Эндометриоз – это самостоятельная нозологическая единица, которая представляет собой дисгормональное, иммунозависимое, генетически обусловленное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, сходной по морфологическому строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [1][2]. Эндометриоз поражает около 10 % девочек и женщин репродуктивного возраста, что составляет примерно 190 млн женщин по всему миру и 5 млн женщин в России [3]. Его частота, несомненно, имеет тенденцию к увеличению и варьирует от 2 до 27 % (в среднем 10–15 %) [4]. Используемые методы неинвазивной диагностики, такие как ультразвуковое исследование органов малого таза и магнитно-резонансная томография, показывают, что примерно у трети женщин с эндометриозом заболевание проходит в бессимптомной форме [1]. При наличии симптомов эндометриоз приводит к снижению качества жизни, оказывая существенное негативное влияние на физическое, психическое и социальное благополучие [5]. Для многих женщин путь к диагностике этого заболевания долог и часто сопровождается постановкой ошибочных диагнозов. Разнообразие симптоматики приводит к задержке в постановке диагноза в 4–12 лет от появления первых симптомов до хирургического диагноза [6].

Эндометриоз может проявляться различными клиническими симптомами, наиболее значимыми из которых являются нарушения менструального цикла, хроническая тазовая боль, связанная с менструальным циклом, аномальные маточные кровотечения, бесплодие. Жалобы на диспареунию (боли при половой жизни) предъявляют 26–70 % больных генитальным эндометриозом, бесплодие (как первичное, так и вторичное) фиксируют в 46–50 % случаев [7]. Кроме этого, эндометриоз приводит к неблагоприятным психологическим последствиям, таким как депрессия (в 9 % случаев), синдром тревоги (33 %), снижение работоспособности (40 %), а также к ухудшению сексуальных отношений за счет болевого синдрома [8].

Среди факторов, способствующих развитию эндометриоза, важное значение имеют генетические факторы. Доказательством генетического вклада в развитие заболевания стали результаты эпидемиологических исследований, в которых сообщалось о семейном характере развития данного заболевания у женщин [9][10]. По данным исследований населения Исландии, основанных на изучении близнецов, отмечено увеличение риска возникновения эндометриоза в 2,3 раза в сравнении с рисками в общей популяции, а также получены данные о том, что монозиготные близнецы показывают более высокую конкордантность (0,52) по эндометриозу, чем дизиготные близнецы (0,19). Вклад генетических факторов в развитие эндометриоза составляет 47–51 % [11][12].

Одним из направлений исследований, которые позволяют выявить конкретные генетические факторы, связанные с развитием эндометриоза, являются полногеномные исследования ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWAS). C 2010 г. по июль 2023 г. в каталоге полногеномных исследований (https://www.ebi.ac.uk/gwas/) представлены результаты 23 работ, посвященных эндометриозу.

Наиболее раннее исследование GWAS, опубликованное в 2010 г. S. Adachi с соавт., включало 696 случаев эндометриоза и 825 женщин контрольной группы и не обнаружило значимых ассоциаций [13]. Проведенное в том же году S. Uno с соавт. исследование включало 1907 больных женщин из Японии и 5292 контрольных случаев. В ходе анализа выявлена ассоциация с заболеванием полиморфизма rs10965235 CDKN2BAS (chr 9p21; p = 5,57×10–12; отношение шансов (ОШ) = 1,44) [14].

В 2011 г. J. Painter с соавт. опубликовали первое GWAS-исследование эндометриоза у европейских женщин. В данном исследовании была использована выборка из 3194 пациенток с диагнозом эндометриоза и 7060 контрольных случаев. В ходе исследования выявлены значимые ассоциации с развитием эндометриоза полиморфизма rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2). При этом установлено, что rs12700667 связан с развитием как в целом эндометриоза (p = 2,6×10–7; ОШ = 1,22), так и с тяжелым течением этого заболевания (p = 1,5×10–9; ОШ = 1,38) [15].

В результате последующего метаанализа, проведенного в 2012 г. D. Nyholt с соавт. на выборке из 4604 случаев эндометриоза и 9393 контрольных случаев у индивидуумов японского и европейского происхождения, установлено значительное совпадение показателей полигенного риска развития эндометриоза (p = 8,8×10–11) между европейскими и японскими когортами, а также обнаружено 6 однонуклео- тидных полиморфизмов (англ. single-nucleotide polymorphism, SNP), влияющих на развитие данного заболевания: rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; p = 4×10–9; ОШ = 1,18), rs7521902 WNT4 (chr 1p36.12; p = 3,2×10–11; ОШ = 1,19), rs13394619 GREB1 (chr 2p25.1; p = 6,1×10–9; ОШ = 1,15), rs10859871 VEZT (chr 12q22; p = 5,1×10–13; ОШ = 1,2), rs7739264 ID4 (chr 6p22.3; p = 3,6×10–10; ОШ = 1,17) и rs1537377 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 2,4×10–9; ОШ = 11,15) [16].

