Содержание
Перейти к:
Роль генетических факторов в формировании эндометриоидных поражений
https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.434
Аннотация
В обзоре приведен анализ данных о генетических факторах развития эндометриоза, отраженных в современной литературе. На сегодняшний день проведенные полногеномные ассоциативные исследования (англ. genome-wide association studies, GWAS) позволили выявить более 190 локусов, ассоциированных с развитием эндометриоза, однако лишь небольшая часть полиморфизмов была ассоциирована с данным заболеванием в двух GWAS (rs1537377 CDKN2B-AS1, rs71575922 SYNE1, rs11674184 GREB1, rs1903068 KDR, rs2235529 WNT4, rs7412010 CDC42) и лишь один полиморфный локус – rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех исследованиях. Несколько полиморфизмов, расположенных в регионе двух генов – GREB1 (rs11674184, rs13394619, rs35417544) и WNT4 (rs2235529, rs12037376, rs7521902), ассоциированы с эндометриозом в нескольких GWAS. Результатом проведенных репликативных исследований стало подтверждение ассоциации с заболеванием пяти полиморфных локусов в двух и более работах: rs13394619 GREB1, rs7521902 MIR4418/WNT4, rs1250248 FN1 и rs6542095 CKAP2L/IL1A – в двух исследованиях, rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех. Вместе с этим связь подавляющего большинства GWAS-значимых полиморфных локусов (более 95 %) с эндометриозом не подтверждена в других независимых исследованиях, что диктует необходимость продолжения генетических исследований эндометриоза, в том числе направленных на подтверждение ранее выявленных ассоциаций.
При поддержке: Авторы заявляют об отсутствии финансовой поддержки.
Для цитирования:
Пономарева Т.А., Алтухова О.Б., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Роль генетических факторов в формировании эндометриоидных поражений. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2023;17(4):443-454. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.434
For citation:
Ponomareva T.A., Altukhova O.B., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I. The role of genetic factors in developing endometrioid lesions. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2023;17(4):443-454. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.434
Введение / Introduction
Эндометриоз – это самостоятельная нозологическая единица, которая представляет собой дисгормональное, иммунозависимое, генетически обусловленное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, сходной по морфологическому строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [1][2]. Эндометриоз поражает около 10 % девочек и женщин репродуктивного возраста, что составляет примерно 190 млн женщин по всему миру и 5 млн женщин в России [3]. Его частота, несомненно, имеет тенденцию к увеличению и варьирует от 2 до 27 % (в среднем 10–15 %) [4]. Используемые методы неинвазивной диагностики, такие как ультразвуковое исследование органов малого таза и магнитно-резонансная томография, показывают, что примерно у трети женщин с эндометриозом заболевание проходит в бессимптомной форме [1]. При наличии симптомов эндометриоз приводит к снижению качества жизни, оказывая существенное негативное влияние на физическое, психическое и социальное благополучие [5]. Для многих женщин путь к диагностике этого заболевания долог и часто сопровождается постановкой ошибочных диагнозов. Разнообразие симптоматики приводит к задержке в постановке диагноза в 4–12 лет от появления первых симптомов до хирургического диагноза [6].
Эндометриоз может проявляться различными клиническими симптомами, наиболее значимыми из которых являются нарушения менструального цикла, хроническая тазовая боль, связанная с менструальным циклом, аномальные маточные кровотечения, бесплодие. Жалобы на диспареунию (боли при половой жизни) предъявляют 26–70 % больных генитальным эндометриозом, бесплодие (как первичное, так и вторичное) фиксируют в 46–50 % случаев [7]. Кроме этого, эндометриоз приводит к неблагоприятным психологическим последствиям, таким как депрессия (в 9 % случаев), синдром тревоги (33 %), снижение работоспособности (40 %), а также к ухудшению сексуальных отношений за счет болевого синдрома [8].
Среди факторов, способствующих развитию эндометриоза, важное значение имеют генетические факторы. Доказательством генетического вклада в развитие заболевания стали результаты эпидемиологических исследований, в которых сообщалось о семейном характере развития данного заболевания у женщин [9][10]. По данным исследований населения Исландии, основанных на изучении близнецов, отмечено увеличение риска возникновения эндометриоза в 2,3 раза в сравнении с рисками в общей популяции, а также получены данные о том, что монозиготные близнецы показывают более высокую конкордантность (0,52) по эндометриозу, чем дизиготные близнецы (0,19). Вклад генетических факторов в развитие эндометриоза составляет 47–51 % [11][12].
Полногеномные исследования ассоциаций / Genome-wide association studies
Одним из направлений исследований, которые позволяют выявить конкретные генетические факторы, связанные с развитием эндометриоза, являются полногеномные исследования ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWAS). C 2010 г. по июль 2023 г. в каталоге полногеномных исследований (https://www.ebi.ac.uk/gwas/) представлены результаты 23 работ, посвященных эндометриозу.
Наиболее раннее исследование GWAS, опубликованное в 2010 г. S. Adachi с соавт., включало 696 случаев эндометриоза и 825 женщин контрольной группы и не обнаружило значимых ассоциаций [13]. Проведенное в том же году S. Uno с соавт. исследование включало 1907 больных женщин из Японии и 5292 контрольных случаев. В ходе анализа выявлена ассоциация с заболеванием полиморфизма rs10965235 CDKN2BAS (chr 9p21; p = 5,57×10–12; отношение шансов (ОШ) = 1,44) [14].
В 2011 г. J. Painter с соавт. опубликовали первое GWAS-исследование эндометриоза у европейских женщин. В данном исследовании была использована выборка из 3194 пациенток с диагнозом эндометриоза и 7060 контрольных случаев. В ходе исследования выявлены значимые ассоциации с развитием эндометриоза полиморфизма rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2). При этом установлено, что rs12700667 связан с развитием как в целом эндометриоза (p = 2,6×10–7; ОШ = 1,22), так и с тяжелым течением этого заболевания (p = 1,5×10–9; ОШ = 1,38) [15].
