Ранний неонатальный сепсис в эпоху COVID-19

Введение / Introduction

Ранний неонатальный сепсис (РНС) остается основной причиной серьезной заболеваемости и смертности во всех странах мира. Расчетная заболеваемость РНС в США и Западной Европе ежегодно составляет от 0,5 до 5,0 случаев на 1000 живорождений [1]. Согласно исследованию B.J. Stoll c соавт., проводившемуся в 2006–2009 гг., в которое было включено 396 586 живорожденных, РНС развился у 389 младенцев (0,98 случая на 1000 рожденных живыми) [2]. По данным J.F. Camargo c соавт. (2021), частота РНС составляет 4 случая на 1000 живорождений [3]. Манифестация РНС происходит в первые 72 ч после рождения [4], характеризуется наличием признаков генерализованного инфекционного процесса (как правило, это очаги инфекции, интоксикация), системной воспалительной реакции, полиорганной недостаточности (ПОН) и маркеров воспаления [5][6]. Маркерами воспаления, которые наиболее широко применяются в неонатальной практике с целью верификации наличия инфекции у новорожденного, считаются С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ) [7].

Среди очагов инфекции при РНС наиболее часто встречаются пневмония и менингит. По данным J.F. Camargo c соавт. (2021), из 35 случаев РНС у 7 (20,0 %) детей была диагностирована пневмония, у 4 (11,4 %) детей – менингит [3]; по данным D. Isaacs с соавт. (1995), менингит может развиваться практически у каждого четвертого ребенка с РНС (23,0 %) [8]. Выявление последнего, по мнению T.E. Wiswell с соавт. (1995), может быть отложено или пропущено в случае отсутствия практики проведения при РНС люмбальной пункции [9]. Сравнивая заболеваемость менингитом новорожденных с РНС и без него, отдельный интерес представляет исследование P.B. Smith с соавт. (2008), которые, проведя в период с 1997 по 2004 гг. в 150 отделениях интенсивной терапии новорожденных когортное исследование, направленное на оценку результатов первой люмбальной пункции у 4632 новорожденных со сроком гестации менее 34 нед, выявили 95 (2,0 %) случаев менингита [10].

Спектр микроорганизмов, вызывающих РНС, достаточно разнообразен, однако лидирующие позиции во всем мире занимают стрептококки группы В и кишечная палочка [11]. Так, по данным B.J. Stoll с соавт. (2011), стрептококки группы В у детей с РНС выявляются в 43 % случаев (0,41 на 1000 живорождений), а кишечная палочка – в 29 % (0,28 на 1000 живорождений). Большинство детей со стрептококками группы В рождались доношенными (73 %); 81 % детей, у которых была обнаружена кишечная палочка, родились недоношенными [2]. Прогноз заболевания во многом зависит от гестационного возраста (менее 32 нед увеличивается риск летального исхода) и массы тела при рождении (уровень инфицирования увеличивается с уменьшением массы тела при рождении, низкая масса тела чаще связана с летальным исходом) [2][12], а также от тяжести полиорганных повреждений. РНС увеличивает риск развития тяжелых неврологических нарушений, в частности детского церебрального паралича [13][14], и в 3 раза чаще в группе детей с очень низкой массой тела приводит к летальному исходу [14].

На современном этапе особый интерес для исследователей во всем мире представляет влияние пандемии COVID-19 на различную заболеваемость младенцев. Так, D.D. Flannery с соавт. (2022) изучали респираторные заболевания в течение первого года пандемии COVID-19 у младенцев, родившихся во время первого пика COVID-19 [15]. N. Cimolai (2021) в своем обзоре рассуждает о том, что распространенность COVID-19 в эпоху пандемии гарантирует развитие сопутствующих инфекционных заболеваний (ко-инфекций) с различными многообразными патогенами [16]. S. Mittal с соавт. (2022) указывают на то, что пандемия COVID-19 привела к увеличению заболеваемости серьезными бактериальными инфекциями у младенцев с лихорадкой в возрасте 56 дней и младше [17]. Исследований, посвященных изучению особенностей течения РНС в эпоху пандемии COVID-19, при анализе баз PubMed, Google Scolar с использованием поисковых фраз, включавших «early-onset sepsis», «neonatal sepsis», «SARS-CoV-2», «COVID-19», «severe congenital infection», «bacterial neonatal sepsis», ограниченное количество. В ходе поиска публикаций в отечественной базе данных eLibrary.Ru и научной электронной библиотеке «КиберЛенинка», посвященных влиянию пандемии COVID-19 на течение РНС, нам не удалось обнаружить подобные работы, поэтому мы предприняли попытку проведения собственного исследования, которое позволило бы объективизировать последствия пандемии COVID-19 для новорожденных с РНС.