В 2013 г. H.M. Albertsen с соавт. проведено двухэтапное полногеномное ассоциативное исследование, включавшее 2019 хирургически подтвержденных случаев эндометриоза и 14471 индивидуумов контрольной группы европейской когорты. В результате исследования было идентифицировано два локуса, ассоциированных с заболеванием: rs2235529 WNT4 (chr 1p36.12; p = 3×10–9; ОШ = 1,29), rs1519761 RND3-RBM43 (chr 2q23.3; p = 4,7×10–8; ОШ = 1,20) [17].

Опубликованное в 2015 г. исследование В. Borghese с соавт. (выборка составила 259 случаев эндометриоза и 288 контроля) не выявило GWAS-значимых полиморфных локусов, однако в данной работе были установлены ассоциации четырех полиморфизмов (rs227849, расположенного в регионе генов RUNX2/SUPT3H/CDC5L, rs2479037 VTI1A, rs470390 и rs966674 ZNF366) с повышенным риском развития эндометриомы и локуса rs4703908 ZNF366 с глубоким инфильтративным эндометриозом [18]. В работе, проведенной W. Wang с соавт. в 2017 г. с участием женщин китайской популяции, был идентифицирован один «новый» локус риска, связанный с эндометриозом – rs4966038 IGF1R (chr 15q26.3; р = 2×10–9; ОШ = 1,38) [19].

Исследование О. Uimari O. с соавт. в 2017 г. выявило ассоциацию с развитием эндометриоза локуса rs1250258 FN1 (chr 2q35; р = 3×10−8; ОШ = 1,23). В работе показано, что ген MAP3K4 по-разному экспрессировался в зависимости от стадии заболевания: более высокая экспрессия гена была зарегистрирована при легких формах эндометриоза в сравнении с контрольной группой. Также в ходе исследования подтверждена выявленная в более ранних GWAS работах ассоциация с заболеванием rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; р = 2,45×10–9; ОШ = 1,32) [15][16][20].

Метаанализ 11 GWAS-исследований эндометриоза, выполненный в 2017 г. Y. Sapkota с соавт. (выборка составила 17045 случаев эндометриоза и 191596 контроля), позволил идентифицировать 13 GWAS-значимых полиморфных локусов, 5 из которых находятся в области генов, связанных с метаболическими путями половых гормонов (FN1, CCDC170, ESR1, SYNE1 и FSHB). Следует отметить, что данные локусы, вовле- ченные в формирование заболевания, обусловливают 5,19 % его наследуемости. Кроме того, авторами была обнаружена связь между этими локусами и 395 сильно сцепленных с ними SNPs (r2 > 0,7) с такими заболеваниями (признаками), как эпителиальный рак яичников, ишемическая болезнь сердца, уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, возраст начала менопаузы [21]. В работе была подтверждена вовлеченность локусов rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; p = 9,08×10–10; ОШ = 1,1) и rs1537377 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 1,33×10–10; ОШ = 1,09) в развитие эндометриоза, выявленная в более ранних работах [15][16][20].

В том же году польскими учеными были опубликованы результаты, основанные на обследовании 171 пациентки с эндометриозом и 2934 контрольных случаев, указывающие на связь между пятью ранее не описанными однонуклеотидными полиморфизмами и эндометриозом: rs10129516, локализованный в меж- генной области PARP1P2 и RHOJ (chr 14; p = 5×10–16; ОШ = 3,1), rs62355900 MAP3K1 (chr 5q11.2; p = 5×10–8; ОШ = 2,11), rs644045 C2 (chr 6p21.33; p = 2×10–8; ОШ = 1,95), rs75801644 GPNMB (chr 7p15.3; p = 8×10–10; ОШ = 3,88) и rs7942368 в межгеннной области GUCY2EP и TSKU (chr 11q13.5; p = 9×10–9; ОШ = 2,07) [22]. Представленные в 2021 г. работы К. Ishigaki с соавт. [23], Т. Masuda с соавт. [24] и Y. Chou с соавт. [25], выполненные на выборках женщин из Японии и Китая, не выявили значимых для генома ассоциаций с эндометриозом. Аналогичные результаты (отсутствие GWAS-значимых ассоциаций) были получены L. Jiang с соавт. [26] и J.D. Backman с соавт. [27] при исследовании лиц европейского происхождения.