В результате последующего метаанализа, проведенного в 2012 г. D. Nyholt с соавт. на выборке из 4604 случаев эндометриоза и 9393 контрольных случаев у индивидуумов японского и европейского происхождения, установлено значительное совпадение показателей полигенного риска развития эндометриоза (p = 8,8×10–11) между европейскими и японскими когортами, а также обнаружено 6 однонуклео- тидных полиморфизмов (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP), влияющих на развитие данного заболевания: rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; p = 4×10–9; ОШ = 1,18), rs7521902 WNT4 (chr 1p36.12; p = 3,2×10–11; ОШ = 1,19), rs13394619 GREB1 (chr 2p25.1; p = 6,1×10–9; ОШ = 1,15), rs10859871 VEZT (chr 12q22; p = 5,1×10–13; ОШ = 1,2), rs7739264 ID4 (chr 6p22.3; p = 3,6×10–10; ОШ = 1,17) и rs1537377 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 2,4×10–9; ОШ = 11,15) [16].
В 2013 г. H.M. Albertsen с соавт. проведено двухэтапное полногеномное ассоциативное исследование, включавшее 2019 хирургически подтвержденных случаев эндометриоза и 14471 индивидуумов контрольной группы европейской когорты. В результате исследования было идентифицировано два локуса, ассоциированных с заболеванием: rs2235529 WNT4 (chr 1p36.12; p = 3×10–9; ОШ = 1,29), rs1519761 RND3-RBM43 (chr 2q23.3; p = 4,7×10–8; ОШ = 1,20) [17].
Опубликованное в 2015 г. исследование В. Borghese с соавт. (выборка составила 259 случаев эндометриоза и 288 контроля) не выявило GWAS-значимых полиморфных локусов, однако в данной работе были установлены ассоциации четырех полиморфизмов (rs227849, расположенного в регионе генов RUNX2/SUPT3H/CDC5L, rs2479037 VTI1A, rs470390 и rs966674 ZNF366) с повышенным риском развития эндометриомы и локуса rs4703908 ZNF366 с глубоким инфильтративным эндометриозом [18]. В работе, проведенной W. Wang с соавт. в 2017 г. с участием женщин китайской популяции, был идентифицирован один «новый» локус риска, связанный с эндометриозом – rs4966038 IGF1R (chr 15q26.3; р = 2×10–9; ОШ = 1,38) [19].
Исследование О. Uimari O. с соавт. в 2017 г. выявило ассоциацию с развитием эндометриоза локуса rs1250258 FN1 (chr 2q35; р = 3×10−8; ОШ = 1,23). В работе показано, что ген MAP3K4 по-разному экспрессировался в зависимости от стадии заболевания: более высокая экспрессия гена была зарегистрирована при легких формах эндометриоза в сравнении с контрольной группой. Также в ходе исследования подтверждена выявленная в более ранних GWAS работах ассоциация с заболеванием rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; р = 2,45×10–9; ОШ = 1,32) [15][16][20].
Метаанализ 11 GWAS-исследований эндометриоза, выполненный в 2017 г. Y. Sapkota с соавт. (выборка составила 17045 случаев эндометриоза и 191596 контроля), позволил идентифицировать 13 GWAS-значимых полиморфных локусов, 5 из которых находятся в области генов, связанных с метаболическими путями половых гормонов (FN1, CCDC170, ESR1, SYNE1 и FSHB). Следует отметить, что данные локусы, вовле- ченные в формирование заболевания, обусловливают 5,19 % его наследуемости. Кроме того, авторами была обнаружена связь между этими локусами и 395 сильно сцепленных с ними SNPs (r2 > 0,7) с такими заболеваниями (признаками), как эпителиальный рак яичников, ишемическая болезнь сердца, уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, возраст начала менопаузы [21]. В работе была подтверждена вовлеченность локусов rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; p = 9,08×10–10; ОШ = 1,1) и rs1537377 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 1,33×10–10; ОШ = 1,09) в развитие эндометриоза, выявленная в более ранних работах [15][16][20].
В том же году польскими учеными были опубликованы результаты, основанные на обследовании 171 пациентки с эндометриозом и 2934 контрольных случаев, указывающие на связь между пятью ранее не описанными однонуклеотидными полиморфизмами и эндометриозом: rs10129516, локализованный в меж- генной области PARP1P2 и RHOJ (chr 14; p = 5×10–16; ОШ = 3,1), rs62355900 MAP3K1 (chr 5q11.2; p = 5×10–8; ОШ = 2,11), rs644045 C2 (chr 6p21.33; p = 2×10–8; ОШ = 1,95), rs75801644 GPNMB (chr 7p15.3; p = 8×10–10; ОШ = 3,88) и rs7942368 в межгеннной области GUCY2EP и TSKU (chr 11q13.5; p = 9×10–9; ОШ = 2,07) [22]. Представленные в 2021 г. работы К. Ishigaki с соавт. [23], Т. Masuda с соавт. [24] и Y. Chou с соавт. [25], выполненные на выборках женщин из Японии и Китая, не выявили значимых для генома ассоциаций с эндометриозом. Аналогичные результаты (отсутствие GWAS-значимых ассоциаций) были получены L. Jiang с соавт. [26] и J.D. Backman с соавт. [27] при исследовании лиц европейского происхождения.
В ходе метаанализа GWAS-исследований эндометриоза, проведенного в 2019 г. Т. Masuda с соавт., были использованы данные 46837 женщин из биобанка Японии (5236 пациенток с миомой матки, 645 больных эндометриозом, 647 больных раком яичников, 909 больных раком эндометрия и 538 раком шейки матки, а также 39 556 женщин контрольной группы), в результате которого обнаружен новый общий локус риска для всех этих пяти заболеваний – rs937380553, расположенный в межгенной области CCDC12P1 и CRYGGP (chr 2p16.3; p = 2,0×10–8) [28].
