Влияние COVID-19 на тромботические осложнения у онкологических больных

Введение / Introduction

Коронавирусная инфекция (COVID-19) и онкологические заболевания сами по себе ассоциированы с повышенным риском тромботических осложнений. Однако когда они сочетаются, риск может увеличиваться еще больше [1]. COVID-19 может вызывать выраженный системный воспалительный ответ, что обуславливает активацию системы гемостаза, особенно за счет усиления агрегации тромбоцитов, и приводит к состоянию гиперкоагуляции. Тромбоциты относительно быстро реагируют на присутствие патогенов, активируя окружающие иммунные клетки, что в значительной степени способствует развитию тромбоза, в том числе в микроциркуляторном русле, и внутрисосудистому свертыванию крови [2]. Также коронавирус может прямо воздействовать на эндотелий сосудов, вызывая эндотелиальную дисфункцию и дополнительно увеличивая вероятность развития тромбоза [3]. Таким образом, онкологический процесс и коронавирусная инфекция имеют определенное сходство: оба заболевания приводят к возрастанию риска возникновения тромбоза, исключительно высокому уровню D-димера. Кроме того, онкологические больные более уязвимы к инфекции COVID-19 и имеют более высокий уровень смертности. У пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдается повышенная тромбогенность, обусловленная как самим заболеванием, так и связанными с ним факторами – приемом химиотерапевтических препаратов, таргетной терапии, оперативным лечением [4].

Сочетание этих двух состояний может экспоненциально увеличивать риск тромботических осложнений. Во-первых, системное воспаление, характерное для COVID-19, может усиливать тромбогенный потенциал, связанный с онкологическим заболеванием. Во-вторых, у большей части онкологических пациентов иммунная система скомпрометирована, что увеличивает их подверженность коронавирусной инфекции и тем самым усиливает гиперкоагуляционное состояние. Кроме того, системные воспалительные процессы и дисфункция эндотелия, вызванные COVID-19, могут прямо воздействовать на злокачественные клетки и их микроокружение, усиливая при этом тромбогенность.

Антикоагулянтная терапия показала свою высокую эффективность в снижении тромботических осложнений у пациентов с коронавирусной инфекцией [5], что имеет жизненно важное значение для онкологических пациентов, поскольку может помочь предотвратить высокую заболеваемость и смертность от тромботических осложнений. Многочисленные исследования показали, что антикоагулянтная терапия, включающая низкомолекулярные гепарины (НМГ) и прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), может уменьшать тяжесть течения COVID-19 и улучшать прогноз у пациентов, в особенности с высоким тромботическим риском, таких как онкологические больные [6–8].

Таким образом, антикоагулянтная терапия играет важнейшую роль в управлении тромботическим риском у онкологических пациентов с COVID-19, и должна рассматриваться как основной элемент интегрального подхода к ведению этих пациентов.

Цель: изучить особенности тромботических осложнений у онкологических больных на фоне инфекции COVID-19, выявить наиболее значимые диагностические и прогностические критерии.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Проведено когортное нерандомизированное исследование. Из 889 онкологических пациентов, которые были включены в наше исследование с 2014 г., на момент начала пандемии COVID-19 в 2020 г. контакт с целью получения информации был установлен с 695 из них. За период с 2020 по 2022 гг. подтвержденная коронавирусная инфекция была выявлена у 237 (34,1 %) пациентов, при этом у 165 инфекция протекала в легкой форме и не потребовала госпитализации. Тяжелая инфекция COVID-19, потребовавшая стационарного лечения, развилась у 72 (30,4 %) больных. Всем пациенткам, госпитализированным по поводу COVID-19, проводилось обследование и лечение в соответствии с актуальными на момент терапии Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [9–18].

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: возраст 18 лет и старше; диагностированное и верифицированное ранее онкологическое заболевание одного из следующих типов: рак яичников, тела матки, шейки матки, влагалища и вульвы; стационарное лечение по поводу диагностированной и верифицированной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2; добровольное информированное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст младше 18 лет; известная аллергическая реакция (анафилактический шок, отек Квинке) на антикоагулянты, препараты химиотерапии; отказ от участия в исследовании на любом этапе.

