О перспективах применения лактобактериальных пробиотиков, D-маннозы и экстрактов клюквы в терапии инфекций мочевыводящих путей

Введение / Introduction

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) распространены у женщин всех возрастов; они могут варь- ировать от простого воспаления мочевого пузыря (цистита) до тяжелых случаев уросептического шока (при осложнениях ИМП). ИМП снижают качество жизни, а осложнения ИМП могут быть опасны для жизни женщин (в 40 % случаев осложнений) и мужчин (12 %). Особенно опасно развитие ИМП во время беременности вследствие неблагоприятного влияния на исходы беременности для матери (преэклампсия, анемия, сепсис и амнионит) и для новорожденного (низкая масса тела при рождении, преждевременные роды, мертворождение). Отрицательное влияние ИМП на исходы беременности происходит даже тогда, когда инфекция протекает бессимптомно [1].

Метаанализ 20 исследований (n = 5894), проведённых с 2008 по 2021 гг., выявил бессимптомные ИМП у 15 % беременных (95 % доверительный интервал (ДИ) = 13–17 %; p < 0,001). Пейзаж микрофлоры в моче беременных с ИМП был крайне неоднородным: в клинических изолятах мочи были найдены E. coli – 41 % (95 % ДИ = 38–45 %), не-коагулазные Staphylococci – 22 % (95 % ДИ = 18–26 %), Staphylococcus aureus – 15 % (95 % ДИ = 18–26 %), Staphylococcus saprophytic – 12 % (95 % ДИ = 6–18 %), Proteus mirabilis – 7 % (95 % ДИ = 4–10 %), Enterococcus – 6 % (95 % ДИ = 0–12 %), Pseudomonas aeruginosa – 4 % (95 % ДИ = 2–6 %), Citrobacter – 4% (95 % ДИ = 2–4 %), стрептококки группы В – 3 % (95 % ДИ = 1–5 %), Enterobacter – 2 % (95 % ДИ = 1–4 %). Доля множественной лекарственной устойчивости E. coli составила 83 % (95 % ДИ = 76–91 %), Klebsiella – 78 % (95 % ДИ = 66–90 %), Staphylococcus aureus – 89 % (95 % ДИ = 83–96 %) [2]. Таким образом, среди бактерий, ассоциированных с ИМП, наиболее частыми являются штаммы E. coli, характеризующиеся множественной лекарственной устойчивостью.

Лечение ИМП антибиотиками сталкивается с проб- лемой резистентности и побочных эффектов антибиотикотерапии. В анализе 18 клинических исследований женщин в перименопаузе, проведённых на мультиэтнических выборках пациенток с ИМП (n = 8765; 14 исследований проведены в США, по одному – в Испании, Германии, Израиле, Швейцарии), было показано, что ремиссия ИМП при лечении антибиотиком (офлоксацин) достигнута у 57 % женщин. В то же время частота проявления нежелательных эффектов была существенно выше и составила 83 % [3]. Проб- лема резистентности уропатогенов к антибиотикам и чересчур высокая частота нежелательных эффектов диктуют необходимость обратиться к поиску эффективных и безопасных методов терапии ИМП.

Для лечения ИМП актуальны исследования по использованию «не-антибиотиков» – пробиотиков, D-маннозы, экстрактов клюквы и др. Результаты систематического обзора (776 источников) и мета- анализа (6 плацебо-контролируемых исследований) мультиэтнической когорты (5 исследований – Италия, 1 исследование – США) показали, что использование D-маннозы в сравнении с другими препаратами для профилактики рецидивирующих ИМП у взрослых женщин эффективно и безопасно. Совокупный относительный риск рецидива ИМП при сравнении D-маннозы с профилактической антибиотикотерапией составил 0,39 (95 % ДИ = 0,12–1,25) [4].

По данным российских исследователей, бессимп- томная бактериурия отмечается у 1–5 % здоровых женщин пременопаузального возраста, у 10 % беременных и характеризуется таким же микробным спектром, как и при неосложненной и осложненной ИМП. Неосложненная ИМП (например, цистит) может развиваться у каждой третьей женщины к 24 годам. Микробный спектр при неосложненном бактериальном цистите или пиелонефрите одинаков и представлен E. coli (70–95 % случаев) и Staphylococcus saprophyticus (5–10 %), P. mirabilis и Klebsiella spp. (5–10 %) [5].

