Обзор механизма действия и результатов клинических исследований противогрибкового препарата ибрексафунгерп

Введение / Introduction

В современном мире наблюдается негативная динамика распространенности инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов. Бактериальный вагиноз является одной из основных причин обращения представительниц женского населения России за амбулаторно-поликлинической помощью. Множество исследований свидетельствуют о высокой частоте случаев вульвовагинального кандидоза (ВВК) во всем мире [1].

Вульвовагинальный кандидоз или молочница – чрезвычайно распространенная инфекция слизистых оболочек нижнего женского репродуктивного тракта, течение которой сопровождается выраженными клиническими проявлениями. Рассматривая статистику инфекционно-воспалительных заболеваний слизистых вульвы и влагалища, по данным разных авторов, от 15 до 40 % подобных случаев обусловлены грибковой инфекцией, 75 % женщин имеют первичный ВВК в анамнезе, а у 40–45 % пациенток рецидивы встречаются 2 и более раз. Помимо прочего, у 10–20 % женщин инфекционный процесс может протекать бессимптомно или в форме носительства [2][3].

По данным исследований, негативная динамика заболеваемости ВВК связана с ростом инфицирования пациентов штаммами Candida non-albicans, резистентными к большинству противогрибковых препаратов. Также в подобных случаях специалисты встречаются с ограничениями терапевтического подхода к ВВК, что может приводить к психосоматическим нарушениям и снижению качества жизни пациенток [1].

Наиболее встречаемым возбудителем ВВК является полиморфный оппортунистический грибок Candida albicans семейства Cryptococcaceae (76–89 %), меньшую роль в заболеваемости ВВК играют C. tropicalis (3–5 %), C. parapsilosis (3–5 %), обнаруживаемая нередко в стационарах, C. krusei (1–3 %) и др. В то же время в последние годы наблюдается рост частоты выявления инфекций, вызываемых видами грибов, резистентными к противогрибковым препаратам [2][4].

Помимо роста резистентности данных видов грибов, развитие рецидивирующего ВВК (РВВК) объясняется состоянием собственно организма пациента, особенностями барьерной функции слизистых оболочек вульвы и влагалища. Поскольку грибы рода Candida относятся к условно-патогенной микрофлоре, выявляемой как в окружающей среде, так и на поверхности кожных покровов и слизистых оболочек здорового человека, РВВК может быть следствием нарушения местных и общих иммунных механизмов, а также присутствия множества факторов риска, таких как сахарный диабет, прием иммуносупрессоров, антибиотиков, гормональных препаратов и вирусных инфекционных заболеваний [5][6]. Вместе с тем, хотя ВВК не является инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), не исключена возможность возникновения кандидозного баланопостита у мужчин – половых партнеров женщин с BBK [2–4].

В результате оценки имеющейся статистики очевидна высокая актуальность проблемы ВВК и РВВК, требующая совершенствования как профилактических, так и лечебных мероприятий, контроля факторов риска возникновения рецидивов и разработки новых методик и медикаментозных противогрибковых препаратов.

Цель: провести анализ литературы, раскрывающей механизм действия, эффективность и противогрибковый спектр, и результаты клинических испытаний нового орального противогрибкового препарата ибрексафунгерп.

Материалы и методы / Materials and Methods

Авторами был проведен поиск публикаций в электронных базах данных PubMed, еLibrary и ClinicalTrials.gov, опубликованных за последние 25 лет. Поиск исследований проводился с использованием следующих ключевых слов на русском и английском языках: «кандидоз», «вульвовагинальный кандидоз», «противогрибковые препараты», «ибрексафунгерп», «клинические испытания», «механизм действия», «candidiasis», «vulvovaginal candidiasis», «antifungal drugs», «ibrexafungerp», «clinical trials», «mechanism of action». Оценка статей проводилась в соответствии с рекомендациями PRISMA. Авторы независимо друг от друга анализировали названия и аннотации идентифицированных публикаций, после чего извлекали полный текст релевантных исследований. Разногласия между авторами разрешались путем привлечения третьего автора, чье мнение оказывалось решающим.