Методы исследования / Study methods

В условиях стационара у всех обследованных пациенток измерены следующие лабораторные показатели: 1) концентрация D-димера иммунотурбидиметрическим (на приборе латекс-тест Dimertest, Agen, Австралия) или ELISA (иммуноферментным анализом, ИФА) методом; для здоровых людей референсные значения D-димера < 550 мкг FEU/л (мкг фибриноген-эквивалентных единиц); 2) содержание С-реактивного белка (СРБ) иммунотурбидиметрическим или ELISA методом; для здоровых людей референсные значения СРБ < 5 мг/л; 3) уровень интерлейкина-6 (англ. interleukin, IL-6) ELISA методом; референсные значения IL-6 для здоровых людей составляют 0–7,0 пг/мл.

Дополнительно однократно на 3–7-е сутки от момента госпитализации сухой стерильной иглой в вакуумные пробирки в соотношении кровь:реагент = 9:1 производили отбор проб венозной крови для определения значений металлопротеиназы ADAMTS-13 (англ. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif, member 13), активности ADAMTS-13, ингибитора ADAMTS-13 и фактора фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, vWF). В качестве анитикоагулянта был использован цитрат натрия с концентрацией 0,109 моль/л (3,2 %).

С помощью набора TECHNOZYM^® ADAMTS-13 Activity ELISA (Technoclone GmbH, Австрия) был проанализирован количественный уровень активности ADAMTS-13; у здоровых людей диапазон лабораторных показателей активности ADAMTS-13 составляет 0,5–1,6 МЕд/мл, уровня ADAMTS-13 – 410–1410 МЕ/л. Определение ингибитора ADAMTS-13 осуществлялось набором TECHNOZYM^® ADAMTS-13 INH ELISA (Technoclone GmbH, Австрия); у здоровых людей референсные значения ингибитора ADAMTS-13 < 0,4 МЕ/мл. Определение vWF количественным методом проводилось с помощью ИФА набором TECHNOZYM^® (Technoclone GmbH, Австрия); у здоровых людей референсные значения vWF составляют 500–2000 МЕ/л. Также рассчитывали отношение vWF/ADAMTS-13.

У всех пациентов устанавливали степень поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии (КТ) на оборудовании Siemens (Германия), GE Healthcare (США) и Toshiba/Canon Medical Systems Company (Япония). Степень поражения легочной ткани определяли по эмпирической визуальной шкале, принятой во время пандемии новой коронавирусной инфекции: КТ-1 – легкая форма пневмонии с участками «матового стекла», выраженность патологических изменений менее 25 %; КТ-2 – умеренная пневмония, поражено 25–50 % легких; КТ-3 – среднетяжелая пневмония, поражено 50–75 % легких; КТ-4 – тяжелая форма пневмонии, поражено > 75 % легких.

Этические аспекты / Ethical aspects

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям и сопоставимым нормам этики. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании и отбор биоматериала для анализа. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом Сеченовского университета, протокол № 34-20 от 09.12.2020.

Лечение / Treatment

В соответствии с Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [9–18] всем пациентам с первого дня госпитализации проводилась противовирусная, противовоспалительная, дезинтоксикационная и гепато-гастропротективная терапия; кроме того, была назначена антикоагулянтная терапия препаратами НМГ в профилактической дозе 4000 анти-Xa МЕ 2 раза в сутки. Коррекция дозы НМГ осуществлялась на основании измерения уровня D-димера в динамике, уровень более 2500–4000 мкг/л являлся критерием увеличения дозы от 10000 МЕ до 12000 МЕ в сутки. Дальнейшее увеличение дозировки НМГ осуществлялось консилиумом с привлечением врачей отделения интенсивной терапии (ОИТ), максимальная доза антикоагулянтов (НМГ), которая была назначена пациенткам с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), составляла по 8000 анти-Xa МЕ 2 раза в сутки.

Статистический анализ / Statistical analysis

Данные пациенток вносились в электронную таб-
лицу Microsoft Office Excel 2013 (Microsoft, США). Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы Statistica Ultimate Academic 10 Russian for Windows (StatSoft Inc., США). Статистический анализ включал в себя расчёт описательных статистик: средней величины (M) и среднеквадратического отклонения (σ). Для проверки статистической значимости факторов с учетом небольшого объема выборки использовали U-критерий Манна–Уитни (с проверкой нормальности распределения по Критерию Шапиро–Уилка): p ≤ 0,05 свидетельствовало о наличии статистически значимых различий, р > 0,05 – об отсутствии статистических различий.

