Возможности прогнозирования неблагоприятных исходов беременности при тяжелом течении COVID-19

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

После вирусных эпидемий и пандемий первой четверти XXI века (грипп А H1N1, H3N2; коронавирусы SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2) появились убедительные доказательства того, что беременные подвержены более высокому риску развития тяжелого течения и осложнений вирусных инфекционных заболеваний. Перинатальные и материнские исходы при вирусных инфекциях варьируют от отсутствия негативного воздействия инфекционного вирусного агента на мать и плод (благоприятный исход при бессимптомном или легком течении заболевания), умеренного воздействия (среднетяжелые и тяжелые формы) и до фатального исхода – материнской смерти (крайне тяжелые формы), а также репродуктивных потерь вследствие самопроизвольного выкидыша, неразвивающейся беременности, преждевременных родов, антенатальной гибели плода [1–8].

Существующие на данный момент многочисленные клинические рекомендации различных профессиональных сообществ не предоставляют алгоритм общепринятых лечебных и профилактических стратегий для предотвращения неблагоприятных материнских и перинатальных исходов [2][9–16]. На момент подготовки данной работы в Российской Федерации актуальна уже 15-я версия Временных методических рекомендаций Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [17] и 5-я версия Методических рекомендаций «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19» [18].

В настоящее время в мировом медицинском сообществе активно систематизируются и анализируются данные о влиянии новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 на течение и исходы беременности для матери и плода с целью определения наиболее значимых клинико-патофизиологических закономерностей течения инфекционного процесса, вызванного вирусом SARS-CoV-2. Подвести итог влияния SARS-CoV-2 на репродуктивное здоровье и перинатальный исход можно будет только после окончания пандемии. Существуют многочисленные дискутабельные вопросы, касающиеся в первую очередь особенностей ведения беременности, профилактики осложнений и родоразрешения при НКИ COVID-19 [2][9][19–23].

Изменения в иммунной, дыхательной, сердечнососудистой и других системах при гестации предрасполагают организм беременной к развитию респираторно-вирусных заболеваний, которые являются наиболее распространенными заболеваниями в общей популяции [2][6][10][14]. Традиционные методы клинико-лабораторного обследования позволяют своевременно диагностировать ухудшение состояния матери и плода и принять решение о срочном родоразрешении с целью улучшения перинатальных исходов [4][12][17–19].

Результаты клинико-лабораторного обследования зависят от стадии инфекционного процесса. На первом этапе (репродукция вируса в эффекторных клетках органов дыхательной системы) вирус локализуется в носоглотке, а клинические проявления минимальны или отсутствуют (кашель, дисгевзия, фарингит, трахеобронхит). В эффекторных органах и тканях, в том числе клетках эпителия плацентарного синцитиотрофобласта, являющихся составной частью плацентарного барьера, макрофагах и дендритных клетках происходит активация первой линии иммунологической защиты – усиленная продукция вирусиндуцированных и физиологических (так называемых конституциональных) интерферонов I (англ. interferon-α, INF-α) и его рекомбинантных вариантов – II (англ. interferon-γ, INF-γ) и III (англ. interferon-λ, INF-λ) типов, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов – фактора некроза опухоли-альфа (англ. tumor necrosis factor-α, TNF-α), интерлейкинов (англ. interleukin, IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 и др. для обеспечения необходимого клиренса вирусных патогенов и мобилизации эффекторных иммунокомпетентных клеток [6][10][24]. При адекватном иммунном ответе вирус SARS-CoV-2 постепенно элиминируется, наступает выздоровление, дальнейшее течение беременности и перинатальный исход благоприятные.

