Эффективность применения биоаналогового фоллитропина альфа в реальной клинической практике: результаты наблюдательного исследования «ФОЛЛИТРОПИН»

Введение. Эффективность и безопасность биоаналогового фоллитропина альфа продемонстрирована в рандомизированных слепых проспективных клинических исследованиях I-III фазы. Однако существует пробел в накоплении данных, полученных в условиях реальной клинической практики. Такие данные вносят существенный вклад в формирование доказательной базы, способствуя переносу результатов на широкую популяцию пациентов.
Цель исследования: анализ эффективности циклов овариальной стимуляции с применением биоаналогового фоллитропина альфа (Примапур®) в реальной клинической практике.
Материалы и методы. Проведено ретроспективное наблюдательное анонимное когортное исследование эффективности и безопасности в условиях реальной клинической практики на неселективной популяции пациенток с показаниями к применению методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и биоаналогового фоллитропина альфа (Примапур®) в виде шприц-ручки с шагом изменения дозы 5 МЕ. В анализ включались следующие протоколы: овариальная стимуляция монопрепаратом Примапур® (монотерапия); смешанные протоколы (рекомбинантные и мочевые гонадотропины); короткие протоколы с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ); длинные протоколы с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Анализ исходов выполняли для протоколов, в которых Примапур® применялся по крайней мере 5 дней.
Результаты. Общая клиническая эффективность овариальной стимуляции проведенных циклов (N = 5484) составила: аспирированные ооциты - 9,5 ± 7,2, зрелые (MII) - 6,8 ± 6,6, оплодотворенные (2PN) - 6,1 ± 5,8, частота наступления клинической беременности на перенос (ЧНБ) - 38,4 %. Анализ эффективности смешанных протоколов (N = 2625) vs. монотерапии Примапур® (n = 2859): аспирированные ооциты - 8,6 ± 6,8 vs. 10,3 ± 7,4 (p < 0,001), зрелые (MII) - 6,7 ± 6,2 vs. 7,7 ± 6,9 (p < 0,001), оплодотворенные (2PN) - 5,8 ± 5,2 vs. 7,2 ± 6,2 (p < 0,001). Установлена статистически значимая разница по среднему числу полученных ооцитов ввиду различий в возрасте, индексе массы тела (ИМТ), количестве попыток ЭКО/ИКСИ в сравниваемых популяциях. В то же время не выявлено статистически значимой разницы в клиническом исходе цикла стимуляции в расчете на ЧНБ: 39,3 % vs. 37,6 % (p = 0,314). Анализ эффективности монопротоколов с использованием антГнРГ (N = 2183) vs. аГнРГ (N = 676): аспирированные ооциты - 10,5 ± 7,5 vs. 9,6 ± 7,0 (p = 0,032), зрелые (MII) - 7,6 ± 6,9 vs. 6,7 ± 5,7 (p < 0,001), оплодотворенные (2PN) - 7,3 ± 6,3 vs. 5,7 ± 5,0 (p < 0,001). Установлена статистически значимая разница в ИМТ, количестве попыток ЭКО/ИКСИ. Не выявлено статистически значимой разницы в расчете на ЧНБ: 37,9 % vs. 35,9 % (p = 0,482). Все использованные препараты в протоколах овариальной стимуляции хорошо переносились, и не было получено сообщений о серьезных нежелательных лекарственных реакциях.
Заключение. Исследование является самым масштабным ретроспективным наблюдательным исследованием в России в области репродуктивного здоровья человека: анализ охватывает 5484 циклов овариальной стимуляции, проведенных в 35 клиниках ВРТ. Результаты подтверждают эффективность и безопасность биоаналога фоллитропина альфа Примапур® в неселективной популяции пациенток с применением различных протоколов овариальной стимуляции в реальной практике репродуктолога.

1. Pierce J.G., Parsons T.F. Glycoprotein hormones: structure and function. Annu Rev Biochem. 1981;50:465-95. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.50.070181.002341.

2. McVeigh E., Homburg R., Guillebaud J. Ovulation induction. In: Oxford Handbook of Reproductive Medicine and Family Planning. Oxford University Press, 2008. 173-90.