Результаты / Results

Проанализировано течение коронавирусной инфекции у 72 госпитализированных пациенток с раком тела матки (n = 22), раком шейки матки (n = 19), раком яичников (n = 24) и раком влагалища и вульвы (n = 7). Средний возраст пациенток составил 56,96 ± 7,55 лет, срок госпитализации – от 7 до 19 (13,0 ± 3,79) дней (табл. 1).

Тяжесть заболевания у пациентов определялась степенью поражения легочной ткани по данным КТ, дыхательной недостаточностью и развитием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). При госпитализации КТ-2 было выявлено у 46 (63,9 %) пациенток, КТ-3 – у 26 (36,1 %). В ОИТ было переведено 37 (51,4 %) пациенток.

Измерение содержания D-димера и СРБ производили в день поступления, на 3-й, 7-й, 10-й и 14-й день, если пациент не был выписан ранее. Уровень IL-6 измеряли только у пациентов ОИТ на 3-й (n = 37) и 14-й (n = 30) день (табл. 2).

Значимых различий на 3-й день в содержании D-димера (р = 0,089) и СРБ (р = 0,062) выявлено не было, однако отмечено достоверное нарастание концентраций D-димера и СРБ на 7-й день (р < 0,01). В контрольных точках (10-й и 14-й день) существенной динамики значений D-димера (р = 0,103 и р = 0,072, соответственно) не наблюдали, в то время как уровень СРБ достоверно (р = 0,033) снижался на 10-й день и достоверно нарастал (р = 0,027) на 14-й день, что связано с тем, что на тот момент в стационаре находились пациенты в наиболее тяжелом состоянии в условиях ОИТ. Также не было выявлено значимых различий в динамике содержания IL-6 (р = 0,14), что может быть связано с тем, что этот параметр изначально исследовали только у пациентов в тяжелом состоянии, помещенных в ОИТ.

Несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, были диагностированы клинически выраженные ТГВ у 9 (12,5 %) пациенток и у 4 (5,6 %) – ТЭЛА. Из них 6 случаев ТГВ и 3 случая ТЭЛА оказались фатальными. Всего в результате развития острой сердечно-
легочной недостаточности скончались 14 (19,44 %) пациенток, из них 3 – на 16-й день госпитализации, 3 – на 17-й, 3 – на 18-й и 4 – на 19-й день госпитализации.

Дополнительной задачей нашего исследования было выяснение роли оси vWF/ADAMTS-13 в прогнозировании течения коронавирусной инфекции у онкологических больных. С этой целью на 3–7-е сутки от момента госпитализации у всех определяли значения ADAMTS-13, активности ADAMTS-13, ингибитора ADAMTS-13 и уровень vWF, а также рассчитывали соотношение vWF/ADAMTS-13 (табл. 3).

Следует обратить внимание на очень большой разброс показателей оси vWF/ADAMTS-13 среди госпитализированных пациентов (n = 72); однако если проанализировать результаты только тех пациентов, которые были помещены в ОИТ (n = 37), то соотношение vWF/ADAMTS-13 возрастает, а разброс всех параметров значительно уменьшается (табл. 4).

Все параметры оси vWF/ADAMTS-13 достоверно (р < 0,01) различались у пациентов, находящихся на стационарном лечении (n = 35), и у помещенных в ОИТ (n = 37).

Таким образом, у онкологических пациентов на фоне COVID-19 не только развивается дополнительный дефицит активности и уровня ADAMTS-13, но и происходит синхронное увеличение содержания vWF. Мы может высказать гипотезу, что ранним критерием тяжести состояния онкологических пациентов на фоне коронавирусной инфекции может быть соотношение vWF/ADAMTS-13 более 2,1, что было выявлено у всех пациентов в ОИТ. При этом у 13 пациентов, у которых, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, впоследствии развились ТГВ и ТЭЛА, это соотношение уже на 3–7-й день госпитализации составляло более 3,3 (4,0 ± 0,48), т. е. оценка этого соотношения может иметь предиктивное значение.

Что еще более показательно, у пациентов с фатальной коронавирусной инфекцией (n = 14) показатели оси vWF/ADAMTS-13 были в еще больше степени смещены в сторону угнетения активности ADAMTS-13 и достоверно различались (р < 0,01) как у пациентов, находящихся на стационарном лечении (n = 35), так и у пациентов, помещенных в ОРИТ, но выживших (n = 23) (табл. 5).