В условиях гиперактивности неспецифической иммунологической защиты реализуется каскад реакций быстрого распространения инфекции (вирусемия, токсические и токсико-аллергические реакции) за счет взаимодействия SARS-CoV-2 с ангиотензин-рецепторами клеток легких (альвеолярные клетки II типа), сердца, почек, желудка, тонкого и толстого кишечника, щитовидной железы, жировой ткани, слюнных желез и повышенной экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (англ. angiotensin converting enzyme 2, ACE2), с помощью которого коронавирус попадает в клетки эфферентных органов и тканей. Клинически это проявляется миалгией, выраженной слабостью, развитием вирусной пневмонии с диффузным альвеолярным повреждением, а также присоединением возможных бактериальных осложнений. Чрезмерно повышенная продукция провоспалительных цитокинов и хемокинов (системная воспалительная реакция или так называемый «цитокиновый шторм») проявляется лихорадкой, а также массивным повреждающим действием на гомеостаз. Клиническая картина на данном этапе характеризуется развитием тяжелой пневмонии, сепсиса, септического (инфекционно-токсического) шока, энцефалопатии, а также острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) – пневмонии с острой дыхательной недостаточностью. В дальнейшем неконтролируемое системное воспаление, обусловленное нарушениями специфического звена иммунной системы (клеточный и гуморальный иммунитет), ведет к усугублению полиорганной недостаточности (ПОН), которая протекает с глубокими системными нарушениями, выраженными повреждениями микроциркуляторного русла и системы гемостаза (системный продуктивно-деструктивный тромбоваскулит, ДВС-синдром, тромбоэмболии) и может приводить к неблагоприятным исходам беременности как для матери, так и для плода [6][10][17][18][24].

Цель: определение возможности прогнозирования неблагоприятного перинатального и материнского исхода беременности при тяжелом течении НКИ COVID-19 для своевременного принятия решения о сроках и методах завершения беременности в интересах матери и плода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ / MATERIALS AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

Выполнено ретроспективное сравнительное исследование течения и исходов беременностей по материалам 40 историй родов пациенток, перенесших НКИ COVID-19 тяжелой и крайне тяжелой степени в 2021 г. в Санкт-Петербурге. Диагноз НКИ COVID-19 во всех случаях был подтвержден идентификацией РНК вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в назофарингеальном мазке.

Критерии включения и невключения / Inclusion and non-inclusion criteria

Критерии включения: родоразрешенные пациентки с наличием тяжелой и/или крайне тяжелой степени течения НКИ COVID-19, подтвержденной идентификацией РНК вируса SARS-CoV-2 методом ПЦР в назофарингеальном мазке, при сроках гестации 22–42 нед.

Критерии невключения: родоразрешенные пациентки с наличием среднетяжелой и/или легкой степени течения НКИ COVID-19, подтвержденной идентификацией РНК вируса SARS-CoV-2 методом ПЦР в назофарингеальном мазке, при сроках гестации 22–42 нед.

Группы обследованных / Study groups

В основную группу вошел 21 случай материнской смертности: 16 случаев в специализированном инфекционном стационаре СПб ГБУЗ КИБ им. С.П. Боткина, 4 случая в акушерском отделении многопрофильного стационара СПб ГБУЗ ГБ № 38 им. Н.А. Семашко, 1 случай материнской смертности на дому (21-е сутки после благополучного госпитального родоразрешения). Группу сравнения составили 19 пациенток с тяжелой степенью НКИ COVID-19, благополучно завершивших беременность в специализированном стационаре III уровня СПб ГБУЗ КИБ им. С.П. Боткина.

Методы исследования / Study methods

Все пациентки в процессе исследования (этап 1 – при госпитализации, этап 2 – в разгар заболевания и этап 3 – перед летальным исходом/выпиской из стационара) проходили комплексное анамнестическое, клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в соответствии с актуальными нормативными документами Минздрава России [18][25–33].

Клинический анализ крови выполняли методом с лаурил-сульфатом натрия (англ. sodium lauryl sulfate, SLS), использовали метод капиллярной фотометрии (венозная кровь) и микроскопическое исследование мазка крови; оборудование – автоматический гематологический анализатор МЕК-6510 (Nihon Kohden, Япония).

Биохимические показатели крови – содержание лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинина, глюкозы, общего билирубина, общего белка, С-реактивного белка (СРБ) определяли турбодиметрическим методом (венозная кровь) на автоматическом биохимическом анализаторе А-25 (BioSystems, Испания).

