Возраст менархе у женщин России ассоциирован с геном-кандидатом ESR2

Материалы и методы. Выборка для настоящего ретроспективного исследования составила 696 женщин. Информация о возрасте менархе была получена при опросе женщин. С помощью полимеразной цепной реакции методом TаqMаn зондов проведено генотипирование трех полиморфных локусов rs4986938, rs1256031, rs10144225 гена ESR2. Функциональные эпигенетические эффекты менархе-ассоциированного полиморфизма rs4986938 ESR2 изучались с использованием он-лайн программ HaploReg.

Результаты. Установлены ассоциации полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с возрастом менархе у русских женщин Центрального Черноземья России. У женщин, имеющих в генотипе аллель А полиморфизма rs4986938 ESR2 (генотипы A/A и G/A), менархе наступало в возрасте 12,71 ± 1,03 лет, что на 0,20 года позже по сравнению с женщинами, не имеющими в генотипе данного аллеля (генотип G/G), у которых менархе наступало в 12,51 ± 1,05 лет (p_perm = 0,01). Полиморфизм rs4986938 гена ESR2 характеризуется выраженными эпигенетическими эффектами: влияет на афинность к пяти факторам транскрипции – CTCF, Nr2f2, Pax-6, Pax-8 и RAR, связан с энхансерными и промоторными участками в разных менархе-значимых тканях и органах организма, ассоциирован с экспрессией гена ESR2.

Заключение. Полиморфный локус rs4986938 гена ESR2 ассоциирован с возрастом менархе у женщин европейской части России.

1. Yermachenko A., Dvornyk V. Nongenetic determinants of age at menarche: a systematic review. Biomed Res Int. 2014;2014:371583. https://doi.org/10.1155/2014/371583.

2. Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Менархе как этап пубертатного развития и его генетические детерминанты. Акушерство и гинекология. 2018;(12):18–22. https://doi.org/10.18565/aig.2018.12.18-22.

3. Гладкая В.С., Грицинская В.Л., Медведева Н.Н. Становление менструального цикла у девочек коренного и пришлого населения Республики Хакасии. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017;(1):12–8.

4. Wise L.A., Laughlin-Tommaso S.K. Epidemiology of uterine fibroids – from menarche to menopause. Clin Obstet Gynecol. 2016;59(1):2–24. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000164.

5. Пономаренко И.В., Чурносов М.И. Современные представления об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(8):27–32. https://doi.org/10.18565/aig.2018.8.27-32.

6. Nnoaham K.E., Webster P., Kumbang J. et al. Is early age at menarche a risk factor for endometriosis? A systematic review and meta-analysis of case-control studies. Fertil Steril. 2012;98(3):702–12.e6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.05.035.

7. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Молекулярные механизмы и факторы риска развития эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2019;(3):26–31. https://doi.org/10.18565/aig.2019.3.26-31.

8. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M. et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2016;27(1):e8. https://doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8.

9. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов. Акушерство и гинекология. 2019;(1):13–8. https://doi.org/10.18565/aig.2019.1.13-18.

10. Sanderson P.A, Critchley H.O.D, Williams A.R.W. et al. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017;23(2):232–54. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw042.

11. Sumi A., Iwase M., Nakamura U. et al. Impact of age at menarche on obesity and glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes: Fukuoka Diabetes Registry. J Diabetes Investig. 2018;9(5):1216–23. https://doi.org/10.1111/jdi.12839.

12. Magnus M.C., Lawlor D.A., Iliodromiti S. et al. Age at menarche and cardiometabolic health: a sibling analysis in the Scottish Family Health Study. J Am Heart Assoc. 2018;7(4):e007780. https://doi.org/10.1161/JAHA.117.007780.

13. Horikoshi M., Day F.R., Akiyama M. et al. Elucidating the genetic architecture of reproductive ageing in the Japanese population. Nat Commun. 2018;9(1):1977. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04398-z.

14. Day F.R., Thompson D.J., Helgason H. et al. Genomic analyses identify hundreds of variants associated with age at menarche and support a role for puberty timing in cancer risk. Nat Genet. 2017;49(6):834–41. https://doi.org/10.1038/ng.3841.

15. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98–104. https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.

16. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В. и др. Полиморфизм гена ESR1 ассоциирован с возрастом менархе у женщин России. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5):29–34. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-29-34.

17. Чурносов М.И., Сорокина И.Н., Балановская Е.В. Генофонд населения Белгородской области: динамика индекса эндогамии в районных популяциях. Генетика. 2008;44(8):1117–25.

18. Решетников Е.А. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338–49. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5.

19. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(10):86–91. https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91.

20. Plant T.M. Neuroendocrine control of the onset of puberty. Front Neuroendocrinol. 2015;38:73–88. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2015.04.002.

21. Lappalainen T., Sammeth M., Friedländer M.R. et al. Transcriptome and genome sequencing uncovers functional variation in humans. Nature. 2013;501(7468):506–11. https://doi.org/10.1038/nature12531.

22. Plant T.M. 60 YEARS OF NEUROENDOCRINOLOGY: The hypothalamopituitary-gonadal axis. J Endocrinol. 2015;226(2):T41–54. https://doi.org/10.1530/JOE-15-0113.

23. Андреев А.Е., Клейменова Т.С., Дробинцева А.О. и др. Сигнальные молекулы, вовлеченные в образование новых нервных окончаний при эндометриозе (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):94–107. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-7.

24. Eren E., Edgunlu T., Korkmaz H.A. et al. Genetic variants of estrogen beta and leptin receptors may cause gynecomastia in adolescent. Gene. 2014;541(2):101–6. https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.03.013.

25. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфизм rs4986938 гена ESR2 ассоциирован с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;(4):66–72. https://doi. org/10.18565/aig.2019.4.66-72.

26. Silva R.C., Costa I.R., Bordin B.M. et al. RsaI polymorphism of the ERβ gene in women with endometriosis. Genet Mol Res. 2011;10(1):465–70. https://doi.org/10.4238/vol10-1gmr940.

27. Zulli K., Bianco B., Mafra F.A. et al. Polymorphism of the estrogen receptor β gene is related to infertility and infertility–associated endometriosis. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(6):567–71. https://doi.org/10.1590/s0004-7302010000600010.