Следует обратить внимание, что у всех пациентов, помещенных в ОИТ (n = 37), соотношение vWF/ADAMTS-13 было более 2,1 (3,16 ± 0,74), а у всех 14 умерших больных это соотношение было еще выше (p < 0,01) – 2,98 (3,8 ± 0,6). Также следует обратить внимание на существенно увеличенные значения ингибитора ADAMTS-13 у пациентов ОИТ и особенно у умерших пациентов, которые, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, реализовывались в рамках развития ССВО.

Обсуждение / Discussion

Наше исследование по изучению течения коронавирусной инфекции у онкологических больных было несравнительным, что означает, что мы сосредоточились на обследованной нами ранее группе пациентов, не сравнивая их с пациентами, не страдающими от онкологических заболеваний. Однако мы рассмот-
рели различные лабораторные показатели, оценили эффективность антикоагулянтной терапии, тромботические осложнения и исход заболевания. Наше исследование позволило глубже понять, как коронавирусная инфекция влияет на пациентов с онкологическими заболеваниями, и какие могут быть особенности ее течения и реакции на лечение у этих пациентов. Однако отсутствие сравнительной группы означает, что мы не можем делать выводы о том, как эти особенности отличаются от течения заболевания у пациентов без онкологических заболеваний. Для этого потребовались бы дополнительные, сравнительные исследования. Тем не менее исключительное фокусирование на онкологических пациентах предоставило нам возможность глубоко исследовать вопросы влияния системы гемостаза, иммунной системы, а также роли оси vWF/ADAMTS-13 в определении тяжести состояния пациентов, что является особенно важным для ранней диагностики тромботических осложнений и потенциально фатальных ДВС-синдрома и ССВО в этой особенно уязвимой группе пациентов.

В исследовании I. Léonard-Lorant с соавт. было показано, что пациенты с инфекцией COVID-19 и ТЭЛА имели более высокие уровни D-димера, чем пациенты без ТЭЛА (6110 ± 4905 мкг/л против 1920 ± 3674 мкг/л, соответственно; р < 0,001) [19]. Такие пациенты чаще (р < 0,001) нуждались в интенсивной терапии – 24/32 (75 %) против 24/74 (32 %) и чаще (р < 0,001) получали НМГ перед КТ-ангиографией – 25/32 (78 %) против 17/74 (23 %). У этих пациентов уровень D-димера, превышающий 2660 мкг/л, был определен как пороговый с чувствительностью в 100 % и специфичностью в 67 %, т. е. был обнаружен у 49 из 74 пациентов без эпизода ТЭЛА при КТ-ангиографии.

Данные этого исследования согласуются и с нашими результатами относительно повышения уровня D-димера и частотой тромботических осложнений.

N. Brito-Dellan с соавт. проанализировали данные 1629 госпитализированных онкологических пациентов с COVID-19. Были сделаны выводы, что недавняя противоопухолевая терапия, активный опухолевый процесс, а также подтипы рака высокого тромботического риска и фактор госпитализации в ОИТ были связаны с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и ТЭЛА [20]. Подробнее было описано течение заболевания у 184 онкологических пациентов в ОИТ с коронавирусной пневмонией. Фатальный исход был зарегистрирован у 23 (13 %), 22 (12 %) были выписаны из ОИТ с улучшением, и 139 (7 6%) все еще находились в ОИТ на момент наблюдения. Все пациенты получали стандартные дозы тромбопрофилактики. У 57 (31 %) при проведении ангиографии и/или дуплексного ультразвукового исследования (УЗИ) была подтверждена ВТЭ в 27 % и артериальный тромбоз – в 3,7 %. Наиболее часто была выявлена ТЭЛА – у 25 пациентов.

