Оптимизация внутриматочных вмешательств при самопроизвольном аборте

Введение / Introduction

Остатки плодного яйца (ОПЯ) определяются как задержка трофобластической или фетальной ткани в полости матки после самопроизвольного, артифициального или несостоявшегося аборта [1]. Частота выявления ОПЯ зависит от срока гестации (чаще в I и II триместрах), метода лечения (хирургическое или нехирургическое) и продолжительности наблюдения [1][2]. Чаще всего ОПЯ встречаются после медикаментозных абортов с распространенностью до 15 % [3].

Несмотря на то что ОПЯ могут быть случайно диагностированы во время ультразвукового исследования (УЗИ), они часто ассоциированы с маточным кровотечением, болью в животе и/или лихорадкой, а также могут вызвать серьезные долгосрочные осложнения, такие как эндометрит и образование внутриматочных спаек, потенциально приводящих к вторичному бесплодию [3].

Лечение ОПЯ недостаточно стандартизировано из-за отсутствия научно обоснованных руководств. Варианты ведения пациенток с ОПЯ включают выжидательную тактику, медикаментозное лечение и хирургическое вмешательство в зависимости от тяжести кровотечения у пациентки, наличия внутриматочной инфекции и ультразвуковых характеристик оставшегося материала [4][5]. Сообщается, что частота полной эвакуации оставшихся продуктов зачатия при выжидательной тактике составляет от 47 до 81 % [6][7] по сравнению с 95–97 % при хирургическом лечении [8]. Медикаментозное лечение включает введение утеротоников, таких как мизопростол; в случае отсутствия эффекта требуется хирургическое лечение [9, 10].

Хирургическое удаление ОПЯ возможно путем «слепого» кюретажа или гистероскопической резекции.

Хирургическое лечение, заключающееся в «слепом» кюретаже (вакуум-аспирации) ОПЯ, до сих пор считается «золотым стандартом» [11]. Однако «слепое» внутриматочное вмешательство может быть ассоциировано с риском развития ряда осложнений, таких как повреждение базального слоя эндометрия, кровотечение, перфорация матки, образование внутриматочных синехий, а также неполное удаление ОПЯ [7]. По данным ряда исследований, при гистероскопии, выполненной по поводу ОПЯ, частота внутриматочных спаек достигала 50 % у пациенток, которым ранее проводилось неполное «слепое» выскабливание матки [3][11].

Среди поздних осложнений выделяют нарушение имплантации плодного яйца из-за эффекта инородного тела, аномальную плацентацию, а также потенциальные неблагоприятные последствия для репродуктивных исходов, в частности, самопроизвольные аборты или бесплодие [3][11]. Любой метод, используемый для эвакуации содержимого полости матки, может быть связан с вышеупомянутыми осложнениями. Однако было обнаружено, что эти риски значительно выше у пациенток, которым выполнялось выскабливание [3][12][13].

Альтернативой выскабливанию матки является оперативная гистероскопия, которая демонстрирует преимущество «визуального контроля». Использование оперативной гистероскопии обеспечивает высокую вероятность полной эвакуации ОПЯ, снижение частоты повторных вмешательств и уменьшение послеоперационных внутриматочных спаек за счет ограничения операционного поля [14].

Остатки плодного яйца могут быть удалены с помощью петли резектоскопа, морцелляции или гистероскопического захвата [3][7][12]. Резектоскопия используется чаще, чем морцелляция. Однако при резектоскопии существует риск термического повреждения внутренних органов [15], а также базального слоя эндометрия, что приводит к заживлению за счет репарации вместо регенерации. Данный процесс повышает вероятность возникновения спаек [16]. Гистероскопическая морцелляция (ГМ), в свою очередь, не требует энергетических затрат, что устраняет возможность висцерального теплового повреждения. Кроме того, по сравнению с резектоскопом гистероскопический морцеллятор использует гистероскоп меньшего размера, что требует меньшего расширения шейки матки [17]. Другим значительным преимуществом техники ГМ является операционный обзор, который поддерживается за счет аспирации ткани на всем протяжении, что снижает травматизацию эндометрия [17]. При резектоскопии наличие флотирующей ткани требует использования зажима для ее удаления, что увеличивает продолжительность операции, а также может привести к непреднамеренной перфорации матки. В этом отношении морцелляция является более безопасным методом лечения, чем резектоскопия [17][18].