Параметры свертывающей системы – уровень протромбина по Квику и фибриногена, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), международное нормализованное отношение (МНО) определяли клоттинговым методом (плазма венозной крови) на автоматическом коагулометре Sysmex CA-660 (Sysmex, Япония).

Значения прокальцитонина (ПКТ) определяли посредством иммунохемилюминесцентного анализа (венозная кровь) на иммунохимическом анализаторе LIAISON Brahms PCT (DiaSorin Deutschland GmbH, Германия), концентрацию D-димера (венозная кровь) – иммунотурбидиметрическим методом с помощью автоматического коагулометра Sysmex CS-2100i (Sysmex, Япония), уровень IL-6 – методом иммуноферментного анализа (венозная кровь) с помощью мультимодального микропланшетного ридера CLARIOstar (BMG Labtech, Германия).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) при беременности (фетометрия, плацентометрия), доплерометрию маточно-плацентарного кровотока и УЗИ органов малого таза выполняли на аппарате Affiniti 50 (Philips, США).

Патоморфологическое исследование плацент проводили посредством светооптического изучения срезов архивных парафиновых блоков вырезанного операционного материала (окраска срезов гематоксилином и эозином по стандартной методике) с помощью микроскопа Axio Imager A1 (Carl Zeiss, Германия).

Методы лечения / Treatment methods

Лечение всех пациенток проводилось в соответствии с временными методическими рекомендациями [27–31] и методическими рекомендациями [18][32][33] Минздрава России.

Этические аспекты / Ethical aspects

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). Все пациентки подписывали добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство.

Статистический анализ / Statistical analysis

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток / Clinical and anamnestic characteristics of patients examined

Средний возраст умерших пациенток основной группы составил 32,6 ± 4,1 лет, средний возраст перенесших НКИ COVID-19 тяжелой степени с благополучным исходом (группа сравнения) – 31,6 ± 5,1 лет. У 100 % беременных обеих групп был отягощен соматический анамнез.

В структуре экстрагенитальной патологии (табл. 1) у пациенток основной группы и группы сравнения преобладали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта – 11 (52,4 %) и 5 (26,3 %); хронические инфекции мочевыводящих путей – 6 (28,6 %) и 4 (21,1 %); сердечно-сосудистые заболевания – 6 (28,6 %) и 3 (15,8 %); ожирение, сахарный диабет – 13 (61,9 %) и 8 (42,1 %); варикозная болезнь вен нижних конечностей – 7 (33,3 %) и 5 (26,3 %) соответственно.

У большинства пациенток основной группы и группы сравнения (табл. 1) беременность протекала на фоне анемии – 15 (71,4 %) и 15 (78,9 %), преэклампсии (ПЭ) – 8 (38,1 %) и 12 (63,2 %), гестационного сахарного диабета (ГСД) – 8 (38,1 %) и 3 (15,8 %) соответственно.

Течение и исходы новой коронавирусной инфекции COVID-19 / Course and outcomes of novel coronavirus infection COVID-19

В основной группе пациентки были госпитализированы на 5,2 ± 2,0 сутки от начала заболевания, НКИ COVID-19 была диагностирована на 5,1 ± 2,6 сутки. Большинство пациенток этой группы (57,1 %; n = 12) были госпитализированы с субфебрильной температурой тела, достигавшей в разгар заболевания фебрильных значений. Средние сроки госпитализации пациенток группы сравнения составили 4,4 ± 1,8 суток от начала заболевания, диагноз НКИ COVID-19 был поставлен на 3,1 ± 2,1 сутки. У большинства пациенток группы сравнения (68,4 %; n = 13) при госпитализации наблюдали фебрильную лихорадку, быстро снижавшуюся до субфебрильных и нормальных значений на фоне лечения (табл. 2).