Проведенный в 2021 г. S. Sakaue с соавт. масштабный полногеномный ассоциативный анализ позволил идентифицировать 9 SNPs, ассоциированных с развитием эндометриоза: rs7412010, расположенного в межгенной области CDC42 и WNT4 (chr 1p36.12; p = 2×10–9; β = 0,21), rs12192060 GRIK2/R3HDM2P2 (chr 6q16.3; p = 3×10–8; β = 0,3), rs2235529 WNT4 (chr 1p36.12; p = 2×10–9; β = 0,13), rs7580473 GREB1 (chr 2p25.1; p = 1×10–9; β = 0,19), rs113537648 PLEKHM3 (chr 2q33.3; p = 3×10–8; β =9,71), rs12173791 CCDC170 (chr 6q25.1; p = 5×10–12; β = 0,18), rs993184 HMGN1P19/ZNF619P1 (chr 7p12.3; p = 5×10–9; β =0,1), rs35698191 CDCA2 (chr 8p21.2; p = 1×10–9; β = 0,12) и rs398088169 DMRTA1/CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 6×10–10; β = 0,11) [29].
Последний и самый масштабный метаанализ, проведенный в 2023 г. N. Rahmioglu с соавт., позволил идентифицировать 84 значимых для всего генома локусов, 81 из которых ранее не был описан. Данное исследование включало 60674 случая заболевания эндометриозом и 791926 контроля женщин европейского и восточноазиатского происхождения. Авторами была подтверждена вовлеченность rs71575922 SYNE1 (chr 6q25.1; p = 9×10–16; ОШ = 1,3), rs11674184 GREB1(chr 2р25.1; p = 3×10–26; ОШ = 1,08) и rs1903068 KDR (chr 4q12; p = 5×10–14; ОШ = 1,22) в подверженность эндометриозу. В ходе исследования выявлены генетические корреляции между эндометриозом и различными болевыми синдромами, включая мигрень (rG = 0,29; p = 1,05×10–16), головную боль (rG = 0,26; p = 4,88×10–17), дорсалгию (rG = 0,45; p = 9,52×10–16) и хроническую боль в спине (rG = 0,33; p = 2,89×10–24). Также значимые положительные генетические корреляции с эндометриозом были зарегистрированы для бронхиальной астмы (rG = 0,17; p = 6,41×10–4) и остеоартроза (rG = 0,24; p = 2,50×10–8) [30].
В современных отечественных и зарубежных источниках литературы достаточно широко обсуждается вопрос коморбидности эндометриоза с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, фиброзно-кистозной болезнью молочной железы, аутоиммунными и онкозаболеваниями [31–34]. В основе их коморбидности могут лежать «общие» патофизиологические механизмы, генетические факторы и др. [31][33]. В проведенных GWAS- исследованиях по этой теме авторами показана положительная значимая генетическая корреляция между эндометриозом и такими заболеваниями, как рак эндометрия [35], миома матки [36], мигрень [37], депрессия [38], бронхиальная астма [39], а также выявлено 89 ранее не описанных полиморфных локусов, связанных с развитием эндометриоза и другими коморбидными состояниями.
Итак, по результатам проведенных 23 GWAS-исследований, в настоящее время имеется информация об около 200 полиморфных локусов, ассоциированных с развитием эндометриоза (табл. 1). Следует отметить, что каждое новое проводимое GWAS-исследование, как правило, выявляет новые локусы, вовлеченные в развитие заболевания, и лишь ассоциация незначительного числа полиморфных локусов (регионов генов) была подтверждена в двух GWAS (rs1537377 CDKN2B-AS1, rs71575922 SYNE1, rs11674184 GREB1, rs1903068 KDR, rs2235529 WNT4, rs7412010 CDC42). Важно отметить, что связь лишь одного полиморфизма rs12700667 TSEN15P3/MIR148A с эндометриозом нашла подтверждение в четырех исследованиях (!) (табл. 2). Несколько полиморфизмов, расположенных в регионе двух генов GREB1 (rs11674184, rs13394619, rs35417544) и WNT4 (rs2235529, rs12037376, rs7521902), показали значимость в нескольких GWAS. Вместе с этим связь подавляющего большинства GWAS-значимых полиморфных локусов (более 95 %) с эндометриозом не подтверждена в других независимых GWAS-исследованиях.
В результате проведенных работ выявлено около 90 генов, которые могут влиять на предрасположенность к развитию эндометриоза, при этом гены WNT4, GREB1, CDKN2B-AS1, SYNE1, KDR, CDC42 продемонстрировали ассоциацию в двух полногеномных исследованиях, а гены NFE2L3, HOXA10 – в четырех. На жителях Европы и жителях Азии проведено равное количество GWAS-исследований (в 14 GWAS рассматривались эти этнические группы), в 6 GWAS участвовали жители Австралии. Несмотря на равное количество проведенных исследований населений Азии и Европы, обращает на себя внимание значительное отличие размера выборки в проведенных работах (превалирует у жителей Европы в 2 раза). Количество выявленных полиморфных локусов оказалось приблизительно равным в выборках среди европейцев и азиатов, среди австралийцев – меньше в 2 раза.
Наряду с GWAS в настоящее время роль полиморфизма различных групп генов-кандидатов в формировании эндометриоза активно изучается в ассоциативных исследованиях как в российских [40–45], так и в зарубежных популяциях [46][47]. В базе данных PubMed/MEDLINE к настоящему времени опубликовано более 150 работ, посвященных этой теме. Следует отметить, что результаты этих исследований неоднозначны и противоречивы.
Таблица 1. Результаты полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) эндометриоза.
Table 1. Genome-wide association studies (GWAS) results of endometriosis.