Несмотря на ряд преимуществ использования ГМ в лечении ОПЯ, в научной литературе представлены лишь немногочисленные результаты клинического применения метода.

Цель: оценить клиническую эффективность и безопасность удаления ОПЯ при неполном самопроизвольном аборте с помощью ГМ.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

В период с сентября 2021 г. по декабрь 2022 г. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (ГУЗ Саратовская ГКБ № 1 им. Ю.Я. Гордеева) проведено проспективное сравнительное исследование 135 женщин
в возрасте от 18 до 40 лет, находившихся на стационарном лечении по поводу ОПЯ после самопроизвольного аборта в I триместре беременности. Диагноз был установлен на основании данных анамнеза, характерной клинической картины заболевания и данных УЗИ – наличие гетерогенных гиперэхогенных включений в полости матки с активным кровотоком в режиме цветного доплеровского картирования.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст от 18 до 40 лет; наличие ОПЯ после самопроизвольного аборта в I триместре беременности, подтвержденных УЗИ; отсутствие серьезной соматической патологии; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: возраст менее 18 и более 40 лет; тяжелая экстрагенитальная патология; срок гестации более 13 нед на момент выкидыша; отказ пациентки от участия в исследовании.

Группы обследованных / Patient groups

В группу 1 вошли 42 пациентки с неполным самопроизвольным абортом, которым выполнялась электромеханическая вакуум-аспирация (ЭВА) остатков плодного яйца. Использовали четырехканальный хирургический отсасыватель жидкостей и воздуха из ран и полостей ОХ-8/40-«Элема-Н» (АМ4М10) (ООО «Элема-Н», Россия).

В группу 2 были включены 44 пациентки, которым проводилась мануальная вакуум-аспирация (МВА) остатков плодного яйца. Использовали мануальный вакуум-аспиратор Ipas MVA Plus (Pahsco, США).

В группу 3 были включены 49 пациенток, которым проводилась ГМ остатков плодного яйца с помощью морцеллятора MorceCut Lap II (ООО «Эндомедиум+», Россия).

Всем пациенткам проводили антибактериальную профилактику инфекционных осложнений во время оперативного вмешательства (цефтриаксон 2 г внут-
римышечно однократно).

Методы исследования / Study methods

Всем пациенткам, включенным в исследование, было проведено клинико-лабораторное обследование согласно клиническим рекомендациям по ведению пациенток с самопроизвольным абортом [19].

Для оценки степени выраженности воспалительного ответа при использовании различных способов эвакуации ОПЯ у всех пациенток до начала лечения и на первые сутки после оперативного лечения в аспирате из полости матки определяли уровень общего эндотоксина методом активированных частиц (МАЧ–Endotox spp.), разработанным в ФГБУ НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева Минздрава России (решение комитета по новым медицинским технологиям Минздрава России от 24.03.2003), с помощью стандартных наборов; методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов «Вектор-БЕСТ» (ООО НПП «ЛАЗМА», Россия) изучали цитокиновый профиль: содержание провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (англ. interleukin, IL) IL-1β, IL-8, фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α) и противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10.

Исследование микроциркуляции в эндометрии выполняли методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) и оптической тканевой оксиметрии при помощи аппарата «ЛАКК-М» (ООО НПП «ЛАЗМА», Россия). Методом ЛДФ определяли показатель микроциркуляции в перфузионных единицах (пф. ед.).

С целью уточнения диагноза (перед оперативным вмешательством) и для оценки результата лечения (на 3–5-й день после операции) пациенткам выполнялось УЗИ внутренних гениталий по общепринятой методике ультразвуковым аппаратом (Hitachi Аloka ARIETTA V60, Япония) с использованием геля в качестве проводящей среды при исследовании.