Полнотекстовые версии рукописей оценивались на предмет соотстветсвия следующим критериям включения: исследование опубликовано на русском или английском языке, затрагивает тему терапии вульвовагинального кандидоза, не является тезисом и письмом в редакцию научного журнала; при отборе клинических исследований обязательным критерием включения являлось наличие оценки эффективности ибрексафунгерпа в терапии грибковых инфекций. После процедуры отбора в обзор было включено 46 публикаций. Подробный процесс поиска и отбора публикаций представлен на рисунке 1.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Актуальная тактика лечения вульвовагинального кандидоза / Current treatment strategy for vulvovaginal candidiasis

Препараты группы азолов в последние годы являются стандартом лечения ВВК. По результатам различных исследований, коэффициент эффективности данной группы препаратов составляет 55–80 % в зависимости от конечных точек [7][8], однако у 44 % женщин обнаруживается рецидивирующее течение. Актуальные клинические рекомендации по лечению неосложненного ВВК рекомендуют короткий курс местных азолов и однократную дозу перорального флуконазола 150 мг для небеременных [9].

Местные азолы могут обеспечить немедленное облегчение, однако у некоторых пациентов проявляется гиперчувствительность к группе местных азолов, проявляющаяся зудом или жжением. Пероральный флуконазол также не лишен недостатков: помимо ограничения применения данного препарата при беременности, флуконазол может приводить к системным нарушениям желудочно-кишечного тракта. При этом для женщин с РВВК рекомендуется трехкратный пероральный прием флуконазола 150 мг каждые 72 ч с последующей поддерживающей терапией на протяжении 6 мес [9][10].

Хотя общепринятые схемы лечения ВВК эффективны в облегчении симптомов заболевания, результаты долгосрочной терапии характеризуются высокой частотой рецидивов [11]. Кроме того, азолорезистентность грибковой инфекции может привести к неэффективности проводимого лечения ВВК даже с точки зрения симптоматической терапии.

Так, неэффективность рекомендуемых схем лечения, ведущая к прогрессированию инфекционного процесса и возникновению осложнений, акцентирует внимание на высокой потребности в разработке новых противогрибковых препаратов [12].

Ибрексафунгерп в терапии вульвовагинального кандидоза / Ibrexafungerp in therapy of vulvovaginal candidiasis

Долгое время, препараты, ингибирующие синтез полимеров клеточной стенки наиболее распространенных грибковых патогенов, эхинокандины, несмотря на их высокую эффективность и низкую токсичность в терапии кандидозной инфекции, имели ограниченное применение в связи с возможностью их исключительного парентерального введения [13][14]. Данное явление связано с высокой молекулярной массой компонентов эхинокандинов, что проявляется низкой биодоступностью при их пероральном приеме. Активные исследования, проводимые с целью ликвидации данного ограничения, привели к открытию энфумафунгина, структурно отличающегося от эхинокандинов [15][16]. Дальнейшие исследования по модификации эхинокандина (повышение его пероральной биодоступности и фармакокинетического эффекта) привели к разработке его полусинтетического производного, который был назван ибрексафунгерп (англ. ibrexafungerp, IBX) [17].

Данное соединение продемонстрировало активность in vitro против клинически важных грибковых патогенов, включая Candida spp. и Aspergillus spp. Главным преимуществом IBX является активность против многих резистентных к эхинокандинам штаммов Candida, что объясняется отличиями в целевых сайтах связывания [17].

IBX (ранее SCY-078 или MK-3118) – это первый в своем классе перорально активный полусинтетический ингибитор β-(1,3)-D-глюкансинтазы (англ. glucan synthase inhibitor, GSI), участвующего в синтезе полимера грибковой клеточной стенки β-(1,3)-D-глюкана [18]. Данный препарат одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (англ. Food and Drug Administration, FDA) в июне 2021 г.; кроме того, FDA предоставило статус квалифицированного инфекционного продукта (англ. qualified infectious disease product, QIDP) и программы ускоренного рассмотрения препаратов (англ. Fast Track Designation) для лечения и профилактики рецидивов ВВК с помощью IBX [19].