Цель: провести сравнительный анализ особенностей течения РНС у новорожденных до пандемии (2018) и на фоне пандемии (2021) COVID-19.

Материалы и методы / Materials and Methods

Дизайн исследования / Study design

Ретроспективное когортное сплошное исследование проводилось в условиях одного центра; обследовали новорожденных с РНС, родившихся и госпитализированных в ГУЗ «Перинатальный центр» (ПЦ) на базе ГБУЗ КО КОКБ; размер выборки не рассчитывался. Выполняли анализ медицинской документации (историй болезни). Пациенты, получавшие высокотехнологическую помощь в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), находились на лечении в периоды с 01.01.2018 по 01.11.2018 и с 01.01.2021 по 01.11.2021.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: наличие у новорожденного РНС (критерии постановки диагноза РНС определены чек-листом, который был утвержден в ГБУЗ КО КОКБ (см. приложение); наличие в истории болезни пациента информации, соответствующей первичным переменным данного исследования (параметры искусственной вентиляции легких (ИВЛ), потребность в респираторной терапии, показатели витальных функций, значения лабораторных показателей, газового состава крови, наличие микробиологического исследования из различных локусов, потребность в применении норадреналина, дополнительного введения сурфактанта, трансфузии свежезамороженной плазмы).

Критерии исключения: тяжелые врожденные пороки развития; хромосомные и/или генетические аномалии; отечная форма гемолитической болезни новорождённых; неиммунная водянка плода.

Группы исследования / Study groups

Всего критериям включения отвечали 73 новорож-денных, родившихся и находившихся на госпитализации в ГУЗ ПЦ (Калуга). Все дети были разделены на 2 группы: группа 1 – 26 детей с РНС находились на госпитализации в ПЦ в период 01.01.2018 по 01.11.2018, группа 2 – 47 детей с РНС находились на госпитализации в ПЦ с 01.01.2021 по 01.11.2021 (рис. 1).

Методы исследования / Study methods

Оценивали следующие клинические показатели: особенности течения беременности и родов; массу тела, длину тела и гестационный возраст (ГВ) при рождении; баллы по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах после рождения; потребность в интубации трахеи в родильном зале; возраст манифестации РНС; потребность в проведении ИВЛ и высокочастотной осцилляторной ИВЛ (ВЧО ИВЛ); максимальные показатели фракции кислорода (FiO₂) и среднего давления в дыхательных путях (англ. mean airway pressure, МАР) в первые 72 ч жизни; самые низкие из зафиксированных в истории болезни показатели среднего артериального давления (АД) и самые высокие показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС); наличие тахикардии. За тахикардию принимали ЧСС более 160 ударов в минуту [18].

Среди лабораторных показателей анализировали содержание в крови глюкозы, лактата, С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ), количество лейкоцитов и значения нейтрофильного индекса (НИ), показатель дефицита оснований (ВЕ); проведен анализ высеваемой из различных локусов флоры. НИ рассчитывали по формуле [19]: НИ = незрелые нейтрофилы/общее количество нейтрофилов.

Индикаторами тяжести течения РНС среди лечебных мероприятий были выбраны такие характеристики, как потребность в назначении норадреналина, сурфактанта и свежезамороженной плазмы (СЗП), среди ближайших исходов – тяжелое внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) 3–4-й степени согласно классификации L. Papile с соавт. [20] и летальный исход.