Этические аспекты / Ethical aspects

Все процедуры, выполненные пациенткам в рамках данного исследования, проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г. и ее последующими изменениями. Все женщины, принимавшие участие в исследовании, были осведомлены о целях настоящего исследования, об использовании кода-
идентификатора, обеспечивающего анонимность, при внесении полученных данных в базу. Пациентки, согласившиеся участвовать в исследовании, предоставили письменное информированное согласие. Протокол исследования (№ 34 от 07.09.2021) был рассмотрен и одобрен комитетом по этике ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ был выполнен с использованием многофункциональной программы Statistics IBM SPSS для Windows, версия 23.0 (Armonk, NY: IBM Corp., США). Для оценки нормальности распределения данных был использован критерий Колмогорова–Смирнова. Так как данные имели нормальное распределение, сравнения между группами были выполнены с использованием однофакторного регрессионного анализа ANOVA; критерий χ² был использован для сравнения процентов. Полученные результаты представлены как среднее значение и стандартное отклонение (М ± SD), а также в виде общих чисел и процентов. Для статистического анализа данных при исследовании динамики показателей относительно исходных уровней ввиду нормального распределения изучаемых признаков использовали t-критерий Стьюдента для зависимых выборок, критический уровень значимости принимался р < 0,05.

Учитывая необходимость множественных сравнений, поправка Бонферрони применялась для контроля вероятности групповой ошибки. Значения «p» были скорректированы поправкой Бонферрони для множественных тестов (p < 0,0167 по коррекции Бонферрони; 0,05/3 = 0,0167).

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика / Clinical and anamnestic characteristics

Основные характеристики трех групп женщин, включенных в исследование, представлены в таблице 1.
Пациентки всех групп были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, характеру экстрагенитальной и сопутствующей гинекологической патологии.

Более половины обследованных женщин сообщили о наличии у них экстрагенитальной патологии. Заболевания мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта встречались у пациенток наиболее часто. Кроме того, у некоторых женщин, включенных в исследование, имела место сочетанная экстрагенитальная патология.

Настоящая беременность, осложнившаяся неполным выкидышем, была первой у 26 % обследованных. Акушерский анамнез отягощен самопроизвольным, артифициальным абортом, патологическим течением беременности, родов, оперативным родоразрешением у 43 % женщин. При анализе гинекологической заболеваемости выявлено, что наиболее часто у пациенток, включенных в исследование, встречались воспалительные заболевания органов малого таза, эктопия шейки матки, нарушения овариально-менструального цикла.

Лабораторные данные / Laboratory data

Для оценки повреждающего воздействия на эндометрий различных хирургических способов элиминации ОПЯ в рамках исследования определены уровни общего эндотоксина, провоспалительных (IL-1β, IL-8, TNF-α), противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов и показатель микроциркуляции в эндометрии в динамике – до оперативного лечения и в первые сутки после оперативного лечения (табл. 2).

Средние уровни общего эндотоксина, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов метроаспиратов у пациенток трех групп до оперативного лечения значимо не различались и находились в нормальных пределах. Статистически значимых различий не отмечалось и в показателе микроциркуляции в эндометрии.

Динамика значений общего эндотоксина метроаспиратов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также показателя микроциркуляции в эндометрии до лечения и в первые сутки после удаления ОПЯ представлена на рисунках 1–4. Обращает на себя внимание значительный рост уровня общего эндотоксина метроаспиратов в послеоперационном периоде в группах 1 и 2 (ЭВА и МВА, рис. 1, 2) по сравнению с показателями до лечения (р = 0,049 и р = 0,032, соответственно). В группе 3 (ГМ) уровень общего эндотоксина метроаспиратов в динамике в первые сутки после операции достоверно не изменился (р > 0,05) (рис. 3). На рисунке 4 представлено содержание маркеров воспалительного ответа в метроаспиратах и показатель эндометральной микроциркуляции в раннем послеоперационном периоде. При сравнении уровня эндотоксина на первые сутки после операции в группе 3 (ГМ) и группах 1 и 2 (ЭВА и МВА) различия были статистически значимыми (р = 0,014 и p = 0,013, соответственно). Таким образом, эндотоксиновая реакция в эндометрии после вакуум-аспирации ОПЯ значительно выражена.