В ходе метаанализа GWAS-исследований эндометриоза, проведенного в 2019 г. Т. Masuda с соавт., были использованы данные 46837 женщин из биобанка Японии (5236 пациенток с миомой матки, 645 больных эндометриозом, 647 больных раком яичников, 909 больных раком эндометрия и 538 раком шейки матки, а также 39 556 женщин контрольной группы), в результате которого обнаружен новый общий локус риска для всех этих пяти заболеваний – rs937380553, расположенный в межгенной области CCDC12P1 и CRYGGP (chr 2p16.3; p = 2,0×10–8) [28].

Проведенный в 2021 г. S. Sakaue с соавт. масштабный полногеномный ассоциативный анализ позволил идентифицировать 9 SNPs, ассоциированных с развитием эндометриоза: rs7412010, расположенного в межгенной области CDC42 и WNT4 (chr 1p36.12; p = 2×10–9; β = 0,21), rs12192060 GRIK2/R3HDM2P2 (chr 6q16.3; p = 3×10–8; β = 0,3), rs2235529 WNT4 (chr 1p36.12; p = 2×10–9; β = 0,13), rs7580473 GREB1 (chr 2p25.1; p = 1×10–9; β = 0,19), rs113537648 PLEKHM3 (chr 2q33.3; p = 3×10–8; β =9,71), rs12173791 CCDC170 (chr 6q25.1; p = 5×10–12; β = 0,18), rs993184 HMGN1P19/ZNF619P1 (chr 7p12.3; p = 5×10–9; β =0,1), rs35698191 CDCA2 (chr 8p21.2; p = 1×10–9; β = 0,12) и rs398088169 DMRTA1/CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 6×10–10; β = 0,11) [29].

Последний и самый масштабный метаанализ, проведенный в 2023 г. N. Rahmioglu с соавт., позволил идентифицировать 84 значимых для всего генома локусов, 81 из которых ранее не был описан. Данное исследование включало 60674 случая заболевания эндометриозом и 791926 контроля женщин европейского и восточноазиатского происхождения. Авторами была подтверждена вовлеченность rs71575922 SYNE1 (chr 6q25.1; p = 9×10–16; ОШ = 1,3), rs11674184 GREB1(chr 2р25.1; p = 3×10–26; ОШ = 1,08) и rs1903068 KDR (chr 4q12; p = 5×10–14; ОШ = 1,22) в подверженность эндометриозу. В ходе исследования выявлены генетические корреляции между эндометриозом и различными болевыми синдромами, включая мигрень (rG = 0,29; p = 1,05×10–16), головную боль (rG = 0,26; p = 4,88×10–17), дорсалгию (rG = 0,45; p = 9,52×10–16) и хроническую боль в спине (rG = 0,33; p = 2,89×10–24). Также значимые положительные генетические корреляции с эндометриозом были зарегистрированы для бронхиальной астмы (rG = 0,17; p = 6,41×10–4) и остеоартроза (rG = 0,24; p = 2,50×10–8) [30].

В современных отечественных и зарубежных источниках литературы достаточно широко обсуждается вопрос коморбидности эндометриоза с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, фиброзно-кистозной болезнью молочной железы, аутоиммунными и онкозаболеваниями [31–34]. В основе их коморбидности могут лежать «общие» патофизиологические механизмы, генетические факторы и др. [31][33]. В проведенных GWAS- исследованиях по этой теме авторами показана положительная значимая генетическая корреляция между эндометриозом и такими заболеваниями, как рак эндометрия [35], миома матки [36], мигрень [37], депрессия [38], бронхиальная астма [39], а также выявлено 89 ранее не описанных полиморфных локусов, связанных с развитием эндометриоза и другими коморбидными состояниями.

Итак, по результатам проведенных 23 GWAS-исследований, в настоящее время имеется информация об около 200 полиморфных локусов, ассоциированных с развитием эндометриоза (табл. 1). Следует отметить, что каждое новое проводимое GWAS-исследование, как правило, выявляет новые локусы, вовлеченные в развитие заболевания, и лишь ассоциация незначительного числа полиморфных локусов (регионов генов) была подтверждена в двух GWAS (rs1537377 CDKN2B-AS1, rs71575922 SYNE1, rs11674184 GREB1, rs1903068 KDR, rs2235529 WNT4, rs7412010 CDC42). Важно отметить, что связь лишь одного полиморфизма rs12700667 TSEN15P3/MIR148A с эндометриозом нашла подтверждение в четырех исследованиях (!) (табл. 2). Несколько полиморфизмов, расположенных в регионе двух генов GREB1 (rs11674184, rs13394619, rs35417544) и WNT4 (rs2235529, rs12037376, rs7521902), показали значимость в нескольких GWAS. Вместе с этим связь подавляющего большинства GWAS-значимых полиморфных локусов (более 95 %) с эндометриозом не подтверждена в других независимых GWAS-исследованиях.