Течение НКИ COVID-19 у всех (100 %) пациенток осложнилось развитием внебольничной двусторонней полисегментарной пневмонии. Почти у всех пациенток (n = 20; 95,2 %) основной группы течение инфекции сопровождалось развитием дыхательной недостаточности (ДН) III степени с необходимостью дыхательной поддержки искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) и госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где они находились 13,1 ± 7,7 суток; у одной пациентки (4,8 %) отмечена ДН II степени. У пациенток группы сравнения, перенесших тяжелую форму НКИ с благоприятным исходом, течение инфекции также сопровождалось развитием ДН: у 9 (47,4 %) – I степени, у 9 (47,4 %) – II степени и у 1 (5,2 %) – III степени; средние сроки госпитализации в ОРИТ у них составили 6,1 ± 3,4 суток; 6 (31,6 %) пациенткам потребовалась дыхательная поддержка ИВЛ (табл. 3).

Летальный исход у пациенток основной группы наступал на 21,3 ± 9,0 сутки от начала заболевания. Одна родильница скончалась дома от ОРДС на 21-е сутки после госпитальных неосложненных родов через естественные родовые пути. Срок лечения в стационаре от момента госпитализации до выписки у пациенток группы сравнения составил 20,0 ± 6,9 койко-дней.

Родоразрешение / Delivery

Перинатальные исходы / Perinatal outcomes

Результаты клинико-лабораторного обследования / Results of clinical and laboratory examination

Результаты клинико-лабораторного обследования, число и доля вариант с отклонениями от нормальных величин лабораторных показателей у умерших пациенток (основная группа) и у пациенток, перенесших с НКИ COVID-19 тяжелой степени с благоприятным исходом (группа сравнения), представлены в таблице 5 и на рисунках 3–8.

Анализ полученных данных показал, что в основной группе преобладали следующие изменения клинико-лабораторных данных:

• субфебрильная лихорадка при госпитализации;
• отсутствие лейкоцитоза в общем анализе крови при госпитализации с повышением числа лейкоцитов в динамике и максимально высокий лейкоцитоз при последнем обследовании перед летальным исходом (рис. 3);
• прогрессирующая анемия от легкой до средней степени тяжести;
• стойкая прогрессирующая тромбоцитопения;
• стойкие лимфопения и нейтрофилез (рис. 4, 5);
• высокие значения при госпитализации и быстрое нарастание в динамике уровней ЛДГ, АСТ, АЛТ до максимальных значений при последнем обследовании перед летальным исходом (рис. 6);
• высокие уровни СРБ при госпитализации со стагнацией значений в динамике при втором (в разгар заболевания) и третьем (перед летальным исходом) обследовании (рис. 7);
• гипопротеинемия;
• снижение содержания протромбина в динамике и нарастание АПТВ;
• высокие значения МНО и D-димера (рис. 8);
• быстрый рост содержания IL-6 от 2–3-кратного при госпитализации до 30-кратного при последнем исследовании перед летальным исходом.

Таким образом, полученная клинико-лабораторная картина отражает развитие признаков синдрома ПОН уже при госпитализации пациенток основной группы и свидетельствует о снижении уровня неспецифической защиты организма с мобилизацией защитных сил в динамике на фоне присоединения бактериальной инфекции и последующим быстрым истощением иммунного ответа по мере прогрессирования ПОН на фоне системного воспаления, интоксикационного синдрома и нарушений гемостаза.

Для пациенток группы сравнения (НКИ COVID-19 тяжелой степени с благоприятным исходом) наиболее характерными были следующие клинико-лабораторные данные (табл. 5, рис. 3–8):

• фебрильная лихорадка при госпитализации;
• отсутствие лейкоцитоза в общем анализе крови при госпитализации с некоторым повышением числа лейкоцитов на фоне прогрессирования НКИ COVID-19 (рис. 3);
• изначально выраженные нейтрофилез и лимфопения, сменившиеся нейтропенией и ростом числа лимфоцитов к моменту благоприятного исхода (выписки из стационара) (рис. 4, 5);
• умеренное повышение ЛДГ со снижением до нормальных значений к моменту выписки (рис. 6);
• умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ в динамике заболевания с некоторым снижением их значений при выписке;
• анемия средней степени тяжести;
• максимально высокий уровень СРБ при госпитализации с быстрым снижением после родоразрешения (рис. 7);
• высокие значения D-димера со снижением при выписке (рис. 8);
• содержание общего белка на нижней границе нормы при госпитализации с развитием гипопротеинемии в разгар заболевания и нормализацией значений к моменту выписки после родоразрешения.