|
Авторы Authors |
Ссылка Reference |
Исследуемые выборки: больные/контроль (количество SNP) Studied cohorts: patients/control (SNP number) |
Популяция Human populations |
Количество GWAS-значимых полиморфных локусов (p ≤ 5×10–8) Number of GWAS-significant polymorphic loci (p ≤ 5×10–8) |
|
|
Всего Total |
Новые New |
||||
|
Uno S. et al., 2010 |
[14] |
1907/5292 (460945) |
Япония Japan |
1 |
1 |
|
Adachi S. et al., 2010 |
[13] |
696/825 (282838) |
Япония Japan |
0 |
0 |
|
Painter J.N. et al., 2011 |
[15] |
3194/7060 (203826) |
Австралия, Великобритания Australia, UK |
1 |
1 |
|
Nyholt D.R. et al., 2012 |
[16] |
4604/9393 (407632) |
Япония, Европа Japan, Europe |
6 |
5 |
|
Albertsen H.M. et al., 2013 |
[17] |
2019/14471 (580699) |
Европа Europe |
2 |
2 |
|
Borghese B. et al., 2015 |
[18] |
259/288 (262000) |
Франция France |
0 |
0 |
|
Wang, W. et al., 2017 |
[19] |
1410/1446 (906600) |
Китай China |
1 |
1 |
|
Uimari O. et al., 2017 |
[20] |
3194/ 7060 (1409992) |
Европа Europe |
2 |
1 |
|
Sapkota Y. et al., 2017 |
[21] |
17045/191596 (6979035) |
Европа, Австралия, США, Япония Europe, Australia, USA, Japan |
13 |
11 |
|
Sobalska-Kwapis M. et al., 2017 |
[22] |
171/2934 (551495) |
Польша Poland |
5 |
5 |
|
Painter J.N. et al., 2018 |
[35] |
1870/5190 (462430) |
Австралия, Великобритания Australia, UK |
3 |
3 |
|
Masuda T. et al., 2019 |
[28] |
645/39556 (7645193) |
Япония Japan |
1 |
1 |
|
Gallagher C.S. et al., 2019 |
[36] |
35474/267505 (8662096) |
Европа Europe |
4 |
4 |
|
Adewuy E.O. et al., 2020 |
[37] |
17054/191858 (6979035) |
Европа, Австралия, США, Япония Europe, Australia, USA, Japan |
1 |
1 |
|
Ishigaki K. et al., 2020 |
[23] |
734/102372 (111041) |
Япония Japan |
0 |
0 |
|
Masuda T. et al., 2020 |
[24] |
645/39556 (7000000) |
Япония Japan |
0 |
0 |
|
Adewuyi E.O. et al., 2021 |
[38] |
17054/191858 (6694342) |
Европа, Австралия, США, Япония Europe, Australia, USA, Japan |
31 |
31 |
|
Jiang L. et al., 2021 |
[26] |
1937/245603 (538752) |
Европа Europe |
0 |
0 |
|
Backman J.D. et al., 2021 |
[27] |
3142/174752 (670423) |
Европа Europe |
0 |
0 |
|
Chou Y. et al., 2021 |
[25] |
133/75 (620465) |
Китай China |
0 |
0 |
|
Sakaue S. et al., 2021 |
[29] |
1786/80975 (361194) |
Япония Japan |
9 |
7 |
|
Adewuyi E.O. et al., 2022 |
[39] |
17054/191858 (6979035) |
Европа, Австралия, США, Япония Europe, Australia, USA, Japan |
50 |
50 |
|
Rahmioglu N. et al., 2023 |
[30] |
60674/791926 (10401531) |
Европа, Азия Europe, Asia |
84 |
81 |
Примечание: SNP – однонуклеотидный полиморфизм.
Note: SNP – single-nucleotide polymorphism.
Таблица 2. Однонуклеотидные полиморфизмы (регионы генов), ассоциированные с эндометриозом, по данным двух и более полногеномных исследований (GWAS).
Table 2. Endometriosis-associated single nucleotide polymorphisms (gene regions) found in two or more genome-wide studies (GWAS).
|
№ п/п |
Полиморфизм (Аллель) (Позиция) Polymorphism (Allele) (Position) |
Chr |
Ген (Локус) Gene (Locus) |
GWAS-исследования / GWAS studies Отношение шансов (р) / Odds Ratio (p) |
|||||||
|
Painter J.N. et al., 2011 [15] |
Nyholt D R. et al., 2012 [16] |
Albertsen H M. et al., 2013 [17] |
Sapkota Y. et al., 2017 [21] |
Uimari O. et al., 2017 [20] |
Gallagher C.S. et al., 2019 [36] |
Sakaue S. et al., 2021 [29] |
Rahmioglu N. et al., et al., 2023 [30] |
||||
|
1 |
rs12700667 (А) (hg3825862019) |
7 |
TSEN15P3, MIR148A (7p15.2) |
OR = 1,4 (1×10–9) |
OR = 1,2 (4×10–9) |
OR = 1,1 (9×10–10) |
OR = 1,3 (2×10–9) |
||||
|
2 |
rs1537377 (C) (hg3822169701) |
9 |
CDKN2B-AS1 (9p21.3) |
OR = 1,2 (2×10–9) |
OR = 1,1 (1×10–10) |
||||||
|
3 |
rs71575922 (G) (hg38152232879) |
6 |
SYNE1 (6q25.1) |
OR = 1,1 (2×10–8) |
OR = 1,3 (9×10–16) |
||||||
|
4 |
rs11674184 (T) (hg3811581409) |
2 |
GREB1 (2p25.1) |
OR = 1,1 (3×10–17) |
OR = 1,08 (3×10–26) |
||||||
|
5 |
rs13394619 (G) (hg3811587381) |
2 |
GREB1 (2p25.1) |
OR = 1,2 (6×10–9) |
|||||||
|
6 |
rs35417544 (T) (hg3811540277) |
2 |
GREB1 (2p25.1) |
OR = 1,1 (2×10–19) |
|||||||
|
7 |
rs1903068 (A) (hg3855142310) |
4 |
KDR (4q12) |
OR = 1,1 (1×10–11) |
OR = 1,22 (5×10–14) |
||||||
|
8 |
rs2235529 (Т) (hg3822123994) |
1 |
WNT4 (1p36.12) |
OR = 1,3 (3×10–9) |
β = 0,13 (2×10–9) |
||||||
|
9 |
rs12037376 (A) (hg3822135618) |
1 |
WNT4 (1p36.12) |
OR = 1,2 (8×10–17) |
|||||||
|
10 |
rs7521902 (A) (hg3822164231) |
1 |
WNT4 (1p36.12) |
OR = 1,2 (3×10–11) |
|||||||
|
11 |
rs7412010 (C) (hg3822109953) |
1 |
CDC42 (1p36.12) |
OR = 1,1 (2×10–29) |
β = 0,21 (2×10–9) |
||||||
Примечание: Chr – хромосома.
Note: Chr – chromosome.
