Прогнозирование задержки роста плода: математическое моделирование

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Задержка роста плода (ЗРП) осложняет течение от 3 до 7 % всех беременностей. ЗРП определяется как состояние, при котором плод не достигает своего потенциала роста, который определен генетически. Ежегодно в мире рождается более 13 млн младенцев с ЗРП [1]. ЗРП увеличивает показатели фето-инфантильной заболеваемости и смертности [1–5]; почти половина случаев мертворождений связана с ЗРП [2][6]. Краткосрочные осложнения возникают вскоре после рождения и включают респираторный дистресс-синдром, перинатальную асфиксию, синдром аспирации мекония, гипогликемию, полицитемию, нефизиологическую гипербилирубинемию, сепсис, гипокальциемию, плохую терморегуляцию и иммунологическую недостаточность [7]. Неонатальная смертность повышена у детей с ЗРП, причем она напрямую связана со степенью тяжести ЗРП и обратно пропорциональна степени зрелости ребенка при рождении. К отдаленным последствиям относятся когнитивные нарушения и расстройства нервной системы, различные нарушения мелкой и крупной моторики, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и церебральный паралич. В дальнейшем дети, родившиеся с ЗРП, подвержены повышенному риску ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии, сахарному диабету и почечным заболеваниям в более позднем возрасте [8].

Следует отличать ЗРП от такого состояния как «плод, малый для гестационного возраста» (англ. small for gestational age). У плода, малого для гестационного возраста (МГВ), размеры ниже порогового значения для соответствующего срока гестации, но при этом низкий риск перинатальных осложнений, т. е. это плоды, имеющие конституционально маленький размер. В то же время плод с размером выше 10-го процентиля, но у которого есть генетический потенциал для размеров выше среднего, может на самом деле иметь ЗРП и, следовательно, повышенный риск неблагоприятного перинатального и отдаленного исхода [9].

В настоящее время для дифференциальной диагностики ЗРП наиболее эффективным признано использование критериев, одобренных Международным обществом ультразвука в акушерстве и гинекологии (The International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG) [10]. Критериями ранней ЗРП являются: срок беременности < 32 нед, окружность живота (ОЖ) или предполагаемая масса плода (ПМП) < 3-го перцентиля, либо ОЖ или ПМП < 10-го перцентиля в комбинации с доплерометрическими показателями – увеличение пульсационного индекса (англ. pulsation index, PI) маточной артерии (МА) или PI пуповинной артерии (ПА) > 95-го перцентиля. Для диагностики поздней ЗРП критериями являются ОЖ или ПМП < 3-го перцентиля или ОЖ или ПМП < 10-го перцентиля в сочетании с цереброплацентарным отношением < 5-го перцентиля и/или PI ПА > 95-го перцентиля [10].

В Российской Федерации разработаны и внедрены клинические рекомендации для диагностики и профилактики ЗРП. В них подробно описан алгоритм действий, направленный на выявление групп риска и описание методов медицинской помощи при ЗРП [9].

Основным методом медицинской помощи при поздней ЗРП является родоразрешение. Однако при ранней ЗРП досрочное родоразрешение не приводит к существенному улучшению перинатальных исходов [11]. После того, как в результате ультразвукового исследования (УЗИ) и доплерометрии выставляется диагноз МГВ или ЗРП, дополнительные исследования преследуют только 2 цели: оценить жизнеспособность плода и возможность пролонгирования беременности с точки зрения безопасности для матери и по возможности установить причину ЗРП [12]. Поскольку эффективных медикаментозных методов лечения ЗРП не существует, крайне актуальными являются прогнозирование и профилактика этого состояния [11].

Изначально с целью скрининга ЗРП проводилось только измерение высоты стояния дна матки с 24 нед беременности. В 32–34 нед беременности чувствительность этого метода составляет 65–85 %, специфичность – 96 % [13]. Но в этом случае речь скорее идет не о выделении группы риска, а о выявлении беременных с уже свершившейся ЗРП.

