Полиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плода

Цель исследования: провести анализ ассоциации полиморфных локусов rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 с развитием преэклампсии (ПЭ) с задержкой роста плода (ЗРП).
Материалы и методы. Настоящее исследование выполнено на выборке из 400 женщин: 76 беременных с ПЭ и ЗРП и 324 с физиологическим течением беременности. Проведено генотипирование трех полиморфных локусов гена ESR1 (rs2234693, rs9340799 и rs3798577). Функциональные эффекты полиморфных локусов оценивались с использованием онлайн программ HaploReg (эпигенетические эффекты) и GTEx Portal (связь с экспрессией генов).
Результаты. Развитие ПЭ и ЗРП ассоциировано с аллелем G и генотипом GG rs9340799 гена ESR1 (OR = 1,38; p_perm = 0,04 и OR = 2,00; p_perm = 0,04 соответственно), аллелем T rs3798577 гена ESR1 (OR = 1,46; p_perm = 0,01) и гаплотипом TG полимор фных локусов rs2234693–rs9340799 гена ESR1 (OR = 2,08; p_perm = 0,009). Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 имеют важное функциональное значение в организме – находятся в эволюционно консервативном регионе ДНК, влияют на аффинность регуляторных мотивов ДНК к 8 факторам транскрипции и экспрессию гена ESR1 в щитовидной железе, расположены в регионе промоторов и энхансеров, регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в различных органах и тканях, имеющих важное патогенетическое значение для развития ПЭ и ЗРП.
Заключение. Полиморфные локусы rs2234693, rs9340799 и rs3798577 гена ESR1 ассоциированы с развитием ПЭ и ЗРП.

1. Стрижаков А.М., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Плацентарная недостаточность: патогенез, прогнозирование, диагностика, профилактика, акушерская тактика. Самара: Офорт, 2014. 239 с.

2. Heshmat S.H. Intrauterine growth restriction – a review article. Anatomy Physiol Biochem Int J. 2017;1(5):555–72. https://doi.org/10.19080/APBIJ.2017.01.555572.

3. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects. Clin Med Insights Pediatr. 2016;10:67–83. https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070.

4. Devaskar S.U., Chu A. Intrauterine growth restriction: hungry for an answer. Physiology (Bethesda). 2016;31(2):131–46. https://doi.org/10.1152/physiol.00033.2015.

5. Malhotra A., Allison B.J., Castillo-Melendez M. et al. Neonatal morbidities of fetal growth restriction: pathophysiology and impact. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:55. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00055.

6. Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Третьякова Т.Б., Щедрина И.Д. Молекулярно-генетические и эпигенетические аспекты нарушения рецептивности эндометрия у женщин с низкой массой тела при рождении. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(4):35–43. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-35-43.

7. Яворская С.Д., Долгова Н.С., Фадеева Н.И., Ананьина Л.П. Материнские клинико-анамнестические факторы формирования задержки роста плода. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5):83–7. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-83-87.

8. Гусар В.А., Тимофеева А.В., Кан Н.Е. и др. Профиль экспрессии плацентарных микроРНК – регуляторов окислительного стресса при синдроме задержки роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(1):74–80. https://doi.org/10.18565/aig.2019.1.74-80.

9. Хачатрян З.В., Кан Н.Е., Красный А.М. и др. Метилирование генов в плаценте при задержке роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(12):54–8. https://doi.org/10.18565/aig.2019.12.54-58.

10. Reshetnikov E., Zarudskaya O., Polonikov A. et al. Genetic markers for inherited thrombophilia are associated with fetal growth retardation in the population of Central Russia. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(7):1139–44. https://doi.org/10.1111/jog.13329.

11. Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю. и др. Продукция и секреция IL-10 в крови в зависимости от полиморфизма гена IL-10 А-1082G у женщин с задержкой роста плода. Акушерство и гинекология. 2019;(6):40–6. https://doi.org/10.18565/aig.2019.6.40-46.

12. Сорокина И.Н., Рудых Н.А., Безменова И.Н., Полякова И.С. Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(4):20–30. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3.

13. Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(3):38–48. https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.

14. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;(2):98–104. https://doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104.

15. Ponomarenko I.V., Reshetnikov E.A., Altuchova O.B. et al. Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women. Gene. 2019;686:228–36. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042.

16. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки. Акушерство и гинекология. 2018;(10):86–91. https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.86-91.

17. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 1. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(72):120–7.

18. Довжикова И.В., Андриевская И.А. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(73):125–33.

19. Akram S.K., Sahlin L., Ostlund E. et al. Placental IGF-I, estrogen receptor, and progesterone receptor expression, and maternal anthropometry in growth-restricted pregnancies in the Swedish population. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):131−7. https://doi.org/10.1159/000320466.

20. Zhao G., Cai Y., Liu J., Meng T. Association between the estrogen receptor α gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Biosci Rep. 2019;39(2):BSR20181548. https://doi.org/10.1042/BSR20181548.

21. Rafnar T., Gunnarsson B., Stefansson O.A. et al. Variants associating with uterine leiomyoma highlight genetic background shared by various cancers and hormone-related traits. Nat Commun. 2018;9(1):3636. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05428-6.

22. Fejerman L., Ahmadiyeh N., Hu D. et al. Genome-wide association study of breast cancer in Latinas identifies novel protective variants on 6q25. Nat Commun. 2014;5:5260. https://doi.org/10.1038/ncomms6260.

23. Sapkota Y., Steinthorsdottir V., Morris A.P. et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat Commun. 2017a;8:15539. https://doi.org/10.1038/ncomms15539.

24. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V. et al. Genetic factors of hysteromyoma. Res J Med Sci. 2015;9 (4):182–5.

25. Välimäki N., Kuisma H., Pasanen A. et al. Genetic predisposition to uterine leiomyoma is determined by loci for genitourinary development and genome stability. Elife. 2018;7:e37110. https://doi.org/10.7554/eLife.37110.

26. Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A. et al. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2014;5(6) 1344–7.

27. Gallagher C.S., Mäkinen N., Harris H.R. et al. Genome-wide association and epidemiological analyses reveal common genetic origins between uterine leiomyomata and endometriosis. Nat Commun. 2019;10(1):4857. https://doi.org/10.1038/s41467-019-12536-4.

28. Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus. Res J Pharm Biol Chem Sci. 2015;6(5):1563–6.

29. Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В. и др. Полиморфизм гена ESR1 ассоциирован с возрастом менархе у женщин России. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019;18(5) 29–34. https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-5-29-34.

30. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66–72. https://doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72.