Доля глюканов составляет 50–60 % от сухого веса стенки грибковых клеток, а собственно β-(1,3)-D-глюкан является наиболее важным компонентом грибковой стенки, так как он образует ковалентные связи с множеством структур клетки грибов. Кроме того, β-(1,3)-D-глюкан, будучи самой распространенной молекулой в структуре многих грибковых клеток (65–90 %), является эффективным выбором в качестве мишени для противогрибковой терапии [20].

Механизм действия ибрексафунгерпа / Mechanism of ibrexafungerp action

Основа механизма действия GSI – нарушение структуры клеточной стенки путем ингибирования биосинтеза β-(1,3)-D-глюкана, результатом чего является ее высокая проницаемость, что ведет к нарушению осмотического давления и лизису клетки-мишени (рис. 2) [21].

β-(1,3)-D-глюкансинтаза – это трансмембранный ферментный комплекс гликозилтрансферазы, включающий каталитическую субъединицу Fks1p, кодируемую гомологичными генами FKS1, FKS2 и FKS3, и регуляторную субъединицу GTPase, закодированную геном Rho1p [22][23].

Каталитический блок связывает уридинфосфат (УДФ)-глюкозу, регуляторная субъединица связывает гуанозинтрифосфат (англ. guanosine triphosphate, GTP) для катализации полимеризации УДФ-глюкозы с β-(1,3)-D-глюканом, который включен в стенку грибковой клетки, где он выполняет функцию поддержания структурной целостности клеточной стенки [24]. Таким образом, механизм действия IBX аналогичен эхинокандинам – неконкурентное ингибирование фермента β-(1,3)-D-глюкансинтазы, ведущее к фунгицидному действию на Candida spp. и фунгистатическому воздействию на Aspergillus spp. [25][26].

Широкое и длительное применение эхинокандинов привело к развитию эхинокандин-резистентных (англ. echinocandin-resistant, ER) штаммов у Candida spp., и в частности, у C. glabrata и C. auris. Возникновение устойчивости к препаратам данной группы исследователи объясняют мутацией в двух областях гена FKS, обозначенных как горячие точки 1 и 2, кодирующего каталитический сайт ферментного комплекса β-(1,3)-D-глюкансинтазы [27][28]. Однако принципиальной разницей, определяющей активность IBX против резистентных штаммов грибов, является разница целевых сайтов связывания для рассматриваемых препаратов. В то же время частичное совпадение мишеней обуславливает ограниченную перекрестную резистентность между штаммами, устойчивыми к эхинокандину и IBX [29].

Так, ибрексафунгерп обладает мощной активностью против ER C. glabrata с мутациями FKS; однако уже на этапе исследований было определено, что ввиду частичной перекрестной устойчивости некоторые штаммы требуют большего значения минимальной ингибирующей концентрациия (англ. minimum inhibitory concentration, MIC) IBX. Было определено, что восприимчивость данных штаммов грибов к IBX снизилась в 1,6–16 раз относительно штаммов дикого типа. Кроме того, мутации в генах FKS1 (F625del) и FKS2 (F659del) приводят к 40- и 121-кратному увеличению MIC для IBX, соответственно, а также две дополнительные мутации (W715L и A1390D) в гене FKS2, привели к 29- и 20-кратному увеличению MIC для IBX, соответственно [21].

Активность ибрексафунгерпа in vitro / In vitro ibrexafungerp activity

Доклинические исследования препарата IBX продемонстрировали высокую противогрибковую активность против чрезвычайно широкого спектра изолятов Candida. В том числе in vitro восприимчивость к данному препарату проявилась у ряда ER изолятов, включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. auris, C. krusei, C. glabrata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. inconspicua [28][30]; однако фунгицидная активность против устойчивых к эхинокандинам мутантов FKS (C. albicans, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. auris) была переменной [28][31].

Несмотря на частичную перекрестную резистентность грибов к IBX и эхинокандинам, большинство мутантов Candida FKS были восприимчивы к IBX, в частности C. glabrata и C. auris [28][30][32]. IBX также продемонстрировал мощную активность против панрезистентности, заключающейся в устойчивости C. auris ко всем эхинокандинам и амфотерицину B [33].