Репликативные исследования / Replication studies
Одним из общепринятых в генетико-эпидемиологических исследованиях подходов, позволяющих верифицировать полногеномные данные в конкретных популяциях, являются репликативные исследования. В ходе данного типа исследований проводится повторный анализ полученных ранее GWAS данных в отдельных популяциях (имеют «свои» определенные особенности этнического состава населения, действия средовых факторов риска и др.) с целью проверки значимости конкретных GWAS локусов в этих популяциях. Нередки случаи, когда GWAS-значимые локусы не подтверждают свою вовлеченность в развитие заболевания в различных популяциях и, соответственно, данные локусы не могут быть рекомендованы для их практического использования в этих популяциях. И наоборот, GWAS-значимые локусы, «подтверждающие» свою связь с заболеванием у населения этих территорий, могут быть перспективными генетическими маркерами для внедрения в практическую медицину.
К настоящему времени проведено несколько реп- ликативных исследований GWAS-значимых для эндометриоза локусов. В ходе исследования, проведенного в 2013 г. L. Pagliardini с соавт. на выборке женщин из Италии (305 пациенток, больных эндометриозом и 2710 женщин контрольной группы), подтверждена ассоциация полиморфных локусов rs1333049 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 6,58×10–4; ОШ = 1,41), rs7521902 MIR4418/WNT4 (chr 1p36.12; p = 2,23×10–9; ОШ = 1,2) и rs1250248 FN1 (chr 2q35; p = 3,88×10–5; ОШ = 1,12) с данным заболеванием [48]. В последующем исследовании в итальянской популяции на выборке из 305 больных с лапароскопически подтвержденным эндометриозом (285 лапароскопически обследованных пациенток контрольной группы и 2425 клинически здоровых женщин) значимая связь с эндометриозом из пяти исследуемых SNPs была установлена только для одного SNP – rs10859871 MIR3685 (chr 1p36.12; р = 6,9×10–5; ОШ = 1,43) [49].
Параллельно вышеописанным работам в 2013 г. было опубликовано исследование GWAS-значимых SNPs в бельгийской популяции, которое показало связь c эндометриозом лишь одного локуса rs1250248 FN1 (chr 2q35; р = 0,05; ОШ = 1,16) [50]. Y. Sapkota с соавт. при дальнейшем исследовании 998 женщин из Бельгии, имеющих подтвержденный лапароскопически и гистологически диагноз эндометриоза, и 783 контроля, из 9 полиморфных локусов выявили ассоциацию с развитием заболевания для 3 SNPs: rs7521902 MIR4418/WNT4 (chr 1p36.12; p = 0,06; ОШ = 1,3), rs13394619 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 0,05; ОШ = 1,14) и rs6542095 CKAP2L/IL1A (chr 9p21.3; p = 0,01; ОШ = 1,26) [51]. В последующей работе Y. Sapkota с соавт. были исследованы 8 SNPs гена IL1A. При этом ассоциации с данным заболеванием были установлены только для 3 полиморфных локусов (rs6542095, rs3783550 и rs3783525) [52].
В 2015 г. F. Mafra с соавт. проведено ассоциативное исследование на выборке из 400 бесплодных женщин с эндометриозом и 400 контрольных случаев, в ходе которого значимые ассоциации с эндометриозом выявлены для rs16826658 (p = 0,0007; ОШ = 1,44) и rs3820282 WNT4 (p = 0,05; OШ = 1,32) [53]. В том же году в Китае работа Z. Wu с соавт., включавшая 646 случаев эндометриоза и 766 контрольных случаев, показала взаимосвязь rs2235529 WNT4 (chr 1p36.12; р = 1,80×10–3, ОШ = 1,31) с данным заболеванием [54]. При проведении репликативного анализа Y. Chou с соавт. (241 случай эндометриоза и 156 контрольных случаев китайских женщин) показали взаи- мосвязь rs13394619 GREB1 (р = 0,02; ОШ = 1,15) с развитием эндометриоза [25].
Проведенное в 2017 г. Y. Li с соавт. исследование (выборка включила 580 пациенток с эндометриозом и 606 женщин контрольной группы из Северного Китая) подтвердило связь между полиморфным локусом rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; p = 0,002; ОШ = 1,57) и эндометриозом [55]. Следует отметить, что вовлеченность локуса rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (р = 3,6×10–9; ОШ = 1,18) в развитие заболевания была также описана D.R. Nyholt с соавт. [16]. Однако в последующих исследованиях данная взаимосвязь не прослеживалась [17][48][56]. В ходе исследования M. Osiński с соавт. (выборка составила 305 пациенток с эндометриозом и 406 европейских женщин контрольной группы) продемонстрированы ассоциации 2 полиморфных локусов: rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (p = 0,04; ОШ = 0,3) и rs4141819 LINC02831/XIAPP3 (p = 0,03; OШ = 1,35) с развитием III–IV стадии эндометриоза у женщин с бесплодием [57]. Также в 2020 г. P.C. Viana с соавт. на группе из 30 пациенток с лапароскопически или лапаротомически подтвержденным эндометриозом и 30 контрольных случаев подтвердили вовлеченность rs12700667 TSEN15P3/MIR148A в развитие заболевания (p = 0,47; OШ = 1,0) не только в европейской и азиатской популяциях, но и в бразильской [58].
Резюмируя результаты проведенных репликативных исследований, следует отметить, что среди более 190 GWAS-значимых для эндометриоза полиморфных локусов лишь небольшая их часть реплицирована в других популяциях. Результатом проведенных 10 реп- ликативных исследований стало подтверждение ассоциации с заболеванием 14 полиморфных локусов из известных к настоящему времени GWAS-значимых для заболевания SNP генов-кандидатов, и лишь 5 из них были подтверждены в двух и более исследованиях (rs13394619 GREB1, rs7521902 MIR4418/WNT4, rs1250248 FN1 и rs6542095 CKAP2L/IL1A – в двух работах, rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех) (табл. 3).
Таблица 3. GWAS-значимые полиморфные локусы, исследованные в двух и более репликативных исследованиях.
