экстракорпорального оплодотворения / Features of placenta anatomical structure after in vitro fertilization

Исследование И.В. Митрофановой с соавт. показало, что старшая возрастная группа характеризуется патологическим расположением хориона в полости матки в I триместре беременности. Но также было обнаружено, что при доношенной беременности после ЭКО вес плаценты выше, чем вес плаценты в норме, ее средняя площадь больше за счет уменьшения толщины. Высокая частота патологического (оболочечного) прикрепления пуповины может приводить к более частым осложнениям беременности – острой фетоплацентарной недостаточности [20].

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты / Premature detachment of normally located placenta

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты – преждевременное отделение плаценты с нормальным расположением от стенки матки во время гестации или в I–II периодах родов [21]. ПОНРП является одной из ведущих причин акушерских кровотечений во второй половине беременности, и, как следствие, материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. При проведении ретроспективного анализа учеными было выявлено, что частота ПОНРП у женщин после применения ВРТ составила 2,1%, что в 5 раз превышает показатель для всей популяции [7].

В 2019 г. был проведен систематический обзор, в исследование были включены более 6 млн женщин, которое показало, что риск предлежания и отслойки плаценты был значительно выше у женщин после ВРТ, чем у женщин со спонтанно наступившей беременностью [22].

Также китайскими учеными на выборке более 16 млн женщин были получены данные о значительно более высоком риске низкорасположенной плаценты при беременности после ЭКО, предлежания плаценты, двудольчатой плаценты и оболочечного прикрепления пуповины по сравнению со спонтанными беременностями. А также другие аномалии развития плаценты (предлежание плаценты, отслойка плаценты, срастание плаценты и аномальная морфология плаценты) и осложнения, связанные с аномалиями плацентации (гестационная гипертензия, преэклампсия, эклампсия, преждевременные роды, дистресс плода и задержка роста плода), также имели гораздо большую встречаемость у женщин после применения ВРТ (ЭКО) по сравнению с родами вследствие спонтанного зачатия.

Заключение / Conclusion

Аномалии плацентации после применения ВРТ являются актуальной проблемой на сегодня. ЭКО является независимым фактором риска аномалий плацентации и осложнений, связанных с ними. Это потенциально опасное акушерское осложнение, распространенность которого растет во всем мире. Аномалии плацентации можно диагностировать при детальном сканировании аномалий развития плода при выполнении пренатального ультразвукового скрининга, а полученные результаты подтверждают необходимость целенаправленного ультразвукового скрининга этих аномалий при беременностях, наступивших в результате применения ВРТ. Принимая во внимание все факторы риска, врачи должны больше внимания уделять таким пациентам, учитывая, как правило, отягощенный акушерско-гинекологический, соматический анамнез, а привлечение междисциплинарной бригады при необходимости поможет сохранить здоровье матери и новорожденного.