Все беременные и роженицы, у которых дети заболели РНС в 2021 г., на момент родов не демонстрировали признаков, характерных для инфекции COVID-19. Поиск антигена SARS-CoV-2 и антител к нему у матерей и детей, включенных в исследование, не проводился.

Этические аспекты / Ethical aspects

Субъекты исследования получали лечение в условиях рутинной клинической практики, база данных была обезличена, исследование носило ретроспективный описательный характер и было проведено в соответствии с этическими стандартами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. и ее последующими изменениями.

Статистический анализ / Statistical analysis

Сбор данных осуществляли путем заполнения деперсонифицированной индивидуальной регистрационной карты (ИРК). Далее собранная информация загружалась в деперсонифицированную базу данных с использованием электронных таблиц Microsoft Office Excel (2016). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием Microsoft Excel и SPSS 17.0. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовали критерий Шапиро–Уилка. В случае описания количественных показателей, имевших нормальное распределение, проводили расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений медианы и нижнего и верхнего квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Для сравнения несвязанных выборок применяли U-критерий Манна–Уитни. Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Сравнение номинальных данных в группах проводили при помощи критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p ≤ 0,05.

Результаты / Results

Анализ заболеваемости ранним неонатальным сепсисом / Incidence rate of еarly-onset neonatal sepsis

Заболеваемость РНС за один и тот же период времени (с 1 января по 1 ноября), но с разницей в 3 года, в одном из которых (2018 г.) не было пандемии COVID-19 (n = 26), в 2021 г. (n = 47) статистически значимо выросла по сравнению с 2018 г. (отношение шансов (ОШ) = 3,27; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,57–6,40; р = 0,001). При этом особенности течения беременности и родов по основным изучаемым в нашем исследовании индикаторам в обеих группах не имели статистически значимых различий (рис. 2).

Анализ основных клинических характеристик / Analysis of the major clinical characteristics

Основные клинические характеристики новорожденных с РНС в зависимости от года рождения представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, новорожденные, заболевшие РНС, статистически значимо различались по гестационному возрасту и оценке по шкале Апгар с более низкими значениями данных показателей в 2021 г. в сравнении с 2018 г. Несмотря на то что дети группы 2 были менее зрелыми, средняя масса тела (M ± SD) обеих групп не различалась статистически значимо и составляла в 2018 г. 2608,0 ± 762,0 г, в 2021 г. – 2214,0 ± 1008,0 г. (Student t-тест, р = 0,064). Манифестация РНС статистически значимо раньше была в 2021 г., когда минимальный возраст начала заболевания приходился на первый час жизни, максимальный – на второй час жизни. В 2018 г. самое ранее начало РНС было также зарегистрировано на первом часу жизни, а самое позднее – в возрасте 11 ч жизни ребенка (р = 0,031), при этом в 2021 г. более ранее начало РНС статистически значимо чаще сопровождалось потребностью в интубации трахеи уже в родильном зале (ОШ = 3,04; 95 % ДИ = 1,14–8,13; р = 0,031).

Полиорганная недостаточность у детей с РНС проявлялась поражением четырех систем и более, в частности, в 100,0 % случаев развитием тяжелой дыхательной недостаточности (ДН) с потребностью в проведении ИВЛ. При этом тяжесть ДН у детей в 2021 г. была статистически значимо более выраженной, учитывая то, что они нуждались в более высокой FiO₂ (р = 0,001), а также на основании статистически значимо более часто возникающей потребности в проведении ВЧО ИВЛ (ОШ = 4,67; 95 % ДИ = 1,70–12,82; р = 0,005). У всех детей с РНС имел место дистрибутивный шок, который в подавляющем большинстве случаев сопровождался развитием тахикардии. В группе 1 тахикардию регистрировали у 25 из 26 (96,2 %) детей, в группе 2 – у 26 из 36 (72,2 %) детей (ОШ = 0,10; 95 % ДИ = 0,01–0,84; Fisher exact test, р = 0,018). Процентильное распределение максимальных показателей ЧСС и среднего АД представлено в таблице 2.