Table 3. GWAS-significant polymorphic loci examined in two or more replication studies.
|
Локус (Аллель) (Положение) Locus (Allele) (Position) |
Chr |
Ген Gene |
Репликативные исследования Replication studies |
||||
|
Авторы Authors |
Исследуемые выборки: больные/контроль Studied cohorts: patients/control |
Популяция Human populations |
ОШ OR |
p |
|||
|
rs12700667 (А) (hg385862019) |
7 |
TSEN15P3, MIR148A (7p15.2) |
Nyholt D.R. et al., 2012 |
1044/4017 |
Япония Japan |
1,18 |
3,6×10–9 |
|
Li Y. et al., 2016 |
580/606 |
Китай China |
1,57 |
0,002 |
|||
|
Osiński M. et al., 2018 |
305/406 |
Польша Poland |
1,39 |
0,04 |
|||
|
Viana P.C. et al., 2020 |
30/30 |
Бразилия Brazil |
1,0 |
0,45 |
|||
|
rs13394619 (G) (hg381587381) |
2 |
GREB1 (2p25.1) |
Sapkota Y. et al., 2015 |
998/783 |
Бельгия Belgium |
1,14 |
0,05 |
|
Chou Y. et al., 2021 |
241/156 |
Китай China |
1,14 |
0,02 |
|||
|
rs7521902 (А) (hg3822164231) |
1 |
MIR4418, WNT4 (1p36.12) |
Pagliardini L. et al., 2013 |
305/2710 |
Италия Italy |
1,12 |
2,23×10–9 |
|
Sapkota Y. et al., 2015 |
998/783 |
Бельгия Belgium |
1,3 |
0,06 |
|||
|
rs1250248 (А) (hg38215422370) |
2 |
FN1 (2q35) |
Sundqvist J. et al., 2013 |
1129/831 |
Бельгия Belgium |
1,16 |
0,05 |
|
Pagliardini L. et al., 2013 |
305/2710 |
Италия Italy |
1,12 |
3,88×10–5 |
|||
|
rs6542095 (С) (hg38112771606) |
2 |
CKAP2L, IL1A (2q14.1) |
Sapkota Y. et al., 2015 |
998/783 |
Бельгия Belgium |
1,26 |
0,01 |
|
Sapkota Y. et al., 2015 |
3908/8568 |
Европа, Япония Europe, Japan |
1,06 |
1,66×10–1 |
|||
Примечание: Chr – хромосома; ОШ – отношение шансов.
Note: Chr – chromosome; OR – odds ratio.
Заключение / Conclusion
Таким образом, молекулярно-генетические основы развития эндометриоза являются активной областью исследований для различных научных коллективов. По результатам 23 GWAS-исследований к настоящему времени установлено около 200 полиморфных локусов, однако лишь небольшая часть полиморфизмов была ассоциирована с данным заболеванием в двух GWAS (rs1537377 CDKN2B-AS1, rs71575922 SYNE1, rs11674184 GREB1, rs1903068 KDR, rs2235529 WNT4, rs7412010 CDC42), а полиморфный локус rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех исследованиях. Несколько полиморфизмов, расположенные в регионе двух генов GREB1 (rs11674184, rs13394619, rs35417544) и WNT4 (rs2235529, rs12037376, rs7521902), ассоциированы с эндометриозом в нескольких GWAS, что свидетельствует о том, что данные гены могут с высокой вероятностью рассматриваться как наиболее «важные» гены, определяющие подверженность к эндометриозу. Результатом проведенных репликативных исследований стало подтверждение ассоциации с заболеванием пяти полиморфных локусов в двух и более работах: rs13394619 GREB1, rs7521902 MIR4418/WNT4, rs1250248 FN1 и rs6542095 CKAP2L/IL1A – в двух исследованиях, rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех. Однако подавляющее большинство GWAS-значимых полиморфных локусов (более 95 %), ассоциируются с эндометриозом лишь в одном исследовании, что диктует необходимость подтверждения их вовлеченности в формировании эндометриоза в последующих GWAS и репликативных исследованиях.
Список литературы
1. Laganà A.S., Garzon S., Götte M. et al. The pathogenesis of endometriosis: molecular and cell biology insights. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5615. https://doi.org/10.3390/ijms20225615.
2. Wang Y., Nicholes K., Shih I.-M. The origin and pathogenesis of endometriosis. Annual Review of Pathology. 2020;15:71–95. https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419032654.
3. Адамян Л.В., Азнаурова Я.Б. Молекулярные аспекты патогенеза эндометриоза. Проблемы репродукции. 2015;21(2):66-77. https://doi.org/10.17116/repro201521266-77.
4. Герасимов А.М., Малышкина А.И., Кулигина М.В. и др. Частота встречаемости и структура наружного генитального эндометриоза у госпитализированных больных. Гинекология. 2021;23(2):184-9. https://doi.org/10.26442/20795696.2021.2.200783.
5. Бегович Ё., Солопова А.Г., Хлопкова С.В. и др. Качество жизни и особенности психоэмоционального статуса больных наружным генитальным эндометриозом. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2022;16(2):122-33. https://doi.org/10.17749/23137347/ob.gyn.rep.2022.283.
6. Адамян Л.В., Арсланян К.Н., Логинова О.Н. и др. Иммунологические аспекты эндометриоза: обзор литературы. Лечащий врач. 2020;(4):37. https://doi.org/10.26295/OS.2020.29.10.007.
7. Хащенко Е.П., Лобанова А.Д., Кулабухова Е.А. и др. Особенности клинической картины и диагностики разных форм генитального эндометриоза (аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, эндометриоидные кисты) у девочек подросткого возраста. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020;16(4):117-30. https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-4-117-130.
8. Игенбаева Е.В., Узлова Т.В., Куренков Е.Л. Тревожно-депрессивные расстройства у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Казанский медицинский журнал. 2017;98(6):910-2. https://doi.org/10.17750/kmj2017-910.
9. Bouaziz J., Mashiach R., Cohen S. et al. How artificial intelligence can improve our understanding of the genes associated with endometriosis: Natural Language Processing of the PubMed Database. Biomed Res Int. 2018;2018:6217812. https://doi.org/10.1155/2018/6217812.