Таким образом, в отличие от основной группы в группе сравнения результаты клинико-лабораторного обследования соответствовали более высокому уровню неспецифической защиты организмы на начальных этапах (фебрильная лихорадка и высокий нейтрофилез при госпитализации), а умеренное повышение ЛДГ и печеночных ферментов свидетельствовало о менее выраженных метаболических нарушениях. Своевременное родоразрешение, проведенное во временных границах компенсаторных возможностей организма, приводило к быстрой нормализации основных лабораторных показателей.

• с субфебрильной температурой тела при госпитализации, достигавшей высоких значений в динамике вплоть до летального исхода; тогда как в группе сравнения при первом обследовании преобладали пациентки с фебрильной лихорадкой, быстро снижавшейся на фоне лечения;
• с отсутствием лейкоцитоза при госпитализации, но выраженным лейкоцитозом в разгар заболевания со стагнацией значений в динамике;
• с сохранением лимфопении, нейтрофилеза и высоких значений ЛДГ от момента госпитализации до летального исхода.

Кроме того, в основной группе значимо чаще встречались пациентки с увеличенным содержанием в крови креатинина, глюкозы, общего билирубина и гипопротеинемией в условиях прогрессирования ПОН при последнем (до летального исхода) третьем обследовании и с повышенным содержанием IL-6 в разгар заболевания и в динамике; результаты определения ПКТ прогностической ценности не представляли. Высокие значения D-димера в основной группе сохранялись от момента госпитализации до летального исхода. Увеличение значений АПТВ и МНО чаще отмечено во время второго (разгар заболевания) и третьего (перед летальным исходом) исследования; однако нами не было исследовано применение антикоагулянтной терапии, что делает невозможным адекватную трактовку динамики этих показателей в рамках настоящей работы.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Обследованные пациентки с тяжелым и крайне тяжелым течением НКИ COVID-19 были представлены беременными из группы высокого перинатального риска с отягощенным соматическим, акушерскогинекологическим анамнезом и акушерскими осложнениями течения беременности, в структуре которых преобладали анемия, ГСД, ПЭ. Полученные результаты совпадают с данными литературы, согласно которым сопутствующая экстрагенитальная патология и осложненное течение беременности усугубляют тяжесть течения НКИ, снижая вероятность благополучного родоразрешения. Тяжесть состояния матери при COVID-19 определяет степень выраженности ОРДС в условиях развития внегоспитальной вирусной пневмонии, занимающей третье место среди непрямых причин материнской смертности [1][2][4][14][16–19].

Показаниями к госпитализации беременных с COVID-19 во всех случаях являются среднетяжелые и тяжелые формы заболевания, и к предикторам материнской смертности относят позднее обращение пациенток за медицинской помощью. В нашем исследовании сроки госпитализации пациенток основной группы составили 5,2 ± 2,0 суток от начала заболевания, группы сравнения – 4,4 ± 1,8 суток.

Из неспецифических методов диагностики общий и биохимический анализы крови играют большую роль в оценке тяжести течения инфекции, прогнозировании ее исхода, что влияет на изменение тактики ведения беременности, сроки и методы родоразрешения. По данным литературы, доказана прямая связь между выраженностью лимфоцитопении (В-клетки, Т-клетки, NK-клетки) и вероятностью развития ОРДС; нейтрофилез наблюдают при прогрессировании НКИ COVID-19. С тяжелым течением COVID-19 и повышенным риском летального исхода ассоциируют тромбоцитопению, особенно неблагоприятным считают быстрое снижение уровня тромбоцитов и рост содержания АСТ, АЛТ и ЛДГ. Повышение концентрации СРБ является ранним маркером инфекционного заболевания. Уровень СРБ используют также как косвенный маркер активности IL-6, значения которого коррелируют с тяжестью течения COVID-19 и риском летального исхода. Ранняя диагностика присоединения вторичной бактериальной инфекции, а также признаков генерализации процесса основана на определении содержания прокальцитонина: повышенный его уровень – предиктор неблагоприятного исхода. Повышение уровня D-димера до высоких значений также считают предиктором летального исхода. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (англ. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) выделили повышение уровня D-димера в 3–4 раза при COVID-19 как самостоятельное показание для госпитализации пациентов [5][6][10][17][18][33].