В результате проведенных работ выявлено около 90 генов, которые могут влиять на предрасположенность к развитию эндометриоза, при этом гены WNT4, GREB1, CDKN2B-AS1, SYNE1, KDR, CDC42 продемонстрировали ассоциацию в двух полногеномных исследованиях, а гены NFE2L3, HOXA10 – в четырех. На жителях Европы и жителях Азии проведено равное количество GWAS-исследований (в 14 GWAS рассматривались эти этнические группы), в 6 GWAS участвовали жители Австралии. Несмотря на равное количество проведенных исследований населений Азии и Европы, обращает на себя внимание значительное отличие размера выборки в проведенных работах (превалирует у жителей Европы в 2 раза). Количество выявленных полиморфных локусов оказалось приблизительно равным в выборках среди европейцев и азиатов, среди австралийцев – меньше в 2 раза.

Наряду с GWAS в настоящее время роль полиморфизма различных групп генов-кандидатов в формировании эндометриоза активно изучается в ассоциативных исследованиях как в российских [40–45], так и в зарубежных популяциях [46][47]. В базе данных PubMed/MEDLINE к настоящему времени опубликовано более 150 работ, посвященных этой теме. Следует отметить, что результаты этих исследований неоднозначны и противоречивы.

Одним из общепринятых в генетико-эпидемиологических исследованиях подходов, позволяющих верифицировать полногеномные данные в конкретных популяциях, являются репликативные исследования. В ходе данного типа исследований проводится повторный анализ полученных ранее GWAS данных в отдельных популяциях (имеют «свои» определенные особенности этнического состава населения, действия средовых факторов риска и др.) с целью проверки значимости конкретных GWAS локусов в этих популяциях. Нередки случаи, когда GWAS-значимые локусы не подтверждают свою вовлеченность в развитие заболевания в различных популяциях и, соответственно, данные локусы не могут быть рекомендованы для их практического использования в этих популяциях. И наоборот, GWAS-значимые локусы, «подтверждающие» свою связь с заболеванием у населения этих территорий, могут быть перспективными генетическими маркерами для внедрения в практическую медицину.

К настоящему времени проведено несколько реп- ликативных исследований GWAS-значимых для эндометриоза локусов. В ходе исследования, проведенного в 2013 г. L. Pagliardini с соавт. на выборке женщин из Италии (305 пациенток, больных эндометриозом и 2710 женщин контрольной группы), подтверждена ассоциация полиморфных локусов rs1333049 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 6,58×10–4; ОШ = 1,41), rs7521902 MIR4418/WNT4 (chr 1p36.12; p = 2,23×10–9; ОШ = 1,2) и rs1250248 FN1 (chr 2q35; p = 3,88×10–5; ОШ = 1,12) с данным заболеванием [48]. В последующем исследовании в итальянской популяции на выборке из 305 больных с лапароскопически подтвержденным эндометриозом (285 лапароскопически обследованных пациенток контрольной группы и 2425 клинически здоровых женщин) значимая связь с эндометриозом из пяти исследуемых SNPs была установлена только для одного SNP – rs10859871 MIR3685 (chr 1p36.12; р = 6,9×10–5; ОШ = 1,43) [49].

Параллельно вышеописанным работам в 2013 г. было опубликовано исследование GWAS-значимых SNPs в бельгийской популяции, которое показало связь c эндометриозом лишь одного локуса rs1250248 FN1 (chr 2q35; р = 0,05; ОШ = 1,16) [50]. Y. Sapkota с соавт. при дальнейшем исследовании 998 женщин из Бельгии, имеющих подтвержденный лапароскопически и гистологически диагноз эндометриоза, и 783 контроля, из 9 полиморфных локусов выявили ассоциацию с развитием заболевания для 3 SNPs: rs7521902 MIR4418/WNT4 (chr 1p36.12; p = 0,06; ОШ = 1,3), rs13394619 CDKN2B-AS1 (chr 9p21.3; p = 0,05; ОШ = 1,14) и rs6542095 CKAP2L/IL1A (chr 9p21.3; p = 0,01; ОШ = 1,26) [51]. В последующей работе Y. Sapkota с соавт. были исследованы 8 SNPs гена IL1A. При этом ассоциации с данным заболеванием были установлены только для 3 полиморфных локусов (rs6542095, rs3783550 и rs3783525) [52].