При терапии бактериальных ИМП антибиотиками часто забывают об одной интересной особенности многих бактерий – образование так называемых «бактериальных пленок» (англ. biofilms). Бактериальные пленки – агломеративные колонии бактерий, выживаемость которых чрезвычайно усилена за счет активной кооперации между отдельными бактериями (так называемой кворумной сигнализации). Биопленки играют важную роль в патогенезе ИМП [6]. Например, E. coli может образовывать относительно тонкую биопленку в течение 5 дней после возникновения ИМП [7]. Наличие биоплёнок при ИМП существенно снижает эффективность лечения [8], что также делает необходимым введение в терапию ИМП особых средств для торможения образования и роста биоплёнок.

В настоящей работе рассмотрены основы молекулярной биологии биоплёнок, возможность применения лактобактериальных пробиотиков для разрушения биоплёнок бактериальных уропатогенов, фундаментальные исследования D-маннозы при ИМП (включая воздействие на биоплёнки бактерий), клинические аспекты применения D-маннозы для лечения ИМП (включая сравнительные анализы показателей эффективности и безопасности терапии ИМП D-маннозой и антибиотиками), перспективы использования экстрактов клюквы в терапии ИМП и сочетанного применения лактобацилл, D-маннозы и экстрактов клюквы в клинической практике.

О молекулярной биологии бактериальных биоплёнок / Regarding the molecular biology of bacterial biofilms

Образование бактериальных агломератов – существенный фактор, который необходимо обязательно учитывать при терапии бактериальных ИМП. Биоплёнка – совокупность микроорганизмов, в которой бактерии взаимодействуют друг с другом и с поверхностью субстрата. Эти «слипшиеся» бактерии часто окружают себя так называемой «матрицей» внеклеточных полимерных веществ – агломератом, состоящим из внеклеточной ДНК, белков, полисахаридов – специальным «искусственным» субстратом, формирующимся в агрессивной среде существования [9]. Биоплёнки обнаруживаются не только при ИМП, но и при инфекциях среднего уха, гингивите, инфекциях при муковисцидозе [10], при инфицировании катетеров и контактных линз [11].

Образование биоплёнок – не просто необычная особенность биологии бактерий. Бактериальные пленки выживают при концентрациях перекиси водорода и молочной кислоты в 4–8 раз более высоких, чем выдерживают отдельные бактерии вне пленок [12]. Например, бактерии G. vaginalis более патогенны по сравнению с другими бактериями, вызывающими вагинозы, именно вследствие повышенной способности образовывать бактериальные пленки [13]. Даже при использовании сильнодействующих антибиотиков (метронизадол) кооперация бактерий в составе бактериальных пленок G. vaginalis способствует выживанию большей части патогенной флоры после антибиотикотерапии [14]. До 85 % бактериальных патогенов могут образовывать биоплёнки [15], которые осложняют терапию при эндокардите, вызывают инфекционные осложнения при трансплантации искусственных суставов и клапанов сердца [16]. Бактериальные пленки приводят к нарушению заживления ран и к опасным осложнениям ИМП [17].

Во время закрепления на субстрате бактерии испускают сигнальные молекулы, привлекающие новые бактерии в растущую биоплёнку. Сигнальные молекулы, испускаемые определёнными штаммами патогенов, являются частью системы кворумной сигнализации (англ. quorum sensing) – разновидности процесса координации поведения бактерий. У грамположительных бактерий специфическими сигнальными молекулами кворумной сигнализации являются олигопептиды, у грамотрицательных бактерий – N-ацилгомосерин лактоны. Сигнальные молекулы, известные как «аутоиндукторы» (например, аутоиндуктор-2, AI-2), встречаются и у грамотрицательных и у грамположительных бактерий. Помимо участия в бактериальной сигнализации, эти сигнальные молекулы могут активно подавлять иммунный ответ Т-лимфоцитов [18].

