Современные подходы к применению антиагрегантных и антикоагулянтных средств у беременных с тромбоцитопенией, обусловленной активацией системы гемостаза

Введение. В настоящее время нарушения системы гемостаза продолжают занимать одно из лидирующих мест в патогенезе репродуктивных потерь, ассоциируются с высоким риском невынашивания беременности и остаются одной из главных причин развития серьезных акушерских осложнений. Остаются актуальными вопросы целесообразности, эффективности и безопасности применения препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у беременных с тромбоцитопенией на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови. Изучение патогенеза развития тромбоцитопении при беременности и поиск новых методов коррекции системы гемостаза обусловлены высоким риском развития различных перинатальных осложнений и необходимостью проведения профилактических мер с целью их предотвращения.

Цель исследования: изучить изменения в системе гемостаза и клинические исходы у беременных с тромбоцитопенией, обосновать применение антиагрегантов и антикоагулянтов у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови для профилактики развития тромбоэмболических и плацента-ассоциированных осложнений беременности.

Материалы и методы. Проведено многоцентровое проспективное исследование с включением 299 беременных в сроке гестации 22,85 [22,00; 25,00] нед, средний возраст которых составил 31,06 [27,75; 35,00] лет. Выделено 3 группы: основную группу составили 124 беременных со сниженным количеством тромбоцитов и активацией внутрисосудистого свертывания крови, которые получали препарат АСК (комбинированный препарат: АСК 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг/сут) и НМГ (эноксапарин натрия в индивидуально подобранной дозе) в течение 4 нед; 125 беременных группы сравнения не получали данных групп препаратов; в контрольную группу включили 50 женщин с нормальными показателями тромбоцитов при физиологически протекающей беременности. Всем пациенткам было проведено клинико-анамнестическое и лабораторное обследование, оценены клинические исходы беременности.

Результаты. На фоне применения препаратов АСК и НМГ у беременных основной группы наблюдали улучшение параметров гемостаза: отмечалось значимое увеличение количества тромбоцитов, снижение содержания фибриногена, протромбинового индекса, а также нормализация уровня антитромбина III (p < 0,01). В основной группе на фоне лечения в отличие от группы сравнения было установлено существенное снижение (p < 0,01) скорости (83,6 ± 2,3 % и 72,4 ± 2,7 %) и степени (86,4 ± 2,7 % и 74,4 ± 2,8 %) агрегации тромбоцитов и снижение содержания Д-димера (p < 0,01). Частота выявления хронической плацентарной недостаточности была значимо выше (p < 0,01) в группе сравнения (n = 50; 41,32 %), чем в основной группе беременных, получавших препараты АСК и НМГ (n = 20; 16,52 %), также как и частота развития преэклампсии средней (p = 0,016) и тяжелой (p = 0,018) степени. При сравнении объема кровопотери при родоразрешении различий между основной группой и группой сравнения не зарегистрировано (p = 0,46); отмечена только статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой (p = 0,04), в которой установлена наименьшая кровопотеря – 337,9 [200,0; 600,0] мл по сравнению с двумя другими группами (p_1,3 = 0,05; p_2,3 = 0,04). Надо отметить, что во всех группах объем кровопотери оставался в переделах физиологически допустимой нормы.

Заключение. В результате проведенного клинико-лабораторного исследования обоснована целесообразность применения препаратов АСК и НМГ в качестве профилактики развития тромбоэмболических и плацента-ассоциированных осложнений у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови и тромбоцитопенией, а также доказана безопасность применения данных групп препаратов при беременности.

1. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertil Steril. 1999;72(5):765–74. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(99)00360-x.

2. Borrelli A.L., Brillante M., Borzacchiello C., Berlingieri P. Hemocoagulative pathology and immunological recurrent abortion. Clin Exp Obstet Gynecol. 1997;24(1):39–40.

3. Caruso A., De Carolis S., Di Simone N. Antiphospholipid antibodies in obstetrics: new complexities and sites of action. Hum Reprod Update. 1999;5(3):267–76. https://doi.org/10.1093/humupd/5.3.267.

4. Старченко К.В. Значение определения резистентности к активированному протеину С и FV мутации Лейдена у беременных и родильниц с тромбозами: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. 24 с.

5. Boden-Albala B., Sacco R.L., Lee H.S. et al. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk: Northern Manhattan Study. Stroke. 2008;39(l):30–5. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.496588.

6. Eldibany M.M., Caprini J A. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(6):872–84. https://doi.org/10.1043/1543-2165(2007)131[872:HATAO]2.0.CO;2.

7. Menke J., Lüthje L., Kastrup A., Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2010;105(4):502–10. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2009.10.018.

8. Fujikura T., Benson R.C. Placentitis and fibrous occlusion of fetal vessels in the placentas of stillborn infants. Am J Obstet Gynecol. 1964;89:225–32 https://doi.org/10.1016/0002-9378(64)90715-x.

9. Kitzmiller J.L., Benirschke K. Immunofluorescent study of placental bed vessels in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1973;115(2):248–51. https://doi.org/10.1016/0002-9378(73)90293-7.