Исследование F. Yang с соавт. было направлено на анализ клинических характеристик и исходов у онкологических больных с COVID-19, оно включало данные 52 пациентов, средний возраст которых составил 63 (34–98) года [21]. Из них у 33 (63,5 %) больных состояние было оценено как средней тяжести, а у 19 (36,5 %) как тяжелое/критическое. У 33 (63,5 %) пациентов были сопутствующие заболевания, чаще всего наблюдалась артериальная гипертензия (17,0–51,5 %). Средние уровни D-димера, СРБ, прокальцитонина и лактатдегидрогеназы составляли 2,8 мг/л, 70,5 мг/л, 0,3 нг/мл и 318 ЕД/л соответственно, при этом у пациентов с тяжелым/критическим состоянием эти показатели были достоверно выше. Осложнения наблюдались у 29 (55,8 %) больных: признаки реактивного гепатита – у 19 (36,5 %), острый респираторный дистресс-синдром – у 9 (17,3 %), сепсис – у 8 (15,4 %), повреждение миокарда – у 8 (15,4 %), почечная недостаточность – у 4 (7,7 %), синдром полиорганной дисфункции – у 3 (5,8 %). Из 52 пациентов 11 (21,2 %) умерли. По результатам исследования было отмечено, что уровень инфицирования коронавирусом у пациентов с онкологическими заболеваниями был выше, чем у населения в целом, а также в этой группе чаще наблюдалось тяжелое течение COVID-19 и неблагоприятные исходы.

В нашем исследовании были получены аналогичные данные по уровню тромботических осложнений и частоте фатальных исходов и тяжести коронавирусной инфекции в целом.

Cогласно анализу европейского открытого исследования по регистру пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (англ. Lean European Open Survey on SARS-CoV-2, LEOSS), включающего 435 онкологических больных и 2636 пациентов, не страдающих раком с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, мужской пол, пожилой возраст и активное злокачественное новообразование, были связаны с более высокими показателями смертности [22]. В исследование было включено больше мужчин, чем женщин (59,5 % против 40,5 %); наиболее распространенной возрастной категорией были пациенты 56–65 лет (20 %). Сравнивая выживаемость обеих групп, онкологические больные показали достоверно худший исход: выживаемость на 30-е сутки составила 77 % (95 % доверительный интервал (ДИ) = 74,35–79,45) и 70,5 % (95 % ДИ = 64,2–76,4) у неонкологических и онкологических больных соответственно. По оценкам методики Каплана–Мейера, у пациентов, получавших интенсивную терапию, 30-дневная выживаемость составила 56,5 % (95 % ДИ = 51,5–62) у неонкологических больных и 54,5 (95 % ДИ = 42,9–60,1; p = 0,077) у онкологических больных. Смертность от COVID-19 была значительно ниже, чем у онкологических больных (14 %, 367/2636 против 22,5 %, 97/435). После коррекции на другие факторы риска смертность была сопоставимой.

В рамках нашего исследования мы не могли оценить влияние пола на частоту тромботических осложнений, так как все пациентки в нашем исследовании были женщинами.

Был проведен метаанализ, включающий 86 исследований (33970 пациентов), из которых 66 (28173 пациента, средний возраст: 62,6 года, 60,1 % мужчин, 19,4 % пациентов ОИТ) были включены в количественный анализ [23]. Общая оценка распространенности клинически выявляемой ВТЭ составила 14,1 % (95 % ДИ = 11,6–16,9), при ультразвуковом скрининге – 40,3 % (95 % ДИ = 27,0–54,3), а без скрининга – 9,5 % (95 % ДИ = 7,5–11,7). Анализ подгрупп выявил высокую гетерогенность: распространенность ВТЭ составила 7,9 % (95 % ДИ = 5,1–11,2) в группах, не находящихся в ОИТ, и 22,7 % (95 % ДИ = 18,1–27,6) у пациентов, находящихся в ОИТ. Распространенность ТЭЛА у пациентов, не находящихся в ОИТ, и у пациентов, находящихся в ОИТ, составила 3,5 % (95 % ДИ = 2,2–5,1) и 13,7 % (95 % ДИ = 10,0–17,9). Важно, что пациенты, у которых развилась ВТЭ, имели более высокие уровни D-димера (средневзвешенная разница 3,26 мкг/мл; 95 % ДИ = 2,76–3,77), чем пациенты без ВТЭ.

В нашем исследовании частота тромботических осложнений была ниже, что с одной стороны, может быть связано с исключением такого фактора риска, как мужской пол у нашей когорты пациентов, с другой, в более агрессивной антикоагулянтной терапии, направленной на профилактику тромбозов. Так, в нашем исследовании ТГВ произошел у 9 (12,5 %) пациенток и ТЭЛА – у 4 (5,6 %).