Вопрос о сроках родоразрешения беременных с НКИ COVID-19 до сих пор является дискутабельным. В ряде работ, в том числе в Клинических рекомендациях Минздрава России отмечено, что решение о необходимости досрочного родоразрешения принимают медицинским междисциплинарным консилиумом в каждом конкретном случае, причем выполнение ОКС рекомендовано при наличии абсолютных акушерских показаний, а также при невозможности устранения гипоксии на фоне ИВЛ или при прогрессировании ДН, развитии альвеолярного отека легких, а также при рефрактерном септическом шоке по жизненным показаниям в интересах матери и плода [5][6][10][17][18][33].

Поскольку акушерские показания со стороны плода на фоне тяжелого течения COVID-19 в большинстве случаев непосредственно связаны с прогрессированием ДН и синдрома ПОН у матери, нами была произведена оценка клинико-лабораторных показателей с выявлением достоверных предикторов неблагоприятных исходов беременности, что позволяет принять решения о своевременном завершении беременности до развития необратимых нарушений в организмах матери и плода.

Клинико-лабораторная картина у пациенток основной группы свидетельствовала о наличии у беременных глубоких системных нарушений (ПОН уже при госпитализации), о снижении неспецифической защиты организма с мобилизацией защитных сил в динамике на фоне присоединения бактериальной инфекции и быстрым истощением иммунного ответа по мере прогрессирования ПОН в условиях системного воспаления, интоксикационного синдрома и нарушений гемостаза. Показанием для родоразрешения путем ОКС в этой группе пациенток явилось крайне тяжелое состояние матери в связи с нарастанием степени ДН и неэффективностью комплексной терапии и/или сочетание с прогрессированием декомпенсации плацентарной недостаточности. Летальный исход ассоциировался с прогрессированием синдрома ПОН на фоне крайне тяжелого течения COVID-19, непосредственная причина смерти – ОРДС, ДН на фоне двусторонней вирусно-бактериальной пневмонии, синдром ПОН (O98.5, U07.1).

В отличие от основной группы (материнской смертности) в группе сравнения данные клинико-лабораторного исследования на начальных этапах соответствовали более высокому уровню неспецифической защиты организма и менее выраженным метаболическим нарушениям. После родоразрешения все значения быстро достигали нормальных границ. Большинство беременных этой группы были родоразрешены путем ОКС в экстренном или неотложном порядке, но преимущественно по акушерским показаниям, при стабильном состоянии матери на фоне течения инфекционного процесса, что, по-видимому, обеспечивало благополучные исходы для матери и ребенка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Сравнительный анализ частоты встречаемости вариант с отклонениями от нормальных значений в исследованных группах, с нашей точки зрения, позволяет выявить предикторы быстрого прогрессирования течения тяжелой формы COVID-19 у беременных: субфебрильная температура тела на начальных этапах со сменой на высокую лихорадку на фоне лечения (вместо быстрой нормализации температурной реакции); отсутствие лейкоцитоза на начальных этапах с быстрым ростом числа лейкоцитов со стойкой стагнацией в динамике; выраженная лимфопения и нейтрофилез; высокие значения ЛДГ; повышение содержания IL-6 в разгар заболевания и в динамике, а также постоянно высокие значения D-димера. Данные изменения результатов рутинного клинико-лабораторного обследования достоверно отражают степень тяжести состояния пациентки, могут служить предикторами неблагоприятного исхода беременности до наступления необратимых полиорганных нарушений в организме беременной и прогрессирования внутриутробного страдания плода, что дает объективную возможность и серьезное основание для принятия решения о своевременном родоразрешении с благоприятным исходом для матери и ребенка.