NOD-подобные рецепторы в патогенезе неразвивающейся беременности и самопроизвольных выкидышей ранних сроков

Введение. NOD-подобные рецепторы – рецепторы, содержащие нуклеотид-связывающий домен олигомеризации (англ. nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors), – это цитоплазматические сигнальные рецепторы клеток врожденного иммунитета, распознающие лиганды вирусов, бактерий, грибов и простейших. Они могут индуцировать апоптоз и синтез провоспалительных цитокинов. Однако роль NOD-подобных рецепторов децидуальной ткани в патогенезе невынашивания беременности ранних сроков не изучалась.  

Цель: изучить экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) NOD-подобных рецепторов (NOD1, NOD2, NLRP1, NLRP3, NLRC4) в децидуальной ткани пациенток с замершей беременностью и самопроизвольными абортами в сравнении с прогрессирующей беременностью. 

Материалы и методы. Экспрессия мРНК NOD1, NOD2, NLRP1, NLRP3, NLRC4 и белка их сигнальных путей, рецептора, взаимодействующего с серин/треонинкиназой 2 (англ. receptor-interacting-serine/threonine-protein kinase 2, RIP-2), в децидуальной ткани 34 пациенток с неразвивающейся беременностью (группа I), 34 пациенток с самопроизвольными выкидышами (группа II) и 57 женщин с прогрессирующей беременностью, поступивших для проведения медицинского аборта (группа III, контрольная группа), была изучена методом обратнотранскриптазной количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) на сроке 6–10 нед беременности. Критериями исключения были эндокринные заболевания, тяжелые экстрагенитальные заболевания, антифосфолипидный синдром, наследственная тромбофилия, аномалии матки и хромосомные аномалии плода. Материал получали путем выскабливания полости матки. 

Результаты. Экспрессия мРНК NOD2 была достоверно выше в децидуальной ткани пациенток с неразвивающейся беременностью и самопроизвольными выкидышами ранних сроков, а RIP-2 (белка его сигнальных путей) – у женщин с неразвивающейся беременностью. У пациенток с прогрессирующей беременностью наблюдалась умеренная положительная корреляция между сроком беременности и экспрессией NOD2 (R = 0,48; p = 0,01) и RIP-2 (R = 0,41; p = 0,007). У женщин с неразвивающейся беременностью была выявлена умеренная отрицательная корреляция между массой тела и экспрессией мРНК NOD2 (R = –0,46; p = 0,03) и RIP-2 (R = –0,51; p = 0,02). У пациенток с самопроизвольными выкидышами ранних сроков наблюдалась умеренная отрицательная корреляция экспрессии мРНК RIP-2 с массой тела (R = –0,47; p = 0,04) и индексом массы тела (R = –0,48; p = 0,04) и умеренная положительная корреляция с возрастом менархе (R = 0,46; p = 0,04). Экспрессия мРНК NOD1, NLRP1, NLRP3 и NLRC4 в децидуальной ткани пациенток с неразвивающейся беременностью и самопроизвольными выкидышами ранних сроков не имела достоверных различий с прогрессирующей беременностью. 

Заключение. У пациенток с неразвивающейся беременностью и самопроизвольными выкидышами ранних сроков в децидуальной ткани наблюдается увеличение экспрессии мРНК NOD2 по сравнению с прогрессирующей беременностью, у пациенток с неразвивающейся беременностью это сопровождается увеличением экспрессии мРНК RIP-2. Не выявлено влияние NOD1, NLRP1, NLRP3 и NLRC4 на патогенез невынашивания беременности ранних сроков. 

1. D’Ippolito S., Tersigni C., Marana R. et al. Inflammosome in the human endometrium: further step in the evaluation of the “maternal side”. Fertil Steril. 2016;105(1):111–118.e1–4. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.09.027.

2. Лебедева О.П., Кирко Р. Экспрессия толл-подобных рецепторов в женском репродуктивном тракте и ее гормональная регуляция (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):3–17.

3. Lebedeva O.P., Pakhomov S.P., Ivashova O.N. et al. Expression of TLR 1-10 and caspase-3 alfa in human endometrium at women with early miscarriages. Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia. 2013;35(1):270–1.

4. Kolben T.M., Rogatsch E., Hester A. et al. Involvement of ILR4α and TLR4 in miscarriages. J Reprod Immunol. 2019;131:36–43. https://doi.org/10.1016/j.jri.2018.12.001.

5. Лебедева О.П., Жукова И.О., Ивашова О.Н. и др. Роль рецепторов RIG-I, AIM2 и IFI16. распознающих вирусную ДНК и РНК, в патогенезе самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности ранних сроков. Акушерство и гинекология. 2018;(7):57–61. https://doi.org/10.18565/aig.2018.7.57-61.

6. Лебедева О.П., Ивашова О.Н., Пахомов С.П. и др. Невынашивание беременности как проблема иммунного конфликта. Проблемы репродукции. 2014;(6):88-91.

7. Лебедева О.П. Роль рецепторов NOD1 и NOD2 в распознавании патогенов в женском репродуктивном тракте. Акушерство и гинекология. 2019;(5):25–9. https://doi.org/10.18565/aig.2019.5.25-29.