Важно отметить, что уропатогенные штаммы E. coli образуют биоплёнки и проявляют типичную устойчивость к повсеместно используемым антибиотикам – ампициллину, тетрациклину, пиперациллину, амоксициллину и котримоксазолу (рис. 1). Анализ штаммов E. coli, которые обнаруживаются при ИМП, показал, что формирование биоплёнок происходит в 85 % случаев [19].

Об использовании лактобактериальных пробиотиков для разрушения биоплёнок бактериальных уропатогенов / Regarding administration of Lactobacillus-based probiotics to destruct bacterial uropathogen biofilms

Описанные особенности кворумной сигнализации в биоплёнках указывают на то, что одним из наиболее эффективных способов борьбы с биоплёнками уропатогенов является использование бактерий-пробиотиков, которые содержат механизмы кворумной сигнализации и могут таким образом регулировать образование биоплёнок. В частности, лактобациллы внедряются в патогенные биоплёнки, вызывая их разрушение и гибель бактериальных патогенов [20][21]. По сравнению с антибиотиками, 6 штаммов Lactobacillus, включая L. paracasei, обладали меньшей антимикробной активностью в отношении чувствительных к антибиотикам E. coli, Proteus vulgaris и Enterococcus faecalis, но большей активностью в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов тех же уропатогенов [22]. L. casei LC-11 и другие пробиотики ингибируют рост и образование биоплёнки Streptococcus mutans in vitro. В частности, штамм L. casei LC-11 ингибировал образование биоплёнок in vitro и также продемонстрировал максимальное удержание именно пробиотических штаммов лактобактерий в биоплёнках (p < 0,05) [23]. Таким образом, приём определённых штаммов лактобактериальных пробиотиков может принести дополнительную пользу пациенткам с рецидивирующими ИМП.

Следует отметить, что, помимо ингибирования биоплёнок при ИМП, лактобактериальные пробиотики проявляют и ряд других полезных эффектов. Например, приём Lactobacillus casei LC-11 и других пробиотических штаммов (Lactobacillus acidophilus LA-14, Lactococcus lactis LL-23, Bifidobacterium bifidum BB-06, Bifidobacterium lactis BL-4, суммарно 2×10¹⁰ КОЕ/сут) женщинами с избыточной массой тела (n = 32) положительно влиял на профиль кишечной микробиоты, снижая массу жира, уровни гликированного гемоглобина, фактора некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alpha, TNF-α), интерлейкина-6 (англ. interleukin-6, IL-6) [24].

Прием Lactobacillus casei LC-11 в смеси с другими лактобактериальными и бифидобактериальными пробиотиками (10⁹ КОЕ/г, 60 сут) снижал биомаркеры воспаления и улучшал окислительно-нитрозативный профиль у людей с ревматоидным артритом. По сравнению с контролем прием пробиотиков приводил к значительному снижению количества лейкоцитов (р = 0,012), уровней TNF-α (р = 0,004) и IL-6 (р = 0,039) в плазме крови. При приёме пробиотиков наблюдались более низкие уровни прооксидантных метаболитов оксида азота (р = 0,004) и более высокие уровни антиоксидантов (р = 0,019) [25].

Фундаментальные исследования D-маннозы при ИМП / Basic research of D-mannose in UTIs

D-манноза – эндогенный моносахарид, необходимый для N-гликозилирования почти одной трети протеома человека (в том числе иммуноглобулинов). Компьютерный анализ 33064 публикаций по D-маннозе указал на важность D-маннозы для гликозилирования белков протеома человека, поддержки функций не только мочевыводящей, но и сердечно-сосудистой, нервной, иммунной системы, в том числе для поддержания антибактериального и противовирусного иммунитета. Наиболее исследованным клиническим использованием D-маннозы является терапия ИМП. Блокируя взаимодействие бактерий с эндотелием, D-манноза предотвращает адсорбцию различных бактерий (уропатогенных штаммов Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, шигелл, лейшманий, микобактерий и др.) на поверхности тканей, что способствует профилактике рецидивирующих ИМП [26]. Перспективными направлениями применения D-маннозы также являются снижение хронического воспаления и профилактика опухолевой патологии, особенно у женщин в менопаузе [27].