Для выделения группы риска ЗРП на сегодняшний день оцениваются материнские характеристики. Чаще всего в модели для оценки риска ЗРП включают такие параметры как возраст беременной, массоростовые параметры, этническая принадлежность, патологические зависимости (употребление никотина, алкоголя, психоактивных веществ), соматическая патология (артериальная гипертензия, сахарный диабет, хронические болезни почек, аутоиммуные заболевания), использование вспомогательных репродуктивных технологий, акушерский анамнез [14]. Однако данный набор характеристик существенно зависит от исследуемой популяции.

При использовании большинства моделей уровень риска рассчитывается прежде всего на основе материнских характеристик, а биохимические маркеры – ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (англ. pregnancy-associated plasma protein-A, РАРР-А), свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ; англ. free betasubunit of human chorionic gonadotropin), плацентарный фактор роста (англ. placental growth factor, PlGF) и доплерометрические показатели лишь уточняют группу риска. При таком подходе значительная часть пациенток, у которых отсутствуют критически важные анамнестические факторы риска, такие как тяжелая соматическая патология или отягощенный акушерский анамнез, могут по результатам скрининга I триместра не попасть в группу высокого риска, а при этом беременность у ряда из них осложнится ЗРП. С другой стороны, при наличии весомых факторов риска у матери, беременная, вероятно, попадет в группу высокого риска независимо от биохимических показателей. Дополнение оценки факторов риска биохимическими параметрами у женщин с высоким риском ЗРП несколько повышает эффективность прогностической модели [5][14]; однако экономическая эффективность при таком подходе не исследовалась и представляется весьма сомнительной.

В настоящее время известно несколько математических моделей, рассчитывающих уровень риска преэклампсии (ПЭ) и ЗРП, однако ни одна из них не была разработана и валидирована на российской популяции. Кроме того, признается, что большинство случаев ЗРП не прогнозируется при проведении скрининга в I триместре, чувствительность скрининга по-прежнему низка – 37–73 % при 10–15 % ложноположительных результатов [15]. На наш взгляд, математические прогностические модели, учитывающие многие факторы риска и клинико-анамнестические данные, могут быть более эффективными для прогнозирования ЗРП.

Цель: разработка прогностической клинико-анамнестической математической модели для оценки риска развития ЗРП в течение беременности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ / MATERIALS AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

На базе кафедры акушерства и гинекологии, трансфузиологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России проведено ретроспективное сравнительное открытое исследование. В период в 2018–2020 гг. обследованы 840 беременных – жительниц Свердловской области, которым в 2018–2020 гг. в 10–18 нед беременности помимо стандартного комплекса пренатальной диагностики был выполнен неинвазивный пренатальный тест (НИПТ).

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения: отсутствие врожденных пороков развития (ВПР) плода по данным УЗИ в I триместре; наличие у пациентки результатов НИПТ; согласие пациентки на участие в исследование.

Критерии невключения: наличие тяжелой соматической и/или психической патологии, являющейся противопоказанием для вынашивания беременности [16].

Критерии исключения: отсутствие информации об исходе беременности; тяжелая ПЭ, явившаяся показанием для досрочного родоразрешения; самопроизвольный выкидыш, либо неразвивающаяся беременность; самопроизвольные преждевременные роды; диабетическая фетопатия плода; антенатальная гибель плода, не имеющего ЗРП; отказ пациентки от участия в исследовании.

Группы обследованных / Study groups

В зависимости от исходов беременности пациентки были разделены на 2 группы. В группу 1 (основную) были включены 75 пациенток, у которых в течение беременности была выявлена ЗРП; при этом после рождения у ребенка не было признаков наличия хромосомных анеуплоидий (ХА). Группа 2 (контрольная) состояла из 414 пациенток с благополучным исходом беременности (т. е. беременность, завершившаяся рождением доношенного живого здорового ребенка без признаков ХА и ЗРП). Согласно критериям исключения, 351 пациентка была исключена из исследования.

Методы исследования / Study methods

Обследование участниц исследования включало в себя подробный сбор соматического и акушерскогинекологического анамнеза; комплекс пренатальной диагностики (КПД) в I триместре беременности – ультразвуковое и биохимическое исследование, доплерометрия маточных артерий; НИПТ с определением фетальной фракции (ФФ).

Согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.11.2012 № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)"» [17] у всех женщин осуществляли отбор образцов крови для определения материнских сывороточных маркеров РАРР-А, β-ХГЧ и PlGF. Данные маркеры оценивались в абсолютных значениях (МЕ/мл) и в кратности медиане (англ. multiples of the median, MoM).

Всем женщинам было проведено скрининговое УЗИ в I триместре беременности в сроке 11–14 нед гестации на аппаратах экспертного класса Voluson E6 (GE Ultrasound Korea, Ltd, Корея), в процессе которого врачами экспертами оценивались такие показатели как копчико-теменной размер и толщина воротникового пространства, проводилась оценка анатомии плода и доплерометрия маточных артерий (PI МА).

При выполнении НИПТ (ООО «Геномед», Россия) все этапы анализа проводились в строгом соответствии со стандартными операционными процедурами, инструкциями производителей оборудования и наборов реагентов. В соответствии с рекомендациями экспертов [18], всем пациенткам НИПТ был проведен не ранее 10 нед беременности.

Из плазмы крови беременной выделялась внеклеточная ДНК, фрагменты которой далее подвергались высокопроизводительному секвенированию, в результате чего была получена информация о последовательности нуклеотидов в этих фрагментах для определения принадлежности к определенной хромосоме. Далее устанавливалось количество фрагментов внеклеточной ДНК суммарно материнского и плодового происхождения.

Этические аспекты/ Ethical aspects

Все процедуры, выполненные в данном исследовании, соответствуют этическим стандартам Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики.

Дизайн исследования рассмотрен и одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, протокол № 2 от 28.02.2020. Все участницы исследования были проинформированы о методах и характере исследования, включении результатов обследования в научное исследование и подписали добровольное информированное согласие. Перед проведением НИПТ каждая пациентка была ознакомлена с возможностями и ограничениями данного метода исследования и подписывала информированное согласие на проведение данного метода исследования и на участие в научном исследовании.

Методы статистического анализа / Statistical analysis

Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерных программ StatPlus (Analyst Soft Inc., США), Jamovi (The jamovi project, Австралия), Microsoft Excel 2016 (Microsoft, США).

Для оценки соответствия распределения нормальному использовали критерии Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. В большинстве случаев распределение нормальному не соответствовало, и величины были представлены с указанием медианы и интерквартильного размаха [Ме (Q₁–Q₃)]. Для оценки значимости различий между группами использовали U-критерий Манна–Уитни. В тех случаях, когда распределение соответствовало нормальному, указывалось среднее значение и стандартное отклонение выборной совокупности (М ± SD), а для оценки значимости различий между группами применяли t-критерий Стьюдента. При уровне р менее 5 % (р < 0,05) различия принимались за статистически значимые.

При анализе корреляций между изучаемыми признаками для интервальных переменных использовали коэффициент корреляции Пирсона (r).

Для разработки прогностического индекса применяли дискриминантный анализ с указанием стандартизированных и нестандартизированных канонических коэффициентов дискриминантной функции (ККДФ). Чувствительность и специфичность оценивали на экзаменационной выборке. Для оценки качества представленной модели прогнозирования использовали ROC-анализ с измерением площади под кривой (англ. area under curve, AUC) с 95 % ДИ.

Результаты / Results

Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток / Clinical and anamnestic characteristics of patients examined

Первоначально было проведено сравнение групп по анамнестическим показателям. Учитывали данные соматического и акушерско-гинекологического анамнеза. Средний возраст пациенток групп 1 и 2 составил соответственно 34,5 (29,0–38,5) лет и 34 (30,8–37,2) года (р > 0,05); различия между группами статистически незначимы.

Анализ показателей пренатального скрининга I триместра / Analyzing parameters of the first trimester prenatal screening

Мы сравнивали биохимические показатели пренатального скрининга I триместра в исследованных группах. Для оценки взаимосвязи биохимических показателей с риском ЗРП мы провели корреляционный анализ и получили статистически значимую обратную взаимосвязь между наличием ЗРП и уровнем РАРР-А и PlGF. Эти данные представлены в нашей более ранней работе [22].