Медиана минимального среднего АД из всех зарегистрированных его значений в ходе терапии септического шока демонстрирует снижение среднего АД в 2018 г. до 27 [ 23,7; 29,0] мм рт. ст., в 2021 г. – до 25 [ 19,7; 30,0] мм рт. ст. Медиана максимальных значений тахикардии в 2021 г. – 200,0 [ 190,0; 210,0] ударов в минуту статистически значимо превышала таковую в 2018 г. – 190,0 [ 180,0; 200,0] ударов в минуту (р = 0,029). Тахикардия могла развиться на фоне фебрильной лихорадки, однако последняя статистически значимо чаще встречалась у детей группы 1 в сравнении с группой 2 – у 16 из 26 (61,5 %) и 14 из 47 (33,3 %) детей, соответственно (ОШ = 0,31; 95 % ДИ = 0,11–0,85; Fisher exact test, р = 0,027). Из других, характерных для РНС проявлений, легочное кровотечение встречалось в обеих группах с практически одинаковой частотой: в 2018 г. у 3 из 26 (11,5 %) детей, в 2021 г. – у 8 из 47 (17,0 %) детей (ОШ = 1,57; 95 % ДИ = 0,39–6,37; Fisher exact test, р = 0,736). В 2018 г. менингит на фоне РНС диагностировали у каждого четвертого ребенка. Менингитов в 2021 г. выявлено меньше, чем в 2018 г., однако данные различия не были статистически значимы: 7 из 47 (14,9 %) в группе 2 и 6 из 26 (23,1 %) в группе 1 (ОШ = 0,58; 95 % ДИ = 0,18–1,93; Fisher exact test, р = 0,524).

Анализ основных лабораторных показателей / Analysis of the main laboratory parameters

Динамика основных лабораторных показателей в первые 72 ч жизни, отражающих тяжесть течения инфекционного процесса и выраженность гемодинамических нарушений, представлена в таблице 3.

Лабораторные показатели у обследованных (табл. 3) свидетельствуют, что в большинстве случаев при РНС развивалась гипергликемия – в 2018 г. у 65,4 % детей, в 2021 г. – у 80,4% детей (ОШ = 2,24; 95 % ДИ = 0,77–6,52, Fisher exact test, р = 0,165), которая достигала 33,0 ммоль/л; количество лейкоцитов в крови в 2018 г. колебалось от 2,27×10⁹/л до 88,11×10⁹/л, существенно не отличаясь от значений в 2021 г.; НИ при РНС достигал 0,63–0,74, уровень СРБ в крови – 127,2 мг/л, а ПКТ – 100,0 нг/мл. Повышение в крови уровня лактата и ВЕ иллюстрирует тяжесть нарушений перфузии в тканях на фоне септического шока.

Анализ бактериологического исследования / Bacteriological analysis

Результаты бактериологического исследования материала, отобранного у детей в первые часы жизни из различных локусов (анус, носоглотка, эндотрахеальная трубка, кровь), представлены на рисунке 3.

Спектр микроорганизмов, которые обнаруживались у новорожденных с РНС при проведении бактериологического исследования материала, отобранного из разных локусов в первые минуты жизни ребенка, демонстрирует достаточно выраженное разнообразие бактерий с преобладанием кишечной палочки и эпидермального стафилококка. Все представленные на рисунке 3 микроорганизмы встречались в единичных случаях и по частоте регистрации не имели статистически значимых различий между группами. Доля положительных результатов бактериологического исследования из любого локуса в общей группе включенных в исследование новорожденных (n = 73) составила 34,3 %, рост бактерий в крови встречался в единичных случаях – 3 из 73 (4,1 %) положительных результата.

Анализ патогенетической терапии / Analysis of pathogenetic therapy

Результаты сравнительного анализа патогенетической терапии у новорожденных с РНС – назначение вазоконстрикторной терапии (норадреналин) в ходе купирования септического шока, сурфактантной терапии в лечении ДН и трансфузии СЗП в связи с развитием ДВС-синдрома представлены на рисунке 4.