Исследование цитокинового профиля показало, что исходный средний уровень системных цитокинов во всех группах был в пределах нормальных значений (табл. 2). В первые послеоперационные сутки содержание провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-8, TNF-α) возросло во всех группах, причем в группах 1 и 2 (ЭВА и МВА) отмечено статистически значимое (p = 0,044 и р = 0,014, соответственно) повышение IL-1β при сравнении с показателями до операции (рис. 1, 2), а вот в группе 3 (ГМ, рис. 3) при аналогичном сравнении различия были недостоверны (р = 0,244). Различия уровня IL-1β в трех группах на первые послеоперационные сутки были статистически незначимы (рис. 4).

Изменения уровня IL-8 в первые послеоперационные сутки статистически значимы во всех группах (p = 0,001 для всех групп) при сравнении с показателями до операции (рис. 1–3). В первые послеоперационные сутки различий уровня IL-8 между группами отмечено не было (рис. 4). Во всех группах в первые после-
операционные сутки отмечено статистически значимое повышение уровня TNF-α (p = 0,001 для всех групп) при сравнении с показателями до операции (рис. 1–3). Однако в группе 1 и 2 (ЭВА и МВА) в первые послеоперационные сутки данный показатель повысился статистически значимо сильнее (р = 0,001 и р = 0,001, соответственно), чем в группе ГМ (рис. 4).

Уровень противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) в группе 1 и 2 (ЭВА и МВА) имел тенденцию к снижению. Различия статистически значимы при сравнении значений IL-4 до лечения и на первые сутки после операции в группах ЭВА (p = 0,001) и МВА (р = 0,001), а также значений IL-10 до лечения и на первые сутки после операции в группах ЭВА (p = 0,001) и МВА (р= 0,001). В группе ГМ уровень противовоспалительных цитокинов значимо не изменился, и на первые послеоперационные сутки был существенно выше, чем в группах ЭВА (p = 0,001 и р = 0,002, соотвественно) и МВА (p = 0,001 для IL-4 и IL-10). Полученные результаты могут свидетельствовать об инициации воспалительной реакции в эндометрии в раннем пос-
леоперационном периоде в ответ на травму при вакуум-аспирации ОПЯ, что, свою очередь, в последующем может быть ассоциировано с формированием внутриматочных синехий.

Кроме того, в группе ЭВА и МВА выявлено значимое увеличение скорости микрокровотока при сравнении с показателями до лечения (p = 0,001 и р = 0,001, соответственно). В группе ГМ скорость микрокровотока значимо не различалась в динамике (р = 0,415). При сравнении показателей микрокровотока в первые пос-
леоперационные сутки в группе ГМ с аналогичными показателями группы ЭВА и МВА различия оказались статистически значимы (р = 0,001 и р = 0,001, соответственно). Увеличение скорости микрокровотока после воздействия вакуум-аспирации также может указывать на развитие эндометрального воспаления.

При контрольном УЗИ у всех пациенток групп ЭВА и ГМ установлена полная элиминация ОПЯ; у 2 (4,5 %) пациенток группы МВА при контрольном УЗИ на 3–5-е сутки после операции выявлено неполное удаление ОПЯ, однако различия между группами статистически незначимы.

Наличие интраоперационного кровотечения, перфорации матки не были отмечены ни у одной пациентки.

Обсуждение / Discussion

Настоящее исследование посвящено изучению эффективности и безопасности различных оперативных способов удаления ОПЯ при самопроизвольном аборте.

Как известно, одним из наиболее грозных осложнений внутриматочного вмешательства является повреждение базального слоя эндометрия, развитие асептического воспаления, что в отсроченной перспективе ведет к формированию внутриматочных синехий, которые являются основной причиной женского бесплодия и невынашивания беременности, что серьезно угрожает здоровью и качеству жизни женщин [20]. Принято считать, что различные факторы, такие как хирургическое вмешательство в полости матки и инфекция вызывают повреждение или травму базального слоя эндометрия, а также инфильтрацию воспалительных клеток в поврежденный участок [21]. В ответ на повреждение тканей иммунокомпетентные клетки, эпителиальные и стромальные клетки способны экспрессировать ряд цитокинов, участуя в процессах репарации эндометрия [22]. Ряд исследований демонстрируют взаимосвязь повышенного уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии с развитием фиброза [23]. Адгезивный процесс в полости матки достаточно часто сочетается с хроническим эндометритом. Так, по данным авторов, более чем у 64 % пациенток с выраженными внутриматочными синехиями обнаружены маркеры хронического эндометрита [24]. Стоит отметить, что любой метод, используемый для эвакуации содержимого полости матки, может быть связан с вышеупомянутыми осложнениями. Однако, по некоторым данным, риск осложнений значительно выше у пациенток, которым выполнялось «слепое» выскабливание матки [11, 12, 25].