Кроме того, D-манноза может проявлять пребиотическое действие и тормозить рост бактериальных патогенов. Результаты сравнительного хемомикробиомного анализа D-маннозы, лактулозы, сорбита, ксилита и D-фруктозы (структурной основы инулина) позволили оценить эффекты этих молекул на рост 38 бактерий-комменсалов человека и на ингибирование роста 42 бактерий-патогенов. По сравнению с другими исследованными молекулами D-манноза в меньшей степени способствовала росту условно патогенных бактерий микробиома человека и в большей степени стимулировала рост Bifidobacterium longum и лактобактерий, продуцирующих масляную кислоту и другие короткоцепочечные жирные кислоты [28].

Для более полного понимания механизмов терапевтического действия D-маннозы при ИМП следует помнить, что у пациенток с ИМП кишечник колонизирован «уропатогенными», вирулентными штаммами E. coli. Такие штаммы E. coli могут колонизировать периуретральную область и подниматься вверх по мочевым путям. Для этого процесса важно свойство бактерий прикрепляться к поверхности мукозы уротелия, основанное на распознавании бактериями D-манноза-содержащих остатков в секрете мукозы. При биохимическом анализе мочи данное свойство количественно измеряется как D-маннозо-чувствительная гемагглютинация. Также прикрепление к эпителиальным клеткам мочевыводящих путей человека может зависеть от распознавания гликолипидов на основе глобосахаридов на поверхности эпителия и измеряться как устойчивая к D-маннозе гемагглютинация. Наличие таких адгезинов и определяет уропатогенность штаммов E. coli [29].

Анализ 73 штаммов E. coli от женщин с рецидивирующими ИМП показал, что 90 % уропатогенных штаммов продемонстрировали адгезию к эпителиальным клеткам. D-манноза полностью ингибировала адгезию 25 штаммов (42 %) и на 50 % ингибировала адгезию еще 11 штаммов (18 %) [30]. Таким образом, D-манноза-зависимая адгезия E. coli характерна для 60 % уропатогенных штаммов E. coli, что делает важным рассмотрение молекулярной биологии взаимодействия уропатогенных бактерий с D-маннозой.

Антибактериальное действие D-маннозы на уропатогенные штаммы E. coli связано, в первую очередь, именно с блокадой взаимодействия этих штаммов с уротелием. Блокада взаимодействия уропатогенов с эпителием осуществляется через прямые взаимодействия D-маннозы с фимбриями бактерий, также известными как «пили́» или «ворсинки». Фимбрии – нитевидные белковые структуры, расположенные на поверхности бактерий. Длина фимбрий варьирует от долей мкм (т. е. долей от размера бактерии) до 20 мкм (~20 размеров бактерий), а диаметр – от 2 до 11 нм (сопоставимо с диаметром глобулярных белков). Фимбрии осуществляют адгезию бактерий к различным поверхностям, в том числе к клеткам тканей и участвуют в формировании бактериальных биоплёнок. При колонизации эпителия бактериальные фимбрии и расположенные на них адгезины фактически «сканируют» поверхности на наличие доступных остатков D-манноза-содержащих полисахаридов. У 63 % пациенток с ИМП найдены E. coli с фимбриями 1-го типа (маннозо-чувствительная гемагглютинация), у 37 % пациенток – E. coli с фимбриями P-типа (маннозо- резистентная гемагглютинация) [19].

Уропатогенность штаммов E. coli определяется наличием в составе бактериального генома генов, кодирующих фимбриальные белки (FedF, FimH, csgA) [31] и гемагглютинин [32], гены кворумной сигнализации [33]. В частности, ген FimH кодирует белок-рецептор маннозы на оконечностях фимбрий (рис. 2).

Взаимодействия D-маннозы с фимбриальными белками уропатогенных штаммов носят высокоспе- цифичный характер. Фармакодинамические свойства D-маннозы для профилактики рецидивирующих ИМП оценивали посредством измерений антиадгезионной и антиинвазивной эффективности с использованием линии уротелиальных клеток TCC-5637. Значение IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) для антиадгезивной эффективности D-маннозы составило 0,51 мг/мл, а для антиинвазивной активности IC50 = 0,30 мг/мл, константа ингибирования D-маннозой роста биоплёнок составила 50 мг/мл. D-манноза ингибировала адгезию E. coli к уротелиальным клеткам при высоких концентрациях, тогда как ингибирование инвазии происходило при гораздо более низких концентрациях [34].