10. Kennedy S. The genetics of endometriosis. J Reprod Med. 1998;43(3 Suppl):263–8. https://doi.org10.1201/b14235-5.
11. Treloar S.A., O’Connor D.T., O’Connor V.M., Martin N.G. Genetic influences on endometriosis in an Australian twin sample. Fertil Steril. 1999;71(4):701–10. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00540-8.
12. Saha R., Pettersson H.J., Svedberg P. et al. Heritability of endometriosis. Fertil Steril. 2015;104(4):947–52. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.06.035.
13. Adachi S., Tajima A., Quan J. et al. Meta-analysis of genome-wide association scans for genetic susceptibility to endometriosis in Japanese population. J Hum Genet. 2010;55(12):816–21. https://doi.org/10.1038/jhg.2010.118.
14. Uno S., Zembutsu H., Hirasawa A. et al. A genome-wide association study identifies genetic variants in the CDKN2BAS locus associated with endometriosis in Japanese. Nat Genet. 2010;42(8):707–10. https://doi.org/10.1038/ng.612.
15. Painter J.N., Anderson C.A., Nyholt D.R. et al. Genome-wide association study identifies a locus at 7p15.2 associated with endometriosis. Nat Genet. 2011;43(1):51–4. https://doi.org/10.1038/ng.731.
16. Nyholt D.R., Low S.-K., Anderson C.A. et al. Genome-wide association meta-analysis identifies new endometriosis risk loci. Nat Genet. 2012;44(12):1355–9. https://doi.org/10.1038/ng.2445.
17. Albertsen H.M., Chettier R., Farrington P., Ward K. Genome-wide association study link novel loci to endometriosis. PLoS One. 2013;8(3):e58257. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058257.
18. Borghese B., Tost J., de Surville M. et al. Identification of susceptibility genes for peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis using a pooled sample-based genome-wide association study. Biomed Res Int. 2015;2015:461024. https://doi.org/10.1155/2015/461024.
19. Wang W., Li Y., Li S. et al. Pooling-based genome-wide association study identifies risk loci in the pathogenesis of ovarian endometrioma in Chinese Han women. Reprod Sci. 2017;24(3):400–6. https://doi.org/10.1177/1933719116657191.
20. Uimari O., Rahmioglu N., Nyholt D.R. et al. Genome-wide genetic analyses highlight mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling in the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod. 2017;32(4):780–93. https://doi.org/10.1093/humrep/dex024.
21. Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat Commun. 2017;8:15539. https://doi.org/10.1038/ncomms15539.
22. Sobalska-Kwapis M., Smolarz B., Słomka M. et al. New variants near RHOJ and C2, HLADRA region and susceptibility to endometriosis in the Polish population – the genome-wide association study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;217:106–12. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2017.08.037.
23. Ishigaki K., Akiyama M., Kanai M. et al. Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases. Nat Genet. 2020;52(7):669–79. https://doi.org/10.1038/s41588-020-0640-3.
24. Masuda T., Ogawa K., Kamatani Y. et al. A Mendelian randomization study identified obesity as a causal risk factor of uterine endometrial cancer in Japanese. Cancer Sci. 2020;111(12):4646–51. https://doi.org/10.1111/cas.14667.
25. Chou Y.-C., Chen M.-J., Chen P.-H. et al. Integration of genome-wide association study and expression quantitative trait locus mapping for identification of endometriosis-associated genes. Sci Rep. 2021;11(1):478. https://doi.org/10.1038/s41598-020-79515-4.
26. Jiang L., Zheng Z., Fang H., Yang J. A generalized linear mixed model association tool for biobank-scale data. Nat Genet. 2021;53(11):1616–21. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00954-4.
27. Backman J.D., Li A.H., Marcketta A. et al. Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants. Nature. 2021;599(7886):628–34. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04103z.
28. Masuda T., Low S.K., Akiyama M. et al. GWAS of five gynecologic diseases and cross-trait analysis in Japanese. Eur J Hum Genet. 2020;28(1):95–107. https://doi.org/10.1038/s41431-0190495-1.
29. Sakaue S., Kanai M., Tanigawa Y. et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet. 2021;53(10):1415–24. https://doi.org/10.1038/s41588-02100931-x.
30. Rahmioglu N., Mortlock S., Ghiasi M. et al. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. Nat Genet. 2023;55(3):423–36. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01323-z.
31. Чернуха Г.Е., Пронина В.А. Коморбидность эндометриоза и ее клиническое значение. Акушерство и гинекология. 2023;1:27–34. https://doi.org/10.18565/aig.2022.252.
32. Koller D., Pathak G.A., Wendt F.R. et al. Epidemiologic and genetic associations of endometriosis with depression, anxiety, and eating disorders. JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2251214. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.51214.
33. Fan Y.H., Leong P.Y., Chiou J.Y. et al. Association between endometriosis and risk of systemic lupus erythematosus. Sci Rep. 2021;11(1):532. https://doi.org/10.1038/s41598-020-79954z.
34. Chao Y.H., Liu C.H., Pan Y. et al. Association between endometriosis and subsequent risk of Sjögren's syndrome: A Nationwide Population-Based Cohort Study. Front Immunol. 2022;13:845944. https://doi.org10.3389/fimmu.2022.845944.
35. Painter J.N., O'Mara T.A., Morris A.P. et al. Genetic overlap between endometriosis and endometrial cancer: evidence from cross-disease genetic correlation and GWAS meta-analyses. Cancer Med. 2018;7(5):1978–87. https://doi.org/10.1002/cam4.1445.
36. Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.
37. Adewuyi E.O., Sapkota Y.; International Endogene Consortium Iec, andMe Research Team, International Headache Genetics Consortium Ihgc, Auta A. et al. Shared molecular genetic mechanisms underlie endometriosis and migraine comorbidity. Genes (Basel). 2020;11(3):268. https://doi.org/10.3390/genes11030268.
38. Adewuyi E.O., Mehta D., Sapkota Y.; International Endogene Consortium; 23andMe Research Team, Auta A. et al. Genetic analysis of endometriosis and depression identifies shared loci and implicates causal links with gastric mucosa abnormality. Hum Genet. 2021;140(3):529–52. https://doi.org/10.1007/s00439-020-02223-6.