По уровню PI МА между группами 1 и 2 нами также были выявлены значимые различия. Далее был проведен корреляционный анализ, который подтвердил выявленные закономерности – обнаружена слабая прямая взаимосвязь между ЗРП и PI МА [22].

Неинвазивный пренатальный тест / Non-invasive prenatal test

При проведении НИПТ у всех участниц исследования риск ХА был определен как низкий. Размер выборки в данном исследовании не позволил оценить популяционные показатели чувствительности и специфичности данного теста, однако это было сделано в других работах [19][22].

При проведении НИПТ для оценки риска ЗРП нами использовались показатели ФФ и пол плода.

Уровень ФФ в группе 1 составил 8,4 (6,53–11,6)%, в группе 2 – 10 (7,48–13)% (р = 0,02). При проведении корреляционного анализа также выявлена слабая, но статистически значимая обратная взаимосвязь между уровнем ФФ и риском ЗРП (r = –0,11; р = 0,027). Взаимосвязь между ФФ и плацентарной дисфункцией, а следовательно, ЗРП уже была подмечена в ряде научных работ [23–25], но ни в одну из современных прогностических моделей данный показатель в настоящее время не включен.

Дискриминантный анализ / Discriminant analysis

Для удобства оценки риска ЗРП и распределения беременных в группы низкого или высокого риска нами был разработан способ прогнозирования с расчетом прогностического индекса F.

Для определения относительного вклада каждого отдельного признака в формирование риска ЗРП и разработки прогностического индекса проведено ранжирование признаков с помощью расчета ККДФ (табл. 1).

Индекс F рассчитывается по формуле:

F = 0,08X₁ + 0,85X₂ – 0,98X₃ – 0,27X₄ – 1,51X₅ + 0,61X₆ – 0,42X₇ – 1,64X₈ – 1,13X₉ + 0,13X₁₀ + 0,9X₁₁ + 0,57X₁₂ + 0,41X₁₃ + 3,16X₁₄ – 1,69X₁₅ + 0,03X₁₆ – 0,05X₁₇ – 7,47,

Если значение F больше либо равно –0,5, то риск развития ЗРП низкий, если F меньше –0,5, то риск ЗРП высокий.

Средние значения F в группах 1 и 2 составили соответственно –1,83 (–0,7 – –2,73) и 0,89 (–0,49 – 2,26). Графически значения индекса F представлены на рисунке 1.

Чтобы оценить эффективность разработанного нами способа прогнозирования ЗРП, мы провели ROC-анализ (рис. 2). Площадь под кривой (AUC) составила 0,84 (95% ДИ = 0,81–0,89), что соответствует отличному качеству модели прогнозирования.

Для определения чувствительности и специфичности представленного способа прогнозирования использовалась экзаменационная выборка. Показатели чувствительности (англ. sensitivity) и специфичности (англ. specificity) составили соответственно 90,1 % и 82,18 %, эффективность способа – 83,97 %. Чувствительность и специфичность при различных значениях индекса F представлены на рисунке 3.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Не вызывает сомнений тот факт, что ЗРП является важной медицинской и социальной проблемой и может оказывать существенное влияние на уровень перинатальной смертности и здоровье новорожденного [2–4]. Стратегия оценки размера плода, а также прогнозирование задержки его роста, предполагает, что подобный подход позволяет своевременно определить плацентарную дисфункцию и в ряде случаев предотвратить мертворождение [27].

Во многих работах описаны факторы риска ЗРП [1][13][28], однако прогноз, основанный лишь на наличии или отсутствии факторов риска, отличается низкой эффективностью. Кроме того, на конечный рост плода могут влиять многообразные факторы риска – между населением разных стран имеются значительные различия в том, какие именно факторы риска будут влиять на рост плода и какие окажутся наиболее значимыми [29][30]. На примере ПЭ было четко показано, что прогностическая модель, включающая биохимические показатели скрининга I триместра, имеет намного более высокие показатели чувствительности и специфичности, чем простая оценка факторов риска [31].