Клинические аспекты применения D-маннозы для лечения ИМП / Clinical aspects of D-mannose administered for UTIs treatment

Клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность использования D-маннозы и веществ-синергистов (антоцианины клюквы и др.) для терапии цистита и других ИМП [26]. Принимая во внимание изложенные выше результаты фундаментальных исследований, бактериальная адгезия к слизистой оболочке, опосредованная фимбриями бактерий (в частности, D-манноза-связывающими фимбриями типа 1 – ген FimH и др.), является важным условием для развития ИМП. Весьма низкие концентрации D-маннозы при ИМП (в среднем, менее 20 мкг/мл) [35] делают принципиально важным создать высокую концентрацию D-маннозы в моче для торможения взаимодействий уропатогенных штаммов с уротелием.

Систематический анализ 13 клинических исследований применения D-маннозы при ИМП (6 рандомизированных контролируемых, 1 рандомизированное перекрестное, 5 проспективных когортных, 1 ретроспективное когортное) показал, что эффекты D-маннозы при ИМП сравнивались с плацебо или с другими препаратами в 7 исследованиях. Показана эффективность D-маннозы в профилактике ИМП, в том числе рецидивирующих, сопоставимая с эффективностью антибиотиков. D-манноза хорошо переносится, сколько-нибудь серьёзные побочные эффекты не наблюдались (о диарее сообщили 8 % пациентов, получавших 2 г D-маннозы в течение, как минимум, 6 мес) [36].

Важно отметить, что новой разновидностью ИМП являются COVID-19-зависимые формы патологии. Как известно, коронавирус SARS-CoV-2 поражает не только легкие, а вызывает полиорганные поражения, в том числе с тяжелыми последствиями для яйцеклеток и мочеполовой системы в целом [37]. В частности, инфекция SARS-CoV-2 может стимулировать развитие ИМП, проявляющейся частыми сильными позывами к мочеиспусканию, дизурией, никтурией. Ковидные ИМП связаны не только с попаданием вирусных частиц в мочу, но и с повреждениями уротелия вследствие резкого повышения уровней провоспалительных цитокинов в крови, также попадающих в мочевой пузырь и в мочу. Симптомы ковид-ассоциированного цистита (КАЦ) развиваются на фоне полного отсутствия присутствия бактериальных возбудителей в моче. Поэтому для лечения КАЦ необходимо рекомендовать препараты или комбинации препаратов, обладающие многофакторным действием – диуретическим, противоспаечным, противовоспалительным и регулирующие местный иммунитет слизистой оболочки мочевого пузыря. D-манноза хорошо сочетается с такими комбинациями препаратов, поскольку практически не влияет на действие других препаратов и в то же время может оказывать санирующий эффект на мочеполовую систему при КАЦ [38].

Показатели эффективности и безопасности терапии ИМП в контролируемых исследованиях: сравнительные эффекты D-маннозы и антибиотиков / Efficacy and safety of UTIs therapy in controlled trials: comparative effects of D-mannose and antibiotics

Антибиотики являются эффективным способом лечения ИМП. Например, в метаанализе 12 исследований были получены оценки частоты микробиологического ответа и соответствующие 95 % ДИ для лечения нитрофурантоином и плацебо. Для пациентов с ИМП, получавших плацебо, общий микробиологический ответ (т. е. влияние на уровни бактерий) составил 34 % (95 % ДИ = 29–40 %); пациенты, получавшие нитрофурантоин (n = 934), достигли общего микробиологического ответа 77 % (95 % ДИ = 67–87 %) [39].

Показатели эффективности терапии ИМП (отношения шансов и/или другие показатели риска) существенно не отличаются для различных антибиотиков [40]. Например, в метаанализе, включившем результаты 27 исследований с участием 1700 пациентов с циститом, сравнивалась эффективность фосфомицина с другими антибиотиками [41]. Не было обнаружено различий между эффектами фосфомицина и препаратов сравнения в отношении микробиологического ответа: 83,8 % (95 % ДИ = 81,2–86,3 %) для фосфомицина, 80,9 % (95 % ДИ = 73,9–86,7 %) для нитрофурантоина и 83,7 % (95 % ДИ = 80,9–86,3 %) для других антибиотиков [41].