Таким образом, IBX демонстрирует высокую активность против большинства Candida ER1 FKS, при этом 70–86 % устойчивых к эхинокандину мутантов восприимчивы к IBX, хотя ряд распространенных Candida spp., за исключением C. parapsilosis, требуют более высоких значений MIC [28][30][34].

Кроме того, 13 других грибковых возбудителей, включая Rhodotorula mucilaginosa, Trichosporon spp. (T. asahii, T. dermatis, T. inkin, T. japonicum) и Arxula adeninivorans, продемонстрировали переменную устойчивость к IBX [28].

Результаты другого исследования, проводимого на широком спектре изолятов IBX, продемонстрировали активность против Malassezia pachydermatis (MIC: 0,5 мкг/мл), Pichia spp. (MIC: 0,5–1,0 мкг/мл) и некоторых возбудителей рода Trichosporon (MIC: 0,125–2,00 мкг/мл) [35].

Также IBX in vitro продемонстрировал мощное ингибирование видовых комплексов Aspergillus (A. fumigatus, A. niger, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. glaucus, A. ustus, A. versicolor, A. westerdijkiae, A. tamarii, A. calidoustus), включая азолоустойчивые штаммы [35][36].

Хотя ER Aspergillus spp. очень редки, был описан мутант A. fumigatus (S678P). Исследования возможности применения обозреваемого препарата также показали повышенную активность против мутанта S678P ER со значением MIC, которое было в 133 раза меньше, чем наблюдаемое при применении каспофунгина [31].

При исследовании активности IBX против медицинских значимых форм, не относящихся к Aspergillus, была выявлена подверженность его противогрибковому действию у Paecilomyces variotii, Penicillium citrinum, Scytalidium dimidiatum, Alternaria spp. и Cladosporium spp. Однако по результатам исследований, данный препарат не обладал активностью против Mucorales, Fusarium spp., Purpureocillium lilacinum, Lichtheimia coerulea, Lichtheimia corymbifera, Acremonium spp., Cladosporium cladosporioides, Trichoderma citrinoviride и Trichoderma longibrachiatum. Также была определена переменная активность IBX против Scopulariopsis spp. и скромная активность против Scedosporium apiospermum и Lomentospora prolificans [37].

Стоит отметить, что IBX был единственным среди протестированных препаратов, который имел какую-либо активность против панрезистентных изолятов Lomentospora prolificans [37].

Фармакокинетика и фармакодинамика ибрексафунгерпа / Ibrexafungerp pharmacokinetics and pharmacodynamics

Результаты исследований in vivo на модели собак, мышей и крыс продемонстрировали биодоступность первого перорально доступного ингибитора β-(1,3)-D-глюкансинтазы (GSI) около 50 %. Средний терапевтический эффект на мышиной модели после 7 дней двукратного перорального приема IBX составил 14,3 мкмоль/ч, что способствовало высокой противогрибковой активности против C. albicans. IBX был хорошо поглощен плазмой: на модели мышей, крыс и собак биодоступность составила > 51, 45 и 35 %, а период полураспада определен как ~8,3, 9,1 и 15,2 ч для мышей, крыс и собак, соответственно [38].

Оценка in vitro метаболической стабильности IBX с использованием микросом печени грызунов, собак и человека продемонстрировала показатели клиренса ≤ 11, 48 и 34 мкл/мин/мг, соответственно. В результате длительного периода полураспада, линейного снижения концентрации препарата в плазме и умеренного клиренса печени для клинических испытаний была предложена схема однократного суточного приема препарата [39].

Растворимость in vitro IBX обратно пропорциональна рН среды. По результатам исследований были получены данные о высокой растворимости данного препарата в смоделированных средах: имитация желудочного сока (SGF) > 5,2 мг/мл и имитация кишечного сока в процессе приема пищи (FeSSIF) > 3,0 мг/мл, но в среде имитации кишечного сока натощак (FaSSIF) показатели растворимости IBX значительно снижались. Однако цитратная форма IBX позволила достичь внушительных показателей растворимости: > 20 мг/мл в среде SGF и до > 4,2 мг/мл в средах FeSSIF и FaSSIF [38].