Когортное исследование N.M. Kuderer с соавт. включало данные о 928 пациентах в возрасте 18 лет и старше из США, Канады и Испании с активным или предшествующим злокачественным новообразованием и подтвержденной инфекцией COVID-19 [24]. Их средний возраст составлял 66 (57–76) лет, и 50 % составляли мужчины. Наиболее распространенными видами рака были рак молочной железы (21 %) и рак предстательной железы (16 %). Независимые факторы риска, которые были связаны с 30-дневной смертностью, включали возраст (увеличивается каждые 10 лет; отношение шансов (ОШ) = 1,84; 95 % ДИ = 1,53–2,21), статус курильщика (ОШ = 1,60; 95 % ДИ = 1,03–2,47), мужской пол (OШ = 1,63; 95 % ДИ = 1,07–2,48), количество сопутствующих заболеваний (2 против 0: ОШ = 4,50; 95 % ДИ = 1,33–15,28), статус по шкале ECOG (ECOG performance score – пятибальная шкала, которая используется для оценки общего состояния онкологического больного, разработана Восточной совместной группой по изучению онкологических заболеваний (англ. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) [25]) группы 2 или выше (ОШ = 3,89; 95 % ДИ = 2,11–7,18), наличие активного злокачественного новообразования (OШ = 5,20; 95 % ДИ = 2,77–9,77).

Однако есть ряд исследований, в которых частота тромбозов у онкологических пациентов была сопоставима с частотой у больных без онкологических заболеваний. Это свидетельствует о том, что хотя у пациентов с онкологическими заболеваниями и COVID-19 есть дополнительные факторы риска развития тромботических осложнений, само наличие онкологического заболевания не обязательно приводит к дополнительному повышению риска тромбоза по сравнению с пациентами без онкологии. Однако это не отменяет необходимость особого внимания к профилактике и обнаружению тромбозов у онкологических пациентов с COVID-19, учитывая их общую уязвимость к этим осложнениям.

В одном из первых исследований, посвященных изучению частоты тромбозов и кровотечений у онкологических пациентов, которые были госпитализированы из-за COVID-19, неонкологические пациенты (n = 353) и онкологические (n = 45) были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности госпитализации и частоте попадания в ОИТ [26]. Наиболее распространенными злокачественными новообразованиями были лимфопролиферативные заболевания (17,8 %), рак желудочно-кишечного тракта (15,6 %), рак легких (13,3 %) и рак урогенитального тракта (13,3 %). На 28-й день наблюдения кумулятивная частота тромботических событий составила 18,2 % (95 % ДИ = 10,2–27,9) в группе неонкологических пациентов и 14,2 % (95 % ДИ = 4,7–28,7) у онкологических. Совокупная частота крупных и фатальных кровотечений на 28-й день составила 20,8 % (95 % ДИ = 12,1–31,0) у неонкологических больных и 19,5 % (95 % ДИ = 5,5–39,8) в группе больных раком. У 3 пациентов развились смертельные кровотечения, все они были в когорте без рака. Однако общая выживаемость была недостоверно ниже в группе онкологических пациентов (р = 0,038).

В рамках нашего исследования не сообщалось о случаях клинически выраженных кровотечений, однако были зарегистрированы петехиальные кровоизлияния в местах подкожных инъекций НМГ, а также нетяжелые, легко купируемые носовые и десневые кровотечения.

В исследовании С. Fenioux с соавт. было продемонстрировано, что пациенты с активным раком и без него, которые были госпитализированы из-за COVID-19, имели схожие результаты с точки зрения смертности, частоте попадания в ОИТ или развитию тромбоза/кровотечения [27]. В частности, симптоматический ТГВ возник у 1,6 % пациентов с активным раком по сравнению с 1,0 % неонкологических пациентов, однако симптоматическая ТЭЛА была диагностирована у 3,2 % против 8,5 % соответственно. Обе группы имели сходные лабораторные показатели: повышение уровня маркеров воспаления и прокоагулянтных факторов. Также следует отметить, что у 2 пациентов во время госпитализации по поводу COVID-19 была выявлена опухолевая прогрессия. Смертность в сравниваемых группах составила 20 % против 22,6 % (р = 0,72).

Сходные данные были получены и в исследовании В. Obispo с соавт., проведенном в Испании, в котором не было выявлено существенных различий, связанных с кумулятивной частотой тромбоза между онкологическими и неонкологическими пациентами: 9,8 % против 5,80 % [28]. Таким образом, дополнительный протромботический эффект COVID-19 не был, очевидно, продемонстрирован у онкологических пациентов.