В систематическом обзоре 19 исследований (n = 3779) сравнивались клиническая и микробиологическая эффективность однократной дозы фосфомицина с другими схемами антибиотикотерапии. Частота микробиологического ответа составила 79 % (95 % ДИ = 76–81 %) для фосфомицина и 77 % (95 % ДИ = 72–82 %) для нитрофурантоина; средняя частота микробиологического ответа для других антибиотиков составила 82 % (95 % ДИ = 78–85 %). Частота клинического ответа (исчезновение симптомов ИМП) составила 78 % (95 % ДИ = 75–80 %) для фосфомицина и 79 % (95 % ДИ = 75–83 %) для нитрофурантоина; средняя частота клинического излечения для других антибиотиков составила 85 % (95 % ДИ = 81–88 %). Полученные результаты не показали существенных различий между показателями микробиологического и клинического ответа при использовании различных антибиотиков [42].

Пациентки с рецидивирующим ИМП (n = 308) получали антибиотикотерапию (1000 мг/сут ципрофлоксацина) в течение одной недели. Затем группа пациенток была рандомизирована на приём 2 г/сут D-маннозы, 50 мг/сут нитрофурантоина (одного из самых эффективных антибиотиков для терапии цистита) или плацебо в течение 6 мес. За это время рецидивы цистита были зарегистрированы у 32 % пациенток (рис. 3), причём частота рецидивов цистита была значительно выше в группе плацебо (60 %) по сравнению с группами, получавшими нитрофурантоин (20 %) или D-маннозу (15 %). Приём D-маннозы был связан с 4-кратным снижением риска рецидивов ИМП [43].

Анализ данных клинических исследований, проведённый в работе [44], показал сопоставимые частоты клинического ответа при лечении неосложнённых форм ИМП фосфомицином, нитрофурантоином, другими антибиотиками или D-маннозой (рис. 4). Напомним, что частота неосложнённых ИМП выше у молодых женщин [45].

Помимо оценки эффективности лечения ИМП, определяемой по частоте клинического/микробиологического ответа, продолжительность времени до улучшения симптомов также играет важную роль в повышении качества жизни пациенток. Для сравнения времени до улучшения симптомов при лечении D-маннозой и антибиотиками вычислялись среднесуточные баллы симптоматики ИМП, значения которых сравнивались между D-маннозой и различными антибиотиками. В результате, с точки зрения быстроты наступления клинического ответа, эффективность монотерапии D-маннозой или монотерапией тем или иным антибиотиком была сопоставима (рис. 5) [44].

На момент начала терапии значения нормализованных баллов симптоматики ИМП были сопоставимы в различных группах (50–55 %). На 3-й день во всех группах отмечалось отчетливое снижение симптоматики до 10–25 %, а через 7 дней нормализованный общий балл симптомов снизился до 0–12 %. В целом, при различных видах лечения была обнаружена четкая тенденция в отношении облегчения симптомов с течением времени. Нормализованная оценка симп- томов ИМП при монотерапии D-маннозой снизилась с 52 % в начале исследования до 5,6 % на 4-е сутки. В случае антибиотиков баллы снизились от 51 % в начале исследования до 8,2 % на 4-й день. Таким образом, динамика уменьшения симптомов ИМП была сходной при монотерапии D-маннозой и при антибиотикотерапии (рис. 4).

Приём D-маннозы снижает частоту рецидивирующих ИМП при хроническом воспалении уротелия (Cystitis cystica, CC) у женщин в постменопаузе (13 пациенток с СС, 14 пациенток без СС). До начала приёма D-маннозы у пациенток с СС отмечен более высокий уровень заболеваемости ИМП (4,69 рецидивов ИМП в год), чем у пациенток без СС (2,93 рецидивов/год; р = 0,021). На фоне регулярного приёма D-маннозы заболеваемость ИМП достоверно снизилась и у пациенток с СС (до 2,23 рецидивов/год; р = 0,0028) и у пациенток без СС (до 1,64 рецидивов/год; р = 0,0007) [46].

