Оптимизация лечения железодефицитной анемии беременных как ресурс для предупреждения перинатальных осложнений

Введение / Introduction

Железодефицитная анемия (ЖДА) до сих остается одной из нерешенных медицинских и социальных проблем глобального масштаба. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 2 млрд человек в мире страдают этой патологией. Большинство из них составляют дети и женщины разных возрастных групп. Беременные представляют особую категорию риска – частота анемии у них может достигать 50 % и увеличивается пропорционально сроку гестации. В настоящее время разработаны и предлагаются к внедрению многообещающие стратегические решения, направленные на снижение частоты анемии в близко- и дальнесрочной перспективе у женщин в странах с разным уровнем доходов [1]. Одновременно с этим не менее важными являются усилия, направленные на изучение влияния ЖДА на здоровье женщин в целом и беременных в частности, а также на оптимизацию диагностических и терапевтических подходов. Сегодня известно, что ЖДА существенно нарушает течение беременности, увеличивает частоту различных осложнений и в конечном итоге повышает риск материнских потерь. В частности, результаты 23 исследований из 115 стран, основанные на анализе 60799 случаев материнских смертей, продемонстрировали линейное увеличение риска материнской смертности на 29 % на каждые 10 г/л снижения уровня гемоглобина у матери [2]. Основными причинами смерти у женщин с анемией были септические осложнения, а также послеродовые кровотечения, частота которых втрое превышала средние показатели [3][4].

Хорошо известно негативное влияние анемии у женщины на рост и развитие плода. Выделяют высокую частоту фетоплацентарной недостаточности, задержки роста плода (ЗРП), хронической гипоксии, преждевременных родов (ПР) и, в целом, худший совокупный неонатальный исход [5]. Рассматривая возможные причины фетоплацентарных нарушений, необходимо отметить, что одной из них может быть измененная гемодинамика в микроциркуляторном звене, к которому относится и межворсинчатое пространство [6]. Есть подтверждение, что в системе микроциркуляции у беременных с ЖДА обнаруживаются внесосудистые, сосудистые и внутрисосудистые нарушения [7]. Кроме того, могут изменяться и собственно текучие характеристики крови, в частности, ее вязкость при движении в сосудах мелкого калибра. Неньютоновские свойства крови изучены в достаточной степени, и с патофизиологической точки зрения повышение вязкости при снижении концентрационных показателей может иметь убедительное объяснение. Значение имеют и увеличение относительной доли плазмы, которая содержит высокомолекулярные белки, и нарушенные собственные свойства эритроцитов при анемии (сниженная деформируемость, повышенная агрегация). Установлено, что коррекция анемии не только восстанавливает концентрационные параметры, компенсирует дефицит тканевого железа, но и приводит к улучшению реологических свойств крови [8].

Не вызывает сомнений тот факт, что рациональное лечение ЖДА у беременных способствует снижению рисков гестационных осложнений и перинатальной патологии, программируя тем самым лучшие исходы беременности. Однако в акушерской практике нередко не в полной мере используется имеющийся фармакологический ресурс. Речь идет о том, что часто запаздывает или отсутствует переход с первой линии терапии – пероральных препаратов на парентеральные средства. Это, безусловно, отражается на качестве лечения. В Резолюции совета экспертов «Алгоритм ведения беременных, женщин в послеродовом периоде и кормящих с железодефицитной анемией на амбулаторном этапе» от 20.05.2019 четко обозначены показания для назначения парентеральных препаратов железа беременным. При сроках беременности 13–34 нед – это уровень гемоглобина ниже 80 г/л или неэффективность (непереносимость) пероральных препаратов, патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), выраженный анемический синдром; при беременности более 34 нед – как альтернатива пероральным средствам при уровне гемоглобина менее 100 г/л [9]. Однако наши собственные данные, полученные при наблюдении за пациентками со среднетяжелой и тяжелой анемией, свидетельствуют о том, что в условиях крупного промышленного города такая тактика соблюдается лишь в отношении 42 % пациенток. Большинство же продолжает лечение пероральными препаратами вплоть до этапа родоразрешения. По-видимому, причина кроется отчасти в незнании показаний для назначения препаратов железа для парентерального введения, а отчасти в излишней настороженности в отношении рисков нежелательных явлений при таком способе введения. Сегодня в арсенале врача имеется целый ряд препаратов железа для парентерального введения, разрешенных к применению у беременных и продемонстрировавших свою эффективность и безопасность: декстран железа, сахарат железа, глюконат железа, карбоксимальтозат железа, олигоизомальтозат железа [10]. Их своевременное, обоснованное включение в лечебный алгоритм должно способствовать положительной динамике клинических и лабораторных показателей, а также снижать риски гестационных осложнений. Карбоксимальтозат железа относится к высокодозным препаратам железа, что дает возможность скорректировать железодефицитную анемию у беременных за 1–2 внутривенных введения.