39. Adewuyi E.O., Mehta D.; International Endogene Consortium (IEC); 23andMe Research Team, Nyholt D.R. Genetic overlap analysis of endometriosis and asthma identifies shared loci implicating sex hormones and thyroid signalling pathways. Hum Reprod. 2022;37(2):366–83. https://doi.org/10.1093/humrep/deab254.
40. Радзинский В.Е., Алтухова О.Б. Молекулярно-генетические детерминанты бесплодия при генитальном эндометриозе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):28–37. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-3.
41. Golovchenko I., Aizikovich B., Golovchenko O. et al. Sex hormone candidate gene polymorphisms are associated with endometriosis. Int J Mol Sci. 2022;23(22):13691. https://doi.org/10.3390/ijms232213691.
42. Головченко И.О. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5–21. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.
43. Андреев А.Е., Клейменова Т.С., Дробинцева А.О. и др. Сигнальные молекулы, вовлеченные в образование новых нервных окончаний при эндометриозе (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):94–107. https://doi.org/10.18413/23138955-2019-5-1-0-7.
44. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Верзилина И.Н. и др. Молекулярно-генетические детерминанты развития эндометриоза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(1):82–6. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-1-82-86.
45. Пономаренко И.В., Полоников Л.В., Чурносов М.И. Молекулярные механизмы и факторы риска развития эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2019;(3):26–31. https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.26-31.
46. Christofolini D.M., Mafra F.A., Catto M.C. et al. New candidate genes associated to endometriosis. Gynecol Endocrinol. 2019;35(1):62–5. https://doi.org/10.1080/09513590.2018.1499090.
47. Zhang Z., Ruan L., Lu M., Yao X. Analysis of key candidate genes and pathways of endometriosis pathophysiology by a genomics-bioinformatics approach. Gynecol Endocrinol. 2019;35(7):576–81. https://doi.org/10.1080/09513590.2019.1576609.
48. Pagliardini L., Gentilini D., Vigano' P. et al. An Italian association study and meta-analysis with previous GWAS confirm WNT4, CDKN2BAS and FN1 as the first identified susceptibility loci for endometriosis. J Med Genet. 2013;50(1):43–6. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012101257.
49. Pagliardini L., Gentilini D., Sanchez A.M. et al. Replication and meta-analysis of previous genome-wide association studies confirm vezatin as the locus with the strongest evidence for association with endometriosis. Hum Reprod. 2015;30(4):987–93. https://doi.org/10.1093/humrep/dev022.
50. Sundqvist J., Xu H., Vodolazkaia A. et al. Replication of endometriosis-associated singlenucleotide polymorphisms from genome-wide association studies in a Caucasian population. Hum Reprod. 2013;28(3):835–9. https://doi.org/10.1093/humrep/des457.
51. Sapkota Y., Fassbender A., Bowdler L. et al. Independent replication and meta-analysis for endometriosis risk loci. Twin Res Hum Genet. 2015;18(5):518–25. https://doi.org/10.1017/thg.2015.61.
52. Sapkota Y., Low S.K., Attia J. et al. Association between endometriosis and the interleukin 1A (IL1A) locus. Hum Reprod. 2015;30(1):239–48. https://doi.org/10.1093/humrep/deu267.
53. Mafra F., Catto M., Bianco B. et al. Association of WNT4 polymorphisms with endometriosis in infertile patients. J Assist Reprod Genet. 2015;32(9):1359–64. https://doi.org/10.1007/s10815-015-0523-1.
54. Wu Z., Yuan M., Li Y. et al. Analysis of WNT4 polymorphism in Chinese Han women with endometriosis. Reprod Biomed Online. 2015;30(4):415–20. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.12.010.
55. Li Y., Hao N., Wang Y.X., Kang S. Association of endometriosis-associated genetic polymorphisms from genome-wide association studies with ovarian endometriosis in a Chinese population. Reprod Sci. 2017;24(1):109–13. https://doi.org/10.1177/193371911665075.
56. Sundqvist J., Xu H., Vodolazkaia A. et al. Replication of endometriosis-associated singlenucleotide polymorphisms from genome-wide association studies in a Caucasian population. Hum Reprod (Oxford, England). 2013;28(3):835–9. https://doi.org/10.1093/humrep/des457.
57. Osiński M., Mostowska A., Wirstlein P. et al. The assessment of GWAS – identified polymorphisms associated with infertility risk in Polish women with endometriosis. Ginekol Pol. 2018;89(6):304–10. https://doi.org/10.5603/GP.a2018.0052.
58. Viana P.C.S., Mendes A.C.D.M., Delgado L.F. et al. Association between single nucleotide polymorphisms and endometriosis in a Brazilian Population. Rev Bras Ginecol Obstet. 2020;42(3):146–51. https://doi.org10.1055/s-0040-1708460.
Об авторах
Т. А. Пономарева
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа»
Россия
Россия
Пономарева Татьяна Андреевна – аспирант кафедры медико-биологических дисциплин ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; врач акушер-гинеколог родового отделения ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа»
308015 Белгород, ул. Победы, д. 85
308000 Белгород, ул. Некрасова, д. 8/9
О. Б. Алтухова
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа»
Россия
Россия
Алтухова Оксана Борисовна – д.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; зав. отделением гинекологии ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа»
Scopus Author ID: 57216900558
308015 Белгород, ул. Победы, д. 85
308000 Белгород, ул. Некрасова, д. 8/9
И. В. Пономаренко
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия
Россия
Пономаренко Ирина Васильевна – д.м.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин
Scopus Author ID: 57190225823
308015 Белгород, ул. Победы, д. 85
М. И. Чурносов
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия
Россия
Чурносов Михаил Иванович – д.м.н., профессор, зав. кафедрой медико-биологических дисциплин
Scopus Author ID: 6601948788
308015 Белгород, ул. Победы, д. 85
Рецензия
Для цитирования:
Пономарева Т.А., Алтухова О.Б., Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Роль генетических факторов в формировании эндометриоидных поражений. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2023;17(4):443-454. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.434
For citation:
Ponomareva T.A., Altukhova O.B., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I. The role of genetic factors in developing endometrioid lesions. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2023;17(4):443-454. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.434
Просмотров:
840
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Послать статью по эл. почте 