Сравнительная оценка безопасности применения D-маннозы и нитрофурантоина показала, что пациенты, получавшие D-маннозу длительно (2 г/сут, 6 мес), характеризовались в 3 раза более низким риском побочных эффектов (отношение шансов (ОШ) = 0,27; р = 0,0001). При этом единственным побочным эффектом применения D-маннозы являлась лёгкая диарея (8/130 пациентов, 7,8 %). В то же время побочные эффекты при применении нитрофурантоина наблюдались у 29/103 пациентов (27 %) и включали диарею (10 %), тошноту (5,8 %), ощущение жжения во влагалище (8,7 %), головную боль (2,9 %) и высыпания на коже (0,97 %) [43]. Таким образом, терапия ИМП D-маннозой не уступает по эффективности антибиотикотерапии и существенно выигрывает по безопасности.

Об использовании экстрактов клюквы в терапии ИМП / Regarding administration of cranberry extracts in UTIs treatment

Терапевтическое действие D-маннозы при цистите и других ИМП эффективно дополняется антоцианинами клюквы. Экстракты клюквы, стандартизированные по антоцианинам, содержат значительное количество проантоцианидинов А-типа, обладающих, подобно D-маннозе, антиадгезионной активностью по отношению к уропатогенным бактериям. Исследования in vitro и in vivo показали, что экстракты клюквы нарушают адгезию уропатогенов (таких, как кишечная палочка) к эпителиальным клеткам в мочевом пузыре, периуретральной области и кишечном тракте [47]. Проантоцианидины клюквы характеризуются антиадгезивной активностью против бактерий уже в концентрации 60 мкг/мл, в то время как, например, проантоцианидины винограда проявляют незначительную антиадгезивную активность даже при высоких концентрациях (~1200 мкг/мл). Таким образом, проантоцианидины А-типа в экстрактах клюквы проявляют специфическую антиадгезивную активность против уропатогенных бактерий [48].

Систематический обзор 7 клинических исследований D-маннозы у пациенток с ИМП/циститом показал, что по отдельности D-манноза назначалась только в 2 работах. В 5 исследованиях приём D-маннозы сочетался с приёмом других не-антибиотических компонентов – экстрактов клюквы, плодов лимонника, граната, лактобацилл и др. Во всех исследованиях сообщалось об уменьшении симптомов после лечения ИМП/цистита D-маннозой как при ее изолированном применении, так и в комбинации с другими действующими началами [49].

Метаанализ 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по использованию стандартизированных экстрактов клюквы у женщин (n = 1498) с неосложненными ИМП (цистит, пиурия, дизурия, бактериурия, пиелонефрит) показал, что стандартизированные экстракты клюквы снижают риск ИМП на 26 % (ОШ = 0,74; 95 % ДИ = 0,55–0,98) (рис. 6). Терапия стандартизированными экстрактами клюквы хорошо переносилась пациентками: частоты жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, лёгкая тошнота) были одинаковы в группах терапии и плацебо [50].

Комбинация D-маннозы, экстрактов клюквы и прополиса эффективна для профилактики рецидивов ИМП у женщин в перименопаузе (n = 150). Полная ремиссия симптомов ИМП наблюдалась у 60 % пациенток [51]. Метаанализ 23 исследований (n = 3979) показал, что потребление клюквы может значительно снизить заболеваемость ИМП (ОШ = 0,70; 95 % ДИ = 0,59–0,83; р < 0,01), в том числе у женщин с рецидивирующими ИМП снизить риск рецидивов на 32 % (ОШ = 0,68; 95 % ДИ = 0,56–0,81). Привлекательным фактором при лечении антоцианинами клюквы является практически полное отсутствие побочных эффектов и хорошая приверженность пациентов к лечению [52].