Исследование распределения IBX в тканях мышиной модели инвазивного кандидоза продемонстрировало широкое распределение препарата с устойчивым объемом распределения (VDss) > 5 л/кг, что в разы превышает показатели флуконазола и эхинокандинов [40][41].

Кроме того, оценка распределения IBX в тканях и крови после перорального введения демонстрирует многократное превышение его концентрации в тканях организма. Так, относительно плазмы крови данный препарат был выявлен с более высокой, 54-кратной концентрацией в селезенке, 50-кратной – в печени, 31-кратной – в легких, 25-кратной – в костном мозге, 20-кратной – в почках, 12-кратной – в непигментированном и 18-кратной – в пигментированном эпителии, 9-кратной – в тканях слизистой влагалища и 4-кратной концентрации – в тканях скелетной мускулатуры. Однако по результатам исследования установлено ограничение распространения IBX на ткани центральной нервной системы и жировые ткани, а также переменное распределение в ткани хрусталика глаза [39].

При исследованиях путей элиминации IBX с применением углеродной радиоактивной метрики парентеральных и пероральных образцов препарата, применяемых на животных моделях, было определено, что удаление IBX осуществляется в основном через фекалии и желчь (∼90 %), а также незначительная его доля – через мочу (∼1,5 %) [39].

Клиническая эффективность / Clinical effectiveness

В обзор включены 13 продолжающихся и завершенных клинических исследований безопасности и эффективности препарата IBX, проводимых с 01.09.2014, размещенных в базах данных PubMed и ClinicalTrials.gov. Участниками исследований выступили пациенты с разнообразной грибковой инфекцией в возрасте от 18 до 55 лет. Терапевтическим вмешательством в данном ряде исследований выступил препарат IBX под кодовым названием SCY-078, а также ряд традиционно применяемых противогрибковых препаратов, таких как вориконазол, флуконазол, микафунгин и эхинокандин. Также в проводимых исследованиях оценивается эффективность ибрексафунгерпа относительно плацебо. В клинических исследованиях противогрибкового эффекта препарата IBX первичным критерием оценки эффективности проводимой терапии является клиническое выздоровление (полное исчезновение признаков и симптомов). Вторичными критериями послужили микологическое искоренение (отрицательная культура роста грибов), клиническое излечение и микологическая эрадикация, полный клинический ответ при последующем наблюдении и безопасность и переносимость IBX. Данные клинических исследований представлены в таблице 1.

Результаты завершенных и предварительные данные текущих исследований данного препарата демонстрируют эффективность для лечения инвазивного кандидоза широкого спектра грибковой инфекции.

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании у пациентов с инвазивным кандидозом, включая кандидемию (NCT02244606), IBX, вводимый в качестве перорального лечения после терапии эхинокандином, сравнивался со стандартным лечением (SOC): пероральным флуконазолом и внутривенным микафунгином для резистентных к флуконазолу изолятов. Эффективность определялась оценкой общего ответа, при этом благоприятный общий ответ определялся как исчезновение признаков и симптомов (клинический ответ), а отрицательные результаты культур Candida (микробиологический ответ) оценивались как результат терапии. Общий ответ был сходным между группами IBX (500 мг: 71 %; 750 мг: 86 %) и SOC (75 %), однако наблюдалась более высокая частота реакции в ответ на 750 мг [42].

Текущее открытое одногрупповое исследование фазы III (NCT03363841), которое по плану должно было завершиться в июне 2023 г., оценивает эффективность IBX у пациентов с инфекциями Candida auris. По предварительным результатам, инфекция была успешно уничтожена в двух случаях после лечения IBX, в том числе в случае с резистентной C. auris, который сохранялся после лечения флуконазолом и микафунганом [21]. Однако полные результаты данного исследования еще не опубликованы.