На рисунке 4 наглядно продемонстрировано статистически значимое увеличение потребности новорожденных с РНС в 2021 г. в сравнении с 2018 г. в назначении норадреналина – 42/47 и 16/26 детей соответственно (ОШ = 5,25; 95 % ДИ = 1,58–17,44; Fisher exact test, р = 0,007), трансфузии СЗП – 47/47 и 19/26 детей соответственно (ОШ = 36,54; 95 % ДИ = 2,05–649,84; Fisher exact test, р < 0,001) и проведении сурфактантной терапии – 32/47 и 7/26 детей соответственно (ОШ = 5,79; 95 % ДИ = 2,04–16,45; Fisher exact test, р = 0,001).

Анализ неблагоприятных исходов РНС выявил статистически значимое увеличение количества неонатальных потерь среди новорожденных с РНС в 2021 г. в сравнении 2018 г. – 13/47 (21,3 %) против 2/26 (7,7 %) детей соответственно (ОШ = 9,56; 95 % ДИ = 1,22–74,96; Fisher exact test, р = 0,014). При этом заболеваемость ВЖК 3-й степени также имела тенденцию к росту в 2021 г., однако данные различия не были статистически значимыми – 10/47 (27,2 %) против 1/26 (3,9 %) ребенка соответственно (ОШ = 3,24; 95 % ДИ = 0,67–15,66; Fisher exact test, р = 0,192).

Обсуждение / Discussion

Результаты нашего исследования наглядно продемонстрировали ухудшение ситуации по заболеваемости младенцев ранним неонатальным сепсисом в Калужской области в эпоху пандемии COVID-19, связанное не только с увеличением частоты РНС, но и с усугублением тяжести течения заболевания, что привело к росту количества летальных исходов среди новорожденных, страдающих РНС. На фоне пандемии COVID-19 РНС чаще развивался у более незрелых детей, которые демонстрировали характерную симптоматику в более раннем возрасте (чаще на первом часу жизни), нередко по тяжести ДН нуждаясь в интубации трахеи уже в родильном зале, а в последующем в 2 раза чаще в переводе на ВЧО ИВЛ. В 2021 г. ново- рожденным с РНС значительно чаще требовалось применение экзогенного сурфактанта, норадреналина и СЗП. Увеличение потребности в сурфактантной терапии также можно объяснить более низким ГВ у детей с РНС в 2021 г., более частое назначение норадреналина следует считать отражением тяжести течения септического шока, высокая потребность в трансфузии СЗП – индикатор частоты и тяжести ДВС-синдрома.

В то же время в 2021 г. в сравнении с 2018 г. несколько реже диагностировался менингит (14,9 % против 23,1 % соответственно) и в 2 раза реже встречалась неонатальная лихорадка. Тем не менее наши данные согласуются с результатами исследования D. Isaacs с соавт. (1995), согласно которым частота развития менингита на фоне РНС составляет 23 % [8]. Неонатальная лихорадка в 2021 г. как один из основных диагностических критериев наличия неонатального сепсиса, по нашим данным, регистрировалась у младенцев с РНС в 33,3 % случаев (в 61,5 % в 2018 г.), что перекликается с мнением A.C. Helguera-Repetto с соавт. (2020), которые указывают на встречаемость лихорадки при РНС в 30,1 % случаев [21].

Среди микроорганизмов, которые выявлялись у новорожденных с РНС из различных локусов при проведении бактериологического исследования, по нашим данным, лидировали кишечная палочка и эпидермальный стафилококк, а стрептококки группы В встречались эпизодически, что несколько расходится с данными S. Mukhopadhyay с соавт. (2015), которые проводили свое исследование в двух госпиталях (в одном с 1990 по 2007 гг., в другом с 2006 по 2009 гг.). Большинство микроорганизмов, которые обсуждаются в этой работе как этиологически значимые при развитии РНС, обычно колонизируют желудочно-кишечный и мочеполовой тракты матери. При этом грамположительные бактерии встречаются в 2 раза чаще в сравнении с грамотрицательными, с преобладанием стрептококков группы В и кишечной палочки и крайне редкой встречаемостью стафилококков [11]. В то же время, по данным J.F. Camargo с соавт. (2021), у 35 новорожденных детей с РНС и с ГВ ≥ 35 нед в период с января 2016 г. по декабрь 2019 г. культурально подтвержденный сепсис был вызван S. pneumoniae, S. epidermidis и S. agalactiae [3].