Цель: оценка перинатальных исходов для матери и плода у женщин с ЖДА в зависимости от способа и сроков терапии данной патологии.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Неинтервенционное когортное исследование выполнялось на базе акушерского отделения медико-санитарной части ФГАОУ ВО КФУ. Всего обследованы 65 беременных с диагнозом «железодефицитная анемия средней и тяжелой степени», средний возраст которых колебался от 18 лет до 42 лет, медиана – 29 (29,0 ± 6,3) лет. Обследование участниц проводили в амбулаторном и стационарных подразделениях в рамках запланированных визитов или в период госпитализации в отделение патологии беременности или акушерское отделение.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения для основной и группы сравнения: возраст от 18 до 42 лет; одноплодная беременность; срок 13 и более недель беременности; ЖДА средней или тяжелой степени; неэффективность лечения пероральными препаратами железа при продолжительности терапии 4 и более недель; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения для основной и группы сравнения: возраст младше 18 и старше 42 лет; тяжелая акушерская или экстрагенитальная патология; острые инфекционные процессы и хронические в стадии обострения; острая постгеморрагическая анемия; тяжелая коморбидная патология; отказ от участия в исследовании.

Критерии включения для контрольной группы: возраст от 18 до 42 лет; одноплодная беременность; срок 13 и более недель беременности; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения для контрольной группы: возраст младше 18 и старше 42 лет; железодефицитная анемия; тяжелая акушерская или экстрагенитальная патология; острые инфекционные процессы и хронические в стадии обострения; тяжелая коморбидная патология; отказ от участия в исследовании.

Группы обследованных / Study groups

Дизайн исследования предполагал оценку эффективности применения препаратов железа у беременных с диагнозом «железодефицитная анемия средней и тяжелой степени»: 32 пациентки на сроке 25–40 нед получали лечение препаратом железа для внутривенного введения (основная группа), у 33 женщин терапию проводили пероральными препаратами железа (группа сравнения) с момента постановки диагноза ЖДА. Для стандартизации результатов исследования реологических свойств крови у 30 беременных без признаков анемического синдрома (уровень гемоглобина в диапазоне 110–126 г/л) в сроки 20–30 нед была выполнена вискозиметрия. Они составили контрольную группу.

Терапия / Therapy

На сроке 25–40 недель 32 беременные (основная группа) получили лечение препаратом железа для внутривенного введения при соблюдении соответствующих инструкций и показаний. Применяли железа карбоксимальтозат, который вводили внутривенно капельно в 0,9 % растворе натрия хлорида в течение 30–40 мин согласно инструкции. Расчет дозы осуществляли на основании показателя гемоглобина и массы тела женщины. Для всех пациенток доза составила 1500 мг на курс. Выполняли 2 внутривенные инфузии с интервалом в одну неделю.

Группа сравнения, включавшая 33 женщины, получали терапию только пероральными препаратами с момента постановки диагноза ЖДА и на протяжении всей беременности. Часть из них (20 пациенток) отказались от своевременно предложенного лечения парентеральными препаратами, за ними осуществлялось проспективное наблюдение. Другая часть (13 пациенток) была включена в исследование уже на этапе родоразрешения, в этих случаях течение беременности, родов и послеродового периода оценивали ретроспективно. В группе сравнения применяли пероральные препараты, содержащие органические и неорганические соли двухвалентного железа (сульфат железа, глюконат железа, фумарат железа) или комплексы трехвалентного железа (железа гидроксид полимальтозат).

Методы исследования / Study methods

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование проведено в соответствии с этическими стандартами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. и ее последующими изменениями. Все беременные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ выполняли в программе Statistica 10. Качественные признаки представлены в виде абсолютных (количество) и относительных (удельный вес/частота в %) данных, количественные – в виде среднего значения ± стандартное отклонение (М ± SD) при нормальном распределении. Значимость различий проверяли в зависимости от вида распределения с использованием t-теста Стьюдента или U-критерия Манна–Уитни. Соотношение частот при расщеплении признаков в группах проводили с использованием критерия χ² Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных беременных / Clinical and anamnestic characteristics of the examined pregnant women

Возраст пациенток не различался и колебался от 19 лет до 42 (29,0 ± 6,3) лет в основной группе и от 18 до 38 (28,8 ± 5,7) лет в группе сравнения (p = 0,98). По паритету группы также были идентичны. В основной группе первородящих было 40,6 %, в группе сравнения – 45,5 %, повторнородящих – 59,4 % и 54,5 % соответственно (р = 0,695).