8. Bustin S.A., Benes V., Garson J.A. et al. The MIQE guidelines: minimum information for publication of quantitative real-time PCR experiments. Clin Chem. 2009;55(4):611–22. https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.112797.

9. Pffafl M.W. Quantification strategies in real-time PCR. In: AZ of quantitative PCR. Ed. S.A. Bustin. Intenational University Line, 2004. Chapter 3. 87–112. Available at: https://www.genequantification.de/chapter-3-pfaffl.pdf. [Accessed: 15.07.2023].

10. Lebedeva O.P., Popov V.N., Syromyatnikov M.Y. et al. Female reproductive tract microbiome and early miscarriages. APMIS. 2023;131(2):61–76. https://doi.org/10.1111/apm.13288.

11. Лебедева О.П., Грязнова М.В., Козаренко О.Н. и др. Микробиом влагалища при нарушениях менструального цикла (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(4):433–50. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-4-0-9.

12. Philpott D.J., Girardin S.E. Nod-like receptors: sentinels at host membranes. Curr Opin Immunol. 2010;22(4):428–34. https://doi.org/10.1016/j.coi.2010.04.010

13. Saxena M., Yeretssian G. NOD-like receptors: master regulators of inflammation and cancer. Front Immunol. 2014;5:327. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00327.

14. Lupfer C., Kanneganti T.D. Unsolved mysteries in NLR biology. Front Immunol. 2013;4:285. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00285.

15. Mukherjee T., Hovingh E.S., Foerster E.G. et al. NOD1 and NOD2 in inflammation, immunity and disease. Arch Biochem Biophys. 2019;670:69–81. https://doi.org/10.1016/j.abb.2018.12.022.

16. Trindade B.C., Chen G.Y. NOD1 and NOD2 in inflammatory and infectious diseases. Immunol Rev. 2020;297(1):139–61. https://doi.org/10.1111/imr.12902.

17. King A.E., Horne A.W., Hombach-Klonisch S. et al. Differential expression and regulation of nuclear oligomerization domain proteins NOD1 and NOD2 in human endometrium: a potential role in innate immune protection and menstruation. Mol Hum Reprod. 2009;15(5):311–9. https://doi.org/10.1093/molehr/gap020.

18. Zhang Y. Chen H., Sun C. et al. Expression and functional characterization of NOD2 in decidual stromal cells Isolated during the first trimester of pregnancy. PLoS One. 2014;9(6):e99612. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099612.

19. Zhang Y., Yang C., Fu S. et al. Different expression of NOD2 in decidual stromal cells between normal and unexplained recurrent spontaneous abortion women during first trimester gestation. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(12):8784–90.

20. Wang Z., Liu M., Nie X. et al. NOD1 and NOD2 control the invasiveness of trophoblast cells via the MAPK/p38 signaling pathway in human first-trimester pregnancy. Placenta. 2015;36(6):652–60. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2015.03.004.

21. Im S.S., Yousef L., Blaschitz C. et al. Linking lipid metabolism to the innate immune response in macrophages through sterol regulatory element binding protein-1a. Cell Metab. 2011;13(5):540–49. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.04.001.

22. Bruey J.M., Bruey-Sedano N., Luciano F. et al. Bcl-2 and Bcl-XL regulate proinflammatory caspase-1 activation by interaction with NALP1. Cell. 2007;129(1):45–56. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.01.045.

23. Faustin B., Chen Y., Zhai D. et al. Mechanism of Bcl-2 and Bcl-XL inhibition of NLRP1 inflammasome: Loop domain-dependent suppression of ATP binding and oligomerization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(10):3935–40. https://doi.org/10.1073/pnas.0809414106.

24. Lebedeva O.P., Zhukova I.O., Ivashova O.N. et al. Proteins P53 and BCL-2 in pathogenesis of missed and spontaneous abortions. Drug Invention Today. 2017;9(3):65–8.

25. Fusco W.G., Duncan J.A. Novel aspects of the assembly and activation of inflammasomes with focus on the NLRC4 inflammasome. Int Immunol. 2018;30(5):183–93. https://doi.org/10.1093/intimm/dxy009.

26. de Zoete M.R., Palm N.W., Zhu S. et al. Inflammasomes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(12):a016287. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a016287.

27. Grasso E., Gori S., Soczewski E. et al. Impact of the Reticular Stress and Unfolded Protein Response on the inflammatory response in endometrial stromal cells. Sci Rep. 2018;8(1):12274. https://doi.org/10.1038/s41598-018-29779-8.

28. Lu M., Ma F., Xiao J. et al. NLRP3 inflammasome as the potential target mechanism and therapy in recurrent spontaneous abortions. Mol Med Reps. 2019;19(3):1935–41. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.9829.

29. Denou E., Lolmède K., Garidou L. et al. Defective NOD2 peptidoglycan sensing promotes diet‐induced inflammation, dysbiosis, and insulin resistance. EMBO Mol Med. 2015;7(3):259–74. https://doi.org/10.15252/emmm.201404169.

30. Anderson B.L., Simhan H.N., Simons K.M., Wiesenfeld H.C. Untreated asymptomatic group B streptococcal bacteriuria early in pregnancy and chorioamnionitis at delivery. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(6):524.e1–5. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2007.01.006.