В фазе II рандомизированного двойного слепого исследования по установлению дозы DOVE (NCT03253094) было проведено сравнение эффективности перорального ибрексафунгерпа с пероральным флуконазолом у пациентов с острым ВВК. Основными конечными точками были выздоровление (полное клинико-лабораторное разрешение признаков инфекции) и микологическая эрадикация при исследовании на 10-й день после начала лечения. Показатели клинического выздоровления (52 и 58 %) и микологического искоренения (63 и 63 %) были одинаковы для IBX и флуконазола, соответственно. Однако на 25-й день показатели клинического лечения (70 и 50 %) и микологической эрадикации (48 и 38 %) были выше для IBX по сравнению с флуконазолом, соответственно [43].

В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях фазы III у пациентов с острым ВВК, VANISH 303 (NCT03734991) и VANISH 306 (NCT03987620), с идентичными показателями результатов, полное разрешение всех вагинальных признаков и симптомов на 10-й день лечения было значительно выше в группах IBX относительно плацебо. В VANISH 303 клиническое лечение, клиническая ремиссия и микологическая эрадикация на 25-й день составили 56,9 % против 35,7 %, 68,4 % против 45,1 % и 54,0 % против 24,2 % в группе IBX относительно плацебо, соответственно [44].

Аналогичным образом, в VANISH 306 клиническое лечение, микологическая эрадикация, клиническая ремиссия и разрешение симптомов составили 63 % против 44 %, 59 % против 30 %, 72 % против 55 % и 74 % против 52 %, соответственно, в группе IBX относительно плацебо [45].

Большое многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, CANDLE (NCT04029116) по изучению эффективности сравнения IBX и плацебо у участников с рецидивирующим ВВК также продемонстрировало эффективность обозреваемого препарата. Так, по результатам исследования клинический успех составил 65 % для IBX и 53 % для плацебо [46].

Обобщая результаты II и III фазы клинических исследований, можно утверждать об эффективности препарата IBX против устойчивой грибковой флоры. Общая эффективность в достижении клинической ремиссии при применении данного препарата относительно SOC составляет 69,75 % против 61,0 % у традиционных методов и препаратов лечения. Микологическая эрадикация в данном сравнении также превалирует в случае применения препарата IBX: процент клинических случаев без доказанных рецидивов составил 55,5 %, в то время как у традиционных методов лечения данный показатель составляет 50,5 %. Исследования сравнения клинических исходов при применении IBX и плацебо также продемонстрировали эффективность обозреваемого препарата. Доля пациентов с наблюдаемым клиническим выздоровлением в случае приема IBX составила 66,55 %, что значительно превышает результат испытания с применением плацебо – 47,46 %. Микологическое искоренение в данных сценариях терапии также значительно различается и составляет для IBX 56,5 % и 27,1 % – плацебо.

Заключение / Conclusion

Наблюдаемые в последние годы рост заболеваемости инвазивной грибковой инфекции, развитие резистентности к противогрибковым препаратам и постоянное открытие новых видов грибов с множественной лекарственной устойчивостью, таких как C. auris, вызывают озабоченность общественного здравоохранения, в связи с чем разработка новых доступных препаратов с высокой эффективностью против возбудителей грибковой инфекции, в частности устойчивых к азолу и эхинокандину, обеспечивающих альтернативные варианты лечения, таких как ибрексафунгерп, неуклонно растет.

На основании проведенного анализа клинических исследований имеет место утверждение, что хорошая пероральная биодоступность, высокая противогрибковая эффективность и однодневная дозировка препарата ибрексафунгерп в перспективе исключат необходимость в излишне длительной госпитализации и сложных графиках дозирования, тем самым увеличивая приверженность к терапии и вероятность успеха лечения. Кроме того, такие достоинства IBX, как чрезвычайно низкая токсичность, повышенная активность при низких значениях рН, определяющая высокую активность при воспалении, длительное поддержание высокой концентрации препарата в тканях организма при инвазивных заболеваниях, низкий риск нежелательного лекарственного взаимодействия, позволяющие применять комбинации препаратов и лечить пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, предвещают данному препарату значительный успех в клинической практике.