Исследование A. Li с соавт. было направлено на попытку стратификации факторов риска у онкологических пациентов с коронавирусной инфекцией [29]. В исследование были включены данные 2804 онкологических пациентов, госпитализированных с COVID-19. Частота венозной и артериальной тромбоэмболии (АТЕ) составила 7,6 % и 3,9 % соответственно. Частота ВТЭ, но не АТЕ, была выше у пациентов, недавно получавших противоопухолевую терапию. В процессе исследования был введен специальный термин CoVID-TE, поскольку были выявлены дополнительные факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у данной группы больных. Так, факторами риска являлись: подтип рака от высокого до очень высокого риска по шкале Khorana (+1 балл), анамнез ВТЭ (+2 балла), госпитализация в ОИТ (+2 балла), повышение уровня D-димера (+1 балл), недавнее противоопухолевое лечение (+1 балл) и неиспаноязычная этническая принадлежность (+1 балл). В соответствии с этой шкалой все пациенты были разделены на группу низкого риска 0–2 балла (n = 1423) и высокого риска 3+ балла (n = 1034). ВТЭ развилась у 4,1 %, ТЭЛА – у 2,3 % пациентов с низким риском и у 11,3 % и 5,5 % пациентов с высоким риском (95 % ДИ = 0,63–0,71) соответственно. По сравнению с пациентами с низким риском развития ВТЭ, пациенты с высоким риском развития ВТЭ также имели и более высокий риск кровотечения (0,4 % против 3,29 %) и смертности (3,19 % против 5 %).

В нашем исследовании в соответствии со шкалой CoVID-TE в группу низкого риска вошли 16 (22,2 %) пациенток, и у них на фоне проводимого лечения не было тромботических осложнений; в группу высокого риска вошли 56 (77,8 %), и среди них было 16,07 % ТГВ и 7,14 % случаев ТЭЛА, что сопоставимо с данными A. Li с соавт. [29].

Однако более значимой в отношении прогнозирования риска тромбозов была оценка параметров оси vWF/ADAMTS-13. Так, в нашем исследовании у онкологических пациентов на фоне COVID-19 не только развивался дополнительный дефицит активности и уровня ADAMTS-13, но и происходило синхронное увеличение уровня vWF, и ранним критерием тяжести состояния онкологических пациентов на фоне коронавирусной инфекции может быть соотношение vWF/ADAMTS-13 более 2,1, а у пациентов с ТГВ и ТЭЛА это соотношение составляло 3,3 (4,0 ± 0,48).

Заключение / Conclusion

Венозная тромбоэмболия, включающая ТЭЛА и ТГВ, была выявлена как важное осложнение COVID-19 в процессе углубления наших знаний о заболевании. Первые исследования показали, что пациенты, госпитализированные в ОИТ с тяжелыми формами COVID-19, имели высокий риск развития тромботических осложнений. Возможность раннего прогнозирования ТГВ и ТЭЛА особенно важно, поскольку это может привести к серьезным осложнениям, таким как ДВС-синдром, ССВО, сердечно-легочная недостаточность и смерть. В целом, эти данные подчеркивают важность агрессивной профилактики и тщательного мониторинга на предмет ВТЭ у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Результаты многочисленных исследований также коррелируют с нашими данными и подчеркивают необходимость не только изучения факторов риска, но и активного проведения профилактики тромбоэмболических осложнений. Они также оправдывают дальнейший анализ и оптимизацию протоколов антитромботической терапии для пациентов с COVID-19.

У пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, заболевших COVID-19, наблюдаются серьезные изменения в уровне и активности ADAMTS-13 и vWF – двух ключевых элементов в процессе свертывания крови. У таких пациентов происходит не просто падение активности и уровня ADAMTS-13, но и синхронное увеличение уровня vWF.

Мы можем высказать гипотезу, что соотношение vWF/ADAMTS-13 может быть ранним индикатором тяжести состояния данных пациентов. В частности, мы обнаружили, что соотношение vWF/ADAMTS-13 более 2,1 является общим для всех пациентов в ОИТ. Это свидетельствует о возможности использования этого критерия для раннего определения тех пациентов, которые могут нуждаться в более интенсивном уходе и медицинском вмешательстве.