Акушерский анамнез был отягощен в основной группе у 51,5 % участниц исследования, в группе сравнения – у 68,6 % (p > 0,05). Различий в частоте ранее перенесенных гинекологических заболеваний и хирургических вмешательств выявлено не было. Обращала на себя внимание высокая частота аномальных маточных кровотечений (АМК) в обеих группах: в основной – 28,1 %, в группе сравнения – 21,2 %.

Соматический анамнез характеризовался наличием экстрагенитальных заболеваний у всех участниц исследования, в их числе были заболевания органов зрения, артериальная гипертензия, заболевания сердечно-сосудистой системы, органов ЖКТ, ЛОР-органов. Нередко наблюдалось ожирение – у 21,9 % пациенток в основной группе и 18,1 % в группе сравнения. Еще одна частая патология – хронические заболевания вен, которые в основной группе встречались у 28,1 % пациенток, в группе сравнения – у 39,4 % (p = 0,256). Данная патология проявлялась клиническими признаками (варикозное расширение вен, телеангиэктазии, ретикулярный варикоз) или субъективными жалобами (дискомфорт в ногах – ощущение сдавления и отека, тяжесть, быстрая утомляемость, судороги, кожный зуд, «беспокойство»).

В большинстве случаев диагноз ЖДА был установлен в I триместре – у 43,8 % в основной группе и у 45,5 % в группе сравнения; женщины с анемией до беременности составили 21,9 % и 18,1 % соответственно. На этапе постановки диагноза ЖДА у большей части женщин определялась анемия легкой степени: средний уровень гемоглобина составлял 101,7 ± 6,3 г/л в основной группе и 102,3 ± 5,6 г/л в группе сравнения (р = 0,28). Однако ко II триместру у этих пациенток наблюдалась отрицательная динамика, и анемия оценивалась как средней степени тяжести или тяжелая.

Динамика лабораторных показателей в зависимости от метода терапии ЖДА / Dynamics of laboratory parameters depending on the method of IDA therapy

При включении пациенток в исследование во II триместре беременности анемия, согласно дизайну, у всех пациенток носила среднетяжелый или тяжелый характер со средним уровнем гемоглобина 82,3 ± 6,1 г/л в основной группе и 87,5 ± 6,4 г/л в группе сравнения (p = 0,56). С момента постановки диагноза все женщины получали стартовую пероральную терапию, которую в последующем в основной группе заменили на парентеральное лечение: у 31,25 % пациенток на сроке 20–31 нед, у 50 % пациенток – в 32–36 нед, у 18,75 % – в 37–40 нед беременности.

У женщин основной группы, получивших курс внутривенной терапии препаратом железа карбоксимальтозата, наблюдалась отчетливая положительная динамика гематологических показателей (табл. 1). К моменту родоразрешения средний уровень гемоглобина составил 98,8 ± 6,8 г/л. Анемия легкой степени зафиксирована у 71,8 % беременных, средней степени – у 9,4 %, случаев анемии тяжелой степени не было. У части пациенток (18,8 %) уровень гематологических показателей соответствовал норме. Максимальный эффект от терапии достигался через 2–3 нед и сохранялся до родов. Важно отметить, что в случае более раннего начала терапии внутривенным препаратом продолжительность этапа от улучшения гематологических показателей до родоразрешения была больше. Это создавало лучшие условия для обеспечения женщины и плода кислородом, а также для поддержки функции железосодержащих белков и ферментов.

В группе сравнения все женщины перед родами имели лабораторные маркеры анемии: тяжелой степени – 15,1 %, средней степени – 75,8 %, легкой степени – 9,1 %. Средний уровень гемоглобина был значительно ниже (84,5 ± 8,1 г/л), чем в основной группе (p < 0,05).

Характер течения беременности и гестационных осложнений в зависимости от метода терапии ЖДА / Pattern of pregnancy and gestational complications related to IDA therapeutic intervention

Мы проанализировали течение беременности и характер гестационных осложнений у женщин, находящихся под наблюдением. В ходе I и II триместров с одинаковой частотой в основной группе и в группе сравнения отмечались рвота беременных (8,8 и 24,2 %; p = 0,591), острые респираторные инфекции (37,5 и 30,3 %; p = 0,540), угрожающий аборт (5,6 и 21,2 %; p = 0,562).

Течение III триместра различалось в зависимости от характера проведенного лечения. В основной группе такие осложнения как инфекция мочевыводящих путей и ЗРП встречались в 2 раза реже, а отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства, патология околоплодных вод (маловодие) – в 3 раза реже, чем в группе сравнения (табл. 2).