Результаты крупного метаанализа, проведенного А.В. Hooker с соавт., показали, что по сравнению со «слепым» кюретажем гистероскопическая эвакуация ОПЯ сопровождалась меньшим количеством неполных эвакуаций (29 % против 1 %), внутриматочных спаек (30 % против 13 %), а также тенденцией к более раннему зачатию после гистероскопии [25].

В ретроспективном анализе I. Ben-Ami с соавт. (2014) отметили, что по сравнению с дилатацией и кюретажем гистероскопическое удаление ОПЯ способствовало сокращению времени до последующего зачатия, низкой частоте возникновения бесплодия. По данным авторов, общая частота зачатия после гистероскопической резекции составила 81,1 % по сравнению с 65,4 % после «слепого» внутриматочного вмешательства [13].

Использование ГМ в лечении ОПЯ было описано в литературе совсем недавно [18][26][27]. Результаты одного из исследований, в котором пациентки с ОПЯ были рандомизированы для гистероскопической морцелляции и гистероскопической резекции, продемонстрировали безопасность обоих подходов и высокие показатели полного удаления ткани; однако ГМ выполнялась значительно быстрее, чем петлевая резекция [26].

В отечественной и зарубежной литературе нам не удалось найти исследований, оценивающих выраженность воспалительного ответа в эндометрии при использовании стандартного «слепого» кюретажа (вакуум-аспирации) ОПЯ или оперативной гистероскопии.

По результатам нашего исследования, у пациенток, которым эвакуация ОПЯ проводилась методом ГМ, рост значений эндотоксина и провоспалительного цитокина IL-1β в метроаспиратах в раннем послеоперационном периоде был статистически незначим. Кроме того, мы не обнаружили значимого снижения содержания противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10. Отсутствовали также достоверные различия в показателях микроциркуляции в эндометрии в пред- и послеоперационном периоде. Напротив, в группах пациенток с вакуумной аспирацией ОПЯ электромеханическим или мануальным способом был отмечен значимый рост общего эндотоксина и провоспалительных цитокинов при снижении противовоспалительных цитокинов, а также изменения микроциркуляции в эндометрии, что может быть предиктором формирования внутриматочных синехий.

Гистероскопическая морцелляция обеспечила полную элиминацию ОПЯ у всех пациенток; у 4,5 % женщин после механической вакуум-аспирации сохранялись ОПЯ, что потребовало повторного внутриматочного вмешательства. По данным T.W. Hamerlynck с соавт., полная элиминация ОПЯ установлена у 94,3 % пациенток при использовании ГМ [12].

Интраоперационное кровотечение, перфорация матки не отмечены ни у одной пациентки. В свою очередь, S.H. Ansari с соавт. сообщали о развитии интраоперационного кровотечения при гистероскопической морцелляции ОПЯ у 4,6 % пациненток [28]. Другие авторы представили единичные случаи использования морцелляции при неполном самопроизвольном аборте и сообщали об отсутствии интра- и послеоперационных осложнений [4][26][27].

Заключение / Conclusion

Ближайшие результаты лечения показали, что удаление ОПЯ с помощью ГМ является оптимальным и эффективным методом лечения. Отсутствие значимого повреждающего воздействия на эндометрий, стабильность микрокровотока и ограниченный воспалительный ответ в эндометрии при использовании ГМ значительно снижают вероятность послеоперационной адгезии.

Таким образом, гистероскопическая морцелляция остатков плодного яйца является предпочтительным методом оперативного лечения при неполном самопроизвольном аборте.