Антенатальная гибель плода при многоплодной беременности: возможно ли раннее прогнозирование?

Введение. При многоплодной беременности риск перинатальной смертности возрастает в 8–10 раз. Антенатальные потери занимают значительную часть среди всех осложнений многоплодия. Хотя частота перинатальной смертности при много плодной беременности в последние 2 десятилетия снизилась по сравнению с чрезвычайно высокими показателями прошлого, она остается относительно высокой, несмотря на значительные позитивные изменения в подходах к ведению таких женщин.
Цель исследования: определить диагностические возможности биохимического скрининга I триместра при многоплодной беременности в прогнозировании антенатальной гибели плода.
Материалы и методы. В рамках ретроспективного исследования была сформирована когорта беременных двойней после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ), либо спонтанно наступившей беременности, которым на 11⁺⁰–13⁺⁶ неделях гестации был выполнен комбинированный скрининг I триместра, рекомендованный Фондом медицины плода (англ. Fetal Medicine Foundation), и определение ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (англ. pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A) в сыворотке крови с последующим расчетом относительного показателя PAPP-A MoM (англ. multiples of median) – значения, кратного медиане (показатель того, насколько индивидуальный результат теста отклоняется от референсных значений).
Результаты. Ретроспективный анализ пренатального скрининга и исходов 302 многоплодных беременностей, наступивших спонтанно или после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показал, что при показателе PAPP-A MoM < 0,5 антенатальная гибель плода встречалась с частотой 42,86 % (6/14), при PAPP-A MoM в пределах референсных значений – в 12,67 % (28/221), при PAPP-A MoM > 2,0 – в 6,7 % (2/30). Различия между пациентками с показателями PAPP-A MoM < 0,5 и PAPP-A MoM в пределах референсных значений, а также PAPP-A MoM < 0,5 и PAPP-A MoM > 2,0 были статистически значимы (p = 0,002 и p = 0,004, соответственно),
Заключение. У женщин с многоплодной беременностью, наступившей в результате ВРТ или спонтанно, значения показателя PAPP-A MoM ниже референсного интервала (< 0,5) в I триместре ассоциированы с повышенным риском антенатальной гибели плода.

1. El Toukhy T., Khalaf Y., Braude P. IVF results: optimize not maximize. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(2):322–31. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2005.05.018.

2. Luke B., Brown M.B. The changing risk of infant mortality by gestation, plurality, and race: 1989–1991 versus 1999–2001. Pediatrics. 2006;118(6):2488–97. https://doi.org/10.1542/peds.2006-1824.

3. Luke B. Reducing fetal deaths in multiple births: optimal birthweights and gestational ages for infants of twin and triplet births. Acta Genet Med Gemellol (Roma). 1996;45(3):333–48. https://doi.org/10.1017/S0001566000000933.

4. Sebire N.J., Snijders R.J., Hughes K. et al. The hidden mortality of monochorionic twin pregnancies. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(10):1203–7. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1997.tb10948.x.

5. Heyborne K.D., Porreco R.P., Garite T.J. et al.; Obstetrix/Pediatrix Research Study Group. Improved perinatal survival of monoamniotic twins with intensive inpatient monitoring. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(1):96–101. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.06.037.

6. Hack K.E., Derks J.B., Schaap A.H. et al. Perinatal outcome of monoamniotic twin pregnancies. Obstet Gynecol. 2009;113(2 Pt 1):353–60. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318195bd57.

7. Morikawa M., Yamada T., Yamada T. et al. Prospective risk of intrauterine fetal death in monoamniotic twin pregnancies. Twin Res Hum Genet. 2012;15(4):522–6. https://doi.org/10.1017/thg.2012.30.

8. Beasley E., Megerian G., Gerson A., Roberts N.S. Monoamniotic twins: case series and proposal for antenatal management. Obstet Gynecol. 1999;93(1):130–4. https://doi.org/10.1016/s0029-7844(98)00399-8.

9. Enbom J.A. Twin pregnancy with intrauterine death of one twin. Am J Obstet Gynecol. 1985;152(4):424–9. https://doi.org/10.1016/s0002-9378(85)80152-6.

10. Rydhstrоm H., Ingemarsson I. Prognosis and long-term follow-up of a twin after antenatal death of the co-twin. J Reprod Med. 1993;38(2):142–6.

11. Ferriman E., Stratton S., Stern V. Twin pregnancy. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2018;28(8):221–8. https://doi.org/10.1016/j.ogrm.2018.07.002.

12. Mackie F.L., Morris R.K., Kilby M.D. Fetal brain injury in survivors of twin pregnancies complicated by demise of one twin: a review. Twin Res Hum Genet. 2016;19(3):262–7. https://doi.org/10.1017/thg.2016.39.