Существует также скрининг ЗРП на основе использования УЗИ. Однако было показано, что такой подход не приводит к значительному улучшению перинатальных исходов [1].

В клинических рекомендациях «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» указано, что для оценки риска ЗРП могут использоваться показатели РАРР-А и PlGF [9]. При этом не указывается, как именно с помощью данных показателей должна проводиться оценка риска. На сегодняшний день описано несколько многопараметрических моделей оценки риска, но все они нуждаются в проспективной проверке для подтверждения своей эффективности [27][32].

В России с каждым годом все большее количество беременных для уточнения уровня риска ХА плода используют НИПТ, помимо стандартного КПД I триместра [19]. Использование данного теста и для оценки риска ЗРП может увеличить эффективность прогноза. Взаимосвязь уровня ФФ с риском осложнений беременности, в том числе ЗРП, была ранее отмечена в ряде научных работ [23–25]. В нашей работе мы также показали, что более низкий уровень ФФ ассоциирован с более высоким риском ЗРП. При этом данный показатель не может использоваться как единственный маркер, но может быть включен в прогностические модели с учетом других параметров.

Важным вопросом является: нужно ли учитывать пол плода при оценке риска ЗРП? Современные технологии дают возможность определить половую принадлежность плода уже в I триместре, следовательно, этот параметр теоретически может быть использован при составлении прогностических моделей. Согласно нашим результатам, риск ЗРП несколько выше в случае, если плод женского пола. Данные научной литературы противоречивы. B.D. Taylor с соавт. (2018) показали, что женский пол плода может повышать риск ПЭ, а следовательно, и риск ЗРП [26]. В работе J.F. Hebert с соавт. (2018) на мышиной трансгенной модели было показано, что мужской пол плода усугубляет патологическое влияние материнского неблагоприятного генотипа и повышает риск ЗРП [33]. В свою очередь, L.D. Brown с соавт. (2022) изучали влияние пола плода на перинатальные исходы на овцах и утверждают, что пол плода не влияет на уровень риска развития плацентарной недостаточности и ЗРП [34]. S. Stenhouse с соавт. (2019) изучали особенности кровоснабжения эндометрия и беременных свиней и показали, что при наличии плода женского пола чаще наблюдалось нарушение ангиогенеза, чем в случае беременности плодом мужского пола [35]. Возможно, влияние пола плода на риск осложнений гестации зависит от биологического вида. Безусловно, данный вопрос требует дальнейшего изучения, а влияние пола плода на риск ЗРП можно оценивать только в совокупности с другими параметрами.

В представленном нами способе прогнозирования учитывается ряд факторов риска, биохимические и ультразвуковые параметры скрининга I триместра, а также показатели, определенные при проведении НИПТ (ФФ, пол плода). Подобный синтез различных параметров с математической обработкой позволяет увеличить чувствительность и специфичность представленного способа прогнозирования. Кроме того, эффективность представленной модели прогнозирования оценена на российской популяции.

Ограничения исследования / Study limitations

Ограничением данного исследования является то, что разработанная модель прогнозирования применима лишь для женщин, не имеющих тяжелой соматической патологии: в нашем исследовании тяжелая соматическая патология была критерием исключения. Мы полагаем, что у женщин, у которых она имеется, изначально имеется высокий риск ЗРП и других осложнений беременности, что подтверждается результатами многочисленных научных работ [12][28]. Кроме того, все женщины, включенные в исследование, были европеоидами, следовательно, при использовании представленной прогностической модели при другой этнической принадлежности беременной эффективность способа может быть существенно ниже.

Заключение / Conclusion

В представленном способе прогнозирования учитываются анамнестические данные, показатели скрининга I триместра, а также параметры НИПТ. Разработанный способ прогнозирования ЗРП, показатели чувствительности и специфичности которого составили соответственно 90,1 % и 82,18 %, эффективность – 83,97 %, может быть использован в практике акушера-гинеколога для формирования групп пациенток по риску развития ЗРП для выбора тактики ведения такой беременности, а также назначения профилактической или таргетной терапии.