Беременность завершилась своевременно у 90,6 %, в основной группе, у 9,4 % произошли ПР в сроки 33–36 нед. В группе сравнения своевременные роды были у 93,9 %, ПР – у 6,1 % (p = 0,617). Роды через естественные родовые пути произошли у 75 % женщин основной группы и у 66,7 % женщин группы сравнения; операция кесарева сечения (КС) проведена у 25,0 и 33,3 % женщин соответственно (р = 0,461). В основной группе в 20 % случаев КС было проведено в экстренном порядке, в группе сравнения процент экстренного КС составил 45 % за счет большего количества случаев начавшейся внутриутробной гипоксии плода (р = 0,362). Различия носят случайный характер в связи с ошибкой репрезентативности.

Группы различались по течению родов и послеродового периода. В группе сравнения в 2 раза чаще наблюдалось несвоевременное отхождение околоплодных вод (p = 0,031). Разрывы промежности, шейки матки, влагалища в 3 раза реже встречались в основной группе (p = 0,048). В группе сравнения роды, осложненные кровотечением, наблюдались в 21,2 % случаях, в основной группе – в 3,1 %, что совпадает с числом послеродовых гемотрансфузий в обеих группах (p = 0,027). Обращает на себя внимание частота инфекционных осложнений в послеродовом периоде (субинволюция, эндометрит), которая в группе сравнения составляла 24,2 %, в основной группе – 6,25 % (p = 0,045) (табл. 3).

Характеристика состояния новорожденных / Neonates characteristics

В основной группе масса плода при рождении составила 3456,2 ± 55,3 г и была выше, чем в группе сравнения – 3211,8 ± 53,6 г (p = 0,002). Также в основной группе выше была и оценка состояния новорожденных при рождении по шкале Апгар на 1-й минуте – 7,91 ± 0,37 балла против 7,02 ± 0,25 балла в группе сравнения (р = 0,048).

У новорожденных от матерей в группе сравнения чаще отмечались следующие осложнения: ЗРП – 39,4 % против 15,6 % (p = 0,033); асфиксия при рождении – 45,5 % против 18,8 % (p = 0,015); геморрагические нарушения – 24,2 % против 6,3 % (p = 0,045). Установлено, что в группе сравнения фактором, влияющим на состояние новорожденных, помимо анемии, оказались хронические заболевания вен и/или ожирение у матери. Еще одна частая патология – неонатальная желтуха в равной степени встречалась в обеих группах: в основной группе – у 46,9 %, в группе сравнения – у 48,5 % (p = 0,897).

Как видно из представленных данных, у детей, чьи матери получали только пероральную терапию анемии (группа сравнения), имелись частые признаки плацентарной недостаточности (низкая масса тела, повышенная частота внутриутробной гипоксии). Известно, что плацентарный кровоток во многом зависит от реологических свойств крови. Нами была выдвинута нулевая гипотеза о негативном влиянии анемии на вязкость крови женщины, а значит, и на плацентарную гемодинамику.

Показатели вязкости крови у беременных с анемией в зависимости от метода терапии ЖДА / Blood viscosity in pregnant women with anemia based on IDA therapeutic intervention

Мы изучили вязкость венозной крови у женщин обеих групп в динамике и сравнили с эталонными показателями здоровых беременных в III триместре (контрольная группа, 30 пациенток). В основной группе у 17 пациенток измерение проводили дважды – перед началом внутривенной терапии и после терапии в поздние сроки беременности (перед родами). У 14 женщин группы сравнения вязкость также измеряли дважды на аналогичных сроках. Показатели вязкости крови, измеренные при низких и высоких скоростях сдвига, представлены в таблице 4.

Заключение / Conclusion

Результаты исследования подтверждают тот факт, что анемия беременных ассоциирована с высокой частотой гестационных осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов. Дополнительным отягчающим событием является коморбидность – сочетание анемии с ожирением и/или хроническими заболеваниями вен. Установлено, что снижение концентрационных показателей крови сопровождается повышением ее вязкости в микроциркуляторном русле, что может быть одним из важных факторов, способствующих нарушению плацентарного кровотока, задержке роста плода и риску внутриутробной гипоксии. Рациональная терапия ЖДА, включающая использование железа карбоксимальтозата, способствует устойчивой положительной динамике гематологических показателей и уменьшению риска осложнений беременности, родов и послеродового периода; снижается потребность в гемотрансфузиях. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что оптимальным сроком для включения в лечебный протокол препаратов парентерального железа является II триместр беременности. Подобная тактика, наряду с коррекцией анемии, обеспечивает восстановление текучих свойств крови. Это имеет большое значение для предупреждения осложнений со стороны плода.