Летальность в 2021 г. младенцев с РНС в нашем исследовании составила 21,3 %, что несколько превышает данные B.J. Stoll с соавт., в работе которых в 2011 г. частота летальных исходов среди инфицированных младенцев составляла 16 %. Причем авторы акцентируют внимание на том, что среди умерших новорожденных в 33 % случаев в качестве этиологически значимого бактериального агента преобладала кишечная палочка [2], которая также лидировала и по нашим данным. Ростом неблагоприятных исходов у новорожденных в эпоху пандемии COVID-19 озаботились исследователи во всем мире. В частности, по данным F. Indrio с соавт. (2021), в отделении интенсивной терапии, где исходная частота выживаемости новорожденных была высокой, зарегистрировано значительное снижение частоты выживаемости [22].

Мы предполагаем, что росту летальности от РНС в Калужской области в 2021 г. мог способствовать, во-первых, более ранний ГВ на момент родов у детей с РНС, родившихся в 2021 г., что перекликается с мнением A. Palatnik с соавт. (2019), которые считают, что более ранний ГВ сопряжен с более высокой заболеваемостью и смертностью при развитии РНС [12]. Во-вторых, с учетом мнения N. Cimolai (2021), распространенность COVID-19 способствует развитию сопутствующих инфекционных заболеваний (ко-инфекций) с различными многообразными патогенами [16], а перенесенный во время беременности COVID-19 влияет на развитие тяжелой неонатальной заболеваемости (ОШ = 2,66; 95 % ДИ = 1,69–4,18], в том числе сепсиса и смертности (ОШ = 2,14; 95 % ДИ = 1,66–2,75) [23]. Данное обстоятельство может быть связано с влиянием материнской инфекции SARS-CoV-2 на любом из сроков беременности на формирование иммунного профиля новорожденного и развитие многочисленных иммунологических нарушений у детей, связанных с воздействием вируса на мать во время беременности; при этом вертикальная передача вируса SARS-CoV-2 может не происходить. Влияние перенесенного COVID-19 на состояние иммунной системы развивающегося плода окончательно не установлено, однако отмечено увеличение процента незрелых иммунокомпетентных клеток и повышение функциональной активности цитокинов у новорожденных, что в свою очередь может усугубить риск развития различных инфекционных процессов в перинатальном периоде [24].

Ограничения исследования / Study limitations

Ограничения нашего исследования заключаются в том, что оно носит ретроспективный характер, пациенты набирались когортно в соответствии с критериями включения, без определённого принципа и стратификации. Ретроспективный характер анализа исключил более полноценное обследование детей с РНС, рожденных в 2021 г., на инфекцию COVID-19, поскольку в рутинной практике при отсутствии указаний на наличие у беременной в родах инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, поиск антигена SARS-CoV-2 или антител у матери и новорожденного для выявления COVID-19 не являлся обязательным. Другими ограничениями явились малое количество наблюдений и наличие разницы по ГВ между группами. Результаты нашей работы диктуют необходимость в проведении отечественного проспективного, хорошо спланированного, многоцентрового, когортного обсервационного исследования по изучению особенностей течения РНС на современном этапе.

Заключение / Conclusion

На фоне пандемии COVID-19 у новорожденных Калужской области отмечен рост заболеваемости ранним неонатальным сепсисом, особенно среди недоношенных новорожденных, ухудшение тяжести течения РНС с повышением потребности в применении сурфактантной, вазопрессорной терапии и трансфузии СЗП, увеличение частоты летальных исходов от РНС.

Дополнительная информация / Supplementary Information

В приложении 1 содержится обоснование клинического диагноза (чек-лист по неонатальному сепсису). Приложение размещено после данной статьи и он-лайн на интернет-сайте журнала «Акушерство, Гинекология и Репродукция» https://gynecology.su