В 2015 г. F. Mafra с соавт. проведено ассоциативное исследование на выборке из 400 бесплодных женщин с эндометриозом и 400 контрольных случаев, в ходе которого значимые ассоциации с эндометриозом выявлены для rs16826658 (p = 0,0007; ОШ = 1,44) и rs3820282 WNT4 (p = 0,05; OШ = 1,32) [53]. В том же году в Китае работа Z. Wu с соавт., включавшая 646 случаев эндометриоза и 766 контрольных случаев, показала взаимосвязь rs2235529 WNT4 (chr 1p36.12; р = 1,80×10–3, ОШ = 1,31) с данным заболеванием [54]. При проведении репликативного анализа Y. Chou с соавт. (241 случай эндометриоза и 156 контрольных случаев китайских женщин) показали взаи- мосвязь rs13394619 GREB1 (р = 0,02; ОШ = 1,15) с развитием эндометриоза [25].

Проведенное в 2017 г. Y. Li с соавт. исследование (выборка включила 580 пациенток с эндометриозом и 606 женщин контрольной группы из Северного Китая) подтвердило связь между полиморфным локусом rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (chr 7p15.2; p = 0,002; ОШ = 1,57) и эндометриозом [55]. Следует отметить, что вовлеченность локуса rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (р = 3,6×10–9; ОШ = 1,18) в развитие заболевания была также описана D.R. Nyholt с соавт. [16]. Однако в последующих исследованиях данная взаимосвязь не прослеживалась [17][48][56]. В ходе исследования M. Osiński с соавт. (выборка составила 305 пациенток с эндометриозом и 406 европейских женщин контрольной группы) продемонстрированы ассоциации 2 полиморфных локусов: rs12700667 TSEN15P3/MIR148A (p = 0,04; ОШ = 0,3) и rs4141819 LINC02831/XIAPP3 (p = 0,03; OШ = 1,35) с развитием III–IV стадии эндометриоза у женщин с бесплодием [57]. Также в 2020 г. P.C. Viana с соавт. на группе из 30 пациенток с лапароскопически или лапаротомически подтвержденным эндометриозом и 30 контрольных случаев подтвердили вовлеченность rs12700667 TSEN15P3/MIR148A в развитие заболевания (p = 0,47; OШ = 1,0) не только в европейской и азиатской популяциях, но и в бразильской [58].

Резюмируя результаты проведенных репликативных исследований, следует отметить, что среди более 190 GWAS-значимых для эндометриоза полиморфных локусов лишь небольшая их часть реплицирована в других популяциях. Результатом проведенных 10 реп- ликативных исследований стало подтверждение ассоциации с заболеванием 14 полиморфных локусов из известных к настоящему времени GWAS-значимых для заболевания SNP генов-кандидатов, и лишь 5 из них были подтверждены в двух и более исследованиях (rs13394619 GREB1, rs7521902 MIR4418/WNT4, rs1250248 FN1 и rs6542095 CKAP2L/IL1A – в двух работах, rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех) (табл. 3).

Таким образом, молекулярно-генетические основы развития эндометриоза являются активной областью исследований для различных научных коллективов. По результатам 23 GWAS-исследований к настоящему времени установлено около 200 полиморфных локусов, однако лишь небольшая часть полиморфизмов была ассоциирована с данным заболеванием в двух GWAS (rs1537377 CDKN2B-AS1, rs71575922 SYNE1, rs11674184 GREB1, rs1903068 KDR, rs2235529 WNT4, rs7412010 CDC42), а полиморфный локус rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех исследованиях. Несколько полиморфизмов, расположенные в регионе двух генов GREB1 (rs11674184, rs13394619, rs35417544) и WNT4 (rs2235529, rs12037376, rs7521902), ассоциированы с эндометриозом в нескольких GWAS, что свидетельствует о том, что данные гены могут с высокой вероятностью рассматриваться как наиболее «важные» гены, определяющие подверженность к эндометриозу. Результатом проведенных репликативных исследований стало подтверждение ассоциации с заболеванием пяти полиморфных локусов в двух и более работах: rs13394619 GREB1, rs7521902 MIR4418/WNT4, rs1250248 FN1 и rs6542095 CKAP2L/IL1A – в двух исследованиях, rs12700667 TSEN15P3/MIR148A – в четырех. Однако подавляющее большинство GWAS-значимых полиморфных локусов (более 95 %), ассоциируются с эндометриозом лишь в одном исследовании, что диктует необходимость подтверждения их вовлеченности в формировании эндометриоза в последующих GWAS и репликативных исследованиях.