3. Donini P., Puzzuoli D., Montezemolo R. Purification of gonadotropin from human menopausal urine. Acta Endocrinol. 1964;45:321-28. https://doi.org/10.1530/acta.0.0450321.

4. Keene J.L., Matzuk M.M., Otani T. et al. Expression of biologically active human follitropin in Chinese hamster ovary cells. J Biol Chem.1989;264(9):4769-75. https://doi.org/10.1016/S0021-9258(18)83656-0.

5. Recombinant Human FSH Product Development Group. Recombinant follicle stimulating hormone: development of the first biotechnology product for the treatment of infertility. Hum Reprod Update. 1998;4(6):862-81. https://doi.org/10.1093/humupd/4.6.862.

6. van Wely M., Kwan I., Burt A.L. et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2):CD005354. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005354.pub2.

7. Dhont M. WHO-classification of anovulation: background, evidence, problems. International Congress Series. 2005;1279:3-9. https://doi.org/10.1016/j.ics.2004.12.028.

8. van de Weijer B.H., Mulders J.W., Bos E.S. et al. Compositional analyses of a human menopausal gonadotrophin preparation extracted from urine (menotropin). Identification of some of its major impurities. Reprod Biomed Online. 2003;7(5):547-57. https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)62071-8.

9. Lispi M., Bassett R., Crisci C. et al. Comparative assessment of the consistency and quality of a highly purified FSH extracted from human urine (urofollitropin) and a recombinant human FSH (follitropin alpha). Reprod Biomed Online. 2006;13(2):179-93. https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60613-x.

10. Olijve W., de Boer W., Mulders J.W., van Wezenbeek P.M. Molecular biology and biochemistry of human recombinant follicle stimulating hormone (Puregon). Mol Hum Reprod. 1996;2(5):371-82. https://doi.org/10.1093/molehr/2.5.371.

11. Goa K.L., Wagstaff A.J. Follitropin alpha in infertility: a review. BioDrugs. 1998;9(3):235-60. https://doi.org/10.2165/00063030-199809030-00006.

12. Orvieto R., Nahum R., Rabinson J. et al. Follitropin-alpha (Gonal-F) versus follitropin-beta (Puregon) in controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization: is there any difference? Fertil Steril. 2009;91(4 Suppl):1522-5. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.08.112.

13. Howles C.M. Genetic engineering of human FSH (Gonal-F®). Hum Reprod Update. 1996;2(2):172-91. https://doi.org/10.1093/humupd/2.2.172.

14. Mulders J.W., Wijn H., Theunissen F. et al. Prediction of the in-vivo biological activity of human recombinant follicle-stimulating hormone using quantitative isoelectric focusing. Optimization of the model. Pharm Pharmacol Commun. 1999;5:51-5. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1999.tb00008.x.

15. Budani M.C., Fensore S., Di Marzio M., Tiboni G.M. Efficacy and safety of follitropin alpha biosimilars compared to their reference product: a Metaanalysis. Gynecol Endocrinol. 2020 Jul 11;1-9. https://doi.org/10.1080/09513590.2020.1792437. [Online ahead of print].

16. Воробьев И.И., Семихин А.С., Головина Е.О. Производство нового биоаналогового фоллитропина альфа в России - это уже реальность в 2017 году. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2017;11(3):116-26. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2017.11.3.116-126.

17. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH). EMA/597110/2012. European Medical Agency, 2013. 7 p. https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-non-clinical-clinical-development-similar-biological-medicinal-products-containing_en.pdf.

18. Подкорытов А.Б., Жиляев О.В., Ползиков М.А. Шприц-ручка для самостоятельного введения раствора фоллитропина альфа с минимальным шагом устанавливаемой дозы 5 МЕ. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2017;11(4):35-42. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2017.11.4.035-042.

19. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том IV. М.: Полиграф-Полюс, 2014. 172 с.

20. Vorob'ev I.I., Proskurina O.V., Khodak Yu.A. et al. Physicochemical properties, toxicity, and specific activity of a follitropin alpha biosimilar. Pharm Chem J. 2017;50(11):753-60. https://doi.org/10.1007/s11094-017-1525-3.