Сочетанное применение лактобацилл, D-маннозы и экстрактов клюквы клинически эффективно / A combined administration of Lactobacilli, D-mannose and cranberry extracts exerts clinical effectiveness

D-манноза ингибирует адгезию бактерий к уротелию, регенерирует гликозаминогликаны мочевого пузыря и поверхности слизистой оболочки после повреждения и отщепляет бактерии, уже прикрепившиеся к уротелию [53]. Комбинация экстракта клюквы, D-маннозы, пробиотиков L. plantarum и L. paracasei значительно снижала симптоматику острого цистита (n = 33): дизурию, частое мочеиспускание, сильные позывы к мочеиспусканию и рези внизу живота [54]. На основании этих данных можно предположить, что синергетическое действие лактобактериального пробиотика L. paracasei LC11, D-маннозы и клюквы может быть полезным для снижения риска рецидивирующих ИМП.

В клиническом исследовании женщин в пременопаузе с рецидивирующими неосложненными ИМП (средний возраст 39 лет; 95 % ДИ = 20–46 лет; n = 55) подтверждена перспективность перорального приёма комбинации Lactobacillus paracasei LC11, экстракта клюквы и D-маннозы (Lactoflorene^® Цист) против ИМП [55]. Женщины были разделены на 3 группы: сначала лечили фосфомицином (3 г один раз в день в течение 2 дней) для устранения какой-либо основной инфекции (группа 1), затем принимали Lactoflorene^® Цист один раз в день в течение 90 дней (группа 2), без лечения (группа 3; контроль). Рецидивы ИМП существенно чаще наблюдались в контрольной группе (группа 1 – 16 %, группа 2 – 15,5 %, контрольная группа – 53 %; р < 0,01). Респондентами считались женщины без эпизодов рецидива ИМП, частичными респондентами – не более одного эпизода рецидива ИМП за время наблюдения, нон-респондентами – более 2 рецидивов. Значительно более высокие доли респондентов отмечены в группе 1 (65,8 %) и в группе 2 (68,7 %) по сравнению с контролем (37 %). В то же время процент нон-респондентов был всего 16 % в группах 1 и 2 (контроль – 53 %). Нежелательных явлений у женщин, принимающих участие в исследовании, не зарегистрировано. Таким образом, профилактический приём пробиотического комплекса Lactoflorene^® Цист был эффективным и безопасным при рецидивирующих неосложненных ИМП у женщин в пременопаузе [55].

Результаты исследования продемонстрировали, что пероральная профилактика ИМП комбинацией Lactobacillus paracasei LC11, экстракта клюквы и D-маннозы (Lactoflorene^® Цист) безопасна и эффективна для снижения частоты рецидивов ИМП у женщин в пременопаузе [55]. Кроме того, первоначальное лечение антибиотиками с помощью фосфомицина может дополнительно помочь в снижении концентрации уропатогенов с последующим профилактическим приёмом Lactoflorene^® Цист, который помогает поддерживать «положительную» биоплёнку, способствующей защите уротелия от уропатогенов.

Заключение / Conclusion

Цистит и другие ИМП вызываются уропатогенными штаммами E. coli и другими микроорганизмами. Антибиотикотерапия ИМП вызывает нежелательные побочные эффекты (гибель положительной микробиоты, развитие кандидоза, формирование устойчивых к антибиотикам патогенных штаммов бактерий и др.). Гигиенические меры и соблюдение режима мочеиспускания помогают защитить урогенитальный тракт от инфекций. Пребиотики, такие как клюква или D-манноза, ингибируют рецидивы цистита, предотвращая адгезию бактерий к эпителию мочевыводящих путей.

Профилактика ИМП эффективными и безопасными средствами (D-манноза, экстракты клюквы, стандартизированные по антоцианинам, пробиотики) – наилучшая врачебная стратегия. Блокируя взаимодействие фимбрий уропатогенных бактерий с уротелием, D-манноза и антоцианины клюквы предотвращают заселение мочеполового тракта патогенными бактериями. Клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность использования D-маннозы, антоцианинов клюквы, лактобактериальных антибиотиков для терапии и профилактики ИМП у женщин репродуктивного возраста. Комплексов, содержащих D-маннозу, достаточно много. Lactoflorene^® Цист отличается уникальным составом и синергией действия компонентов, включающий D-маннозу (1000 мг), стандартизированный экстракт клюквы (126 мг, проантоцианидинов – 36 мг) и Lactobacillus paracasei LC11 (10⁹ КОЕ).