13. Цибизова В.И., Говоров И.Е., Первунина Т.М. и др. Пренатальный скрининг первого триместра при многоплодной беременности. Часть I: сравнительный анализ сывороточных белков PAPP-A и β-ХГЧ при беременности, наступившей спонтанно или в результате экстракорпорального оплодотворения. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(1):25–33. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2020.14.1.25-33.

14. Цибизова В.И., Говоров И.Е., Первунина Т.М. и др. Пренатальный скрининг первого триместра при многоплодной беременности. Часть II: сывороточные белки PAPP-A и β-ХГЧ как маркеры неблагоприятных исходов беременности. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(1):34–43. https://doi.org/10.17749/2313-7347.2020.14.1.34-4.

15. Цибизова В.И., Говоров И.Е., Аверкин И.И. и др. Оценка медицинских технологий в акушерстве: преимущества индивидуального консервативного ведения монохориальной беременности, осложненной синдромом обратной артериальной перфузии, перед хирургическим вмешательством. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2020;13(1):36–42. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2020.13.1.36-42.

16. Smith G.C., Stenhouse E.J., Crossley J.A. et al. Early-pregnancy origins of low birth weight. Nature. 2002;417(6892):916. https://doi.org/10.1038/417916a.

17. Spencer C., Allen V., Flowerdew G. et al. Low levels of maternal serum PAPP-A in early pregnancy and the risk of adverse outcomes. Prenat Diagn. 2008;28(11):1029–36. https://doi.org/10.1002/pd.2116.

18. Liao A., Heath V., Kametas N. et al. First-trimester screening for trisomy 21 in singleton pregnancies achieved by assisted reproduction. Hum Reprod. 2001;16(7):1501–4. https://doi.org/10.1093/humrep/16.7.1501.

19. Maymon R., Shulman A. Serial first-and second-trimester Down's syndrome screening tests among IVF-versus naturally-conceived singletons. Hum Reprod. 2002;17(4):1081–5. https://doi.org/10.1093/humrep/17.4.1081.

20. Bellver J., Lara C., Soares S.R. et al. First trimester biochemical screening for Down's syndrome in singleton pregnancies conceived by assisted reproduction. Hum Reprod. 2005;20(9):2623–7. https://doi.org/10.1093/humrep/dei107.

21. Conover C.A., Bale L.K., Overgaard M.T. et al. Metalloproteinase pregnancy-associated plasma protein A is a critical growth regulatory factor during fetal development. Development. 2004;131(5):1187–94. https://doi.org/10.1242/dev.00997.

22. Lin T.-M., Halbert S.P., Kiefer D. et al. Characterization of four human pregnancy-associated plasma proteins. Am J Obstet Gynecol. 1974;118(2):223–36. https://doi.org/10.1016/0002-9378(74)90553-5.

23. Guibourdenche J., Frendo J., Pidoux G. et al. Expression of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) during human villous trophoblast differentiation in vitro. Placenta. 2003;24(5):532–9. https://doi.org/10.1053/plac.2002.0944.

24. Dugoff L., Hobbins J.C., Malone F.D. et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol. 2004;191(4):1446–51. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.06.052.

25. Ong C.Y., Liao A.W., Spencer K. et al. First trimester maternal serum free β human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A as predictors of pregnancy complications. BJOG. 2000;107(10):1265–70. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2000.tb11618.x.

26. Amor D.J., Xu J., Halliday J.L. et al. Pregnancies conceived using assisted reproductive technologies (ART) have low levels of pregnancyassociated plasma protein-A (PAPP-A) leading to a high rate of falsepositive results in first trimester screening for Down syndrome. Hum Reprod. 2009;24(6):1330–8. https://doi.org/10.1093/humrep/dep046.

27. Tul N., Novak-Antolic Z. Serum PAPP-A levels at 10–14 weeks of gestation are altered in women after assisted conception. Prenat Diagn. 2006;26(12):1206–11. https://doi.org/10.1002/pd.1589.

28. Lawrence J.B., Oxvig C., Overgaard M.T. et al. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(6):3149–53. https://doi.org/10.1073/pnas.96.6.3149.

29. van Kleffens M., Groffen C., Lindenbergh-Kortleve D.J. et al. The IGF system during fetal-placental development of the mouse. Mol Cell Endocrinol. 1998;140(1–2):129–36. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(98)00041-0.

30. Votino C., Fanelli T., Olivieri C. et al. First trimester low PAPP-A (≤ 0.2 MoM) and risk of structural abnormalities in euploid fetuses: a prospective study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;54:183. https://doi.org/10.1002/uog.20962.

31. Hourrier S., Salomon L.J., Dreux S., Muller F. Screening for adverse pregnancy outcome at early gestational age. Clin Chim Acta. 2010;411(21–22):1547–52. https://doi.org/10.1016/j.cca.2010.06.024.

32. Khalil A., Rodgers M., Baschat A. et al. ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47(2):247–63. https://doi.org/10.1002/uog.15821.