10. Naeye R.L. Placental infarction leading to fetal or neonatal death. A prospective study. Obstet Gynecol. 1977;50(5):583–8.

11. Fox H. The histopathology of placental insufficiency. J Clin Pathol Suppl (R Coll Pathol). 1976;10:1–8. https://doi.org/10.1136/jcp.s3-10.1.1.

12. Goddijn-Wessel T.A., Wouters M.G., van de Molen E.F. et al. Hyperhomocysteinaemia: a risk factor for placental abruption or infraction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;66(1):23–9. https://doi.org/10.1016/0301-2115(96)02383-4.

13. Palta A., Dhiman P. Thrombocytopenia in pregnancy. J Obstet Gynaecol. 2016;36(2):146–52. https://doi.org/10.3109/01443615.2015.1041893.

14. Gernsheimer T., James A.H., Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013;121(1):38–47. https://doi.org/10.1182/blood2012-08-448944.

15. Boehlen F., Hohlfeld P., Extermann P. et al. Platelet count at term pregnancy: a reappraisal of the threshold. Obstet Gynecol. 2000;95(1):29– 33. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(99)00537-2.

16. Bergmann F., Rath W. The differential diagnosis of thrombocytopenia in pregnancy. Dtsch Arztebl Int. 2015;112(47):795–802. https://doi.org/10.3238/arztebl.2015.0795.

17. Jodkowska A., Martynowicz H., Kaczmarek-Wdowiak B., Mazur G. Thrombocytopenia in pregnancy – pathogenesis and diagnostic approach. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2015;69:1215–21. https://doi.org/10.5604/17322693.1179649.

18. Мищенко А.Л. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве. Акушерство и гинекология. 1999;(2):41–5.

19. Abalos E., Cuesta C., Grosso A.L. et al. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(1):1–7. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2013.05.005.

20. Ananth C.V., Keyes K.M., Wabner R.J. Pre-eclampsia rates in the United States, 1980–2010: age-period-cohort analysis. BMJ. 2013;347:f6564. https://doi.org/10.1136/bmj.f6564.

21. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins – Obstetrics. Practice Bulletin No. 166: Thrombocytopenia in pregnancy. Obstet Gynecol. 2016;128(3):e43–53. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000001641.

22. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 272 с.

23. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. 181 с.

24. Мусаев З.М., Пицхелаури Е.Г. Гестозы: актуальные вопросы ранней диагностики и акушерской тактики. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002;1(1):60–3.

25. Erez O., Mastrolia S.A., Thachil J. Disseminated intravascular coagulation in pregnancy: insights in pathophysiology, diagnosis and management. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(4):452–63. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.03.054.

26. Galloway S., Lyons G. HELLP, coagulopathy and renal failure – further lessons. Int J Obstet Anesth. 2003;12(1):35–9. https://doi.org/10.1016/s0959-289x(02)00134-6.

27. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., Бурлев В.А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза. Акушерство и гинекология. 1995;(6):3–5.

28. Мищенко А.Л., Макацария А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Акушерство и гинекология. 1997;(1):38–41.

29. Burrows R.F., Hunter D.J., Andrew M., Kelton J.G. A prospective study investigating the mechanism of thrombocytopenia in preeclampsia. Obstet Gynecol. 1987;70(3 Pt 1):334–8.

30. Kaibara M., Marumoto Y., Taniguchi I., Kobayashi T. Hemorheological studies on platelet counts and size in normal pregnancy and pregnancies with preeclampsia and intrauterine growth retardation. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1989;41(9):1380–1.

31. Сидорова И.С. Гестоз. Учебное пособие. М.: Медицина, 2003. 415 с.

32. Erez O., Hallak M., Luber A. et al. Platelets activation marker as predictor of severe preeclampsia in patients with history of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(6):S175. https://doi.org/10.1016/s00029378(01)80374-4.

33. Салахеева Г.С., Понукалина Е.В., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П. Динамика изменений показателей периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести. Фундаментальные исследования. 2006;(10):20–3.

34. Репина М.А., Сумская Г.Ф., Лапина Е.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р. Особенности течения беременности у женщин с наследственными формами тромбофилии. Журнал акушерства и женских болезней. 2026;55(2):3–9.

35. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М.: Медицина, 1991. 276 с.

36. Belfort M.A., Uys P., Dommise J., Davey D.A. Hemodynamic changes in gestational proteinuric hypertension. The effects of rapid volume expansion and vasodilator therapy. BJOG. 1989;96:641–9. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1989.tb03276.x.

37. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом. Акушерство и гинекология. 2002;(1):24–7.

38. Dunn J.C., Sorcin E.M. Dalteparin sodium. A review of its pharmacology and clinical use in the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Drugs. 1996;52(2):276–305. https://doi.org/10.2165/00003495-199652020-00011.

39. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety. Chest. 2001;119(1 Suppl):64S– 94S. https://doi.org/10.1378/chest.119.1_suppl.64s.

40. Корнюшина Е.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения курантила и фраксипарина у беременных с невынашиванием и тромбофилией: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2011. 24 с.