21. Orlova N., Kovnir S., Khodak Y. et al. High-level expression of biologically active human follicle stimulating hormone in the Chinese hamster ovary cell line by a pair of tricistronic and monocistronic vectors. PLoS One. 2019;14(7):e0219434. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0219434.

22. Тюлькина Е.Е., Гордеев И.Г., Гребенкин Д.Ю. и др. Сравнительное рандомизированное перекрестное исследование переносимости и фармакокинетики препаратов Примапур® и Гонал-ф® при однократном подкожном введении здоровым добровольцам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017;80(4):13-7. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2017-80-4-13-17.

23. Барахоева З.Б., Вовк Л.А., Зорина И.В. и др. Основные результаты сравнительного многоцентрового исследования III фазы биоаналого-вого фоллитропина альфа (Примапур®) и оригинального фоллитро-пина альфа (Гонал-ф®). Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2018;12(3):5-16. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2018.12.3.005-016.

24. Barakhoeva Z., Vovk L., Fetisova Y. et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing the efficacy and safety of follitropin alpha biosimilar and the original follitropin alpha. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019;241:6-12. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2019.07.032.

25. Журавлева Н.И., Шубина Л.С., Сухоруких О.А. Обзор методик оценки достоверности научных доказательств и убедительности рекомендаций, применяемых при разработке клинических рекомендаций в Российской Федерации. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019;12(1):34-41. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.1.34-41.

26. Бузуверова О.О., Федяева В.К., Сухоруких О.А. Методологические и практические аспекты применения метода RAND/UCLA для разработки клинических рекомендаций и критериев оценки качества медицинской помощи. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019;12(4):327-32. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.4.327-332.

27. Блинов Д.В., Акарачкова Е.С., Орлова А.С. и др. Новая концепция разработки клинических рекомендаций в России. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019;12(2):125-44. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.2.125-144.

28. Омельяновский В.В., Максимкина Е.А., Ивахненко О.И. и др. Совершенствование системы формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения: анализ изменений Постановления Правительства РФ №871. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020;13(2):113-23. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.032.

29. Омельяновский В.В., Федяева В.К., Мусина Н.З. Концепция многокритериального анализа принятия решений в текущей системе оценки технологий в здравоохранении России. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2018;11(3):3-7. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2018.11.3-003-007.

30. Alviggi C., Clarizia R., Mollo A. et al. Who needs LH in ovarian stimulation? Reprod Biomed Online. 2011;22(Suppl 1):S33-41. https://doi.org/10.1016/S1472-6483(11)60007-2.

31. Society for Assisted Reproductive Technology; American Society for Reproductive Medicine. Assisted reproductive technology in the United States: 2001 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology registry. Fertil Steril. 2007;87(6):1253-66. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.11.056.

32. Al-Inany H.G., Youssef M.A., Ayeleke R.O. et al. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD001750. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001750.pub4.

33. Lensen S.F., Wilkinson J., Leijdekkers J.A. et al. Individualised gonadotropin dose selection using markers of ovarian reserve for women undergoing in vitro fertilisation plus intracytoplasmic sperm injection (IVF/ ICSI). Cochrane Database Syst Rev. 2018;2(2):CD012693. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012693.pub2.

34. Xiao J.S., Su C.M., Zeng X.T. Comparisons of GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol in supposed normal ovarian responders undergoing IVF: a systematicreview and meta-analysis. PLoS One. 2014;12;9(9):e106854. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175985.

35. Ползиков М.А., Блинов Д.В., Ушакова Т.И. и др. Влияет ли высокий уровень фолиевой кислоты в крови женщин на эффективность программ ЭКО? Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2019;13(4):313-25. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2019.13.4.313-325.

36. Polzikov M., Blinov D., Ushakova T. et al. Does higher level of serum folate before ovarian stimulation worsen outcomes of assisted reproductive technologies in normogonadotropic women? In Proceedings of the 36th Annual Meeting of European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum Reprod. 2020;35(Suppl 1):i1-i513. https://doi.org/10.1093/humrep/35.Supplement_1.1.