Гестационные осложнения носительства мутации F2:G20210A, связанные с активностью протромбина

Цель исследования: изучить связь активности протромбина в плазме крови при носительстве мутации F2:G20210A с развитием осложнений беременности.

Материалы и методы. За период 2012–2018 гг. осуществлено проспективное когортное исследование 290 беременных (средний возраст – 31,7 ± 4,7 лет). Основную группу составили 140 пациенток с генотипом F2:G20210A, контрольную – 150 женщин, нормозиготных в отношении изучаемой мутации (генотип F2:G20210G). В группах определена активность протромбина (фактора II) в плазме венозной крови в сроки беременности, учитывающие волны инвазии цитотрофобласта; проведен ассоциативный анализ с осложнениями гестации.

Результаты. Медиана активности протромбина в контрольной группе колебалась в диапазоне от 108 % в прегравидарном периоде до 144 % во время беременности (95 % ДИ = 130–150). У пациенток основной группы (генотип F2:G21210A) данный показатель был значимо выше (p < 0,0001) в аналогичные периоды – от 149 до 181 % (95 % ДИ = 142–195). При активности протромбина в диапазоне 148,5–180,6 % беременность в основной группе протекала благоприятно. Более высокие уровни активности протромбина ассоциировались с развитием ранней и/или тяжелой преэклампсии (ПЭ), формированием задержки роста плода (ЗРП).

Заключение. Полученные данные по активности протромбина в плазме крови, сопоставленные с клиническими проявлениями в виде осложнений беременности, позволяют предположить, что реализация генотипа F2:G20210А в виде ранней и/или тяжелой ПЭ и ЗРП ассоциирована с уровнем активности данного фактора свертывания крови. Рассчитано пороговое значение активности фактора II при мутации F2:G20210А, позволяющее прогнозировать развитие ПЭ, проводя исследования как на прегравидарном этапе (171,0 %; AUC – 0,86; p < 0,0001), так и в сроке гестации 7–8 нед (181,3 %; AUC – 0,84; p < 0,0001).

1. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H., Bertina R.M. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88(10):3698–703.

2. Simioni P., Tormene D., Manfrin D. et al. Prothrombin antigen levels in symptomatic and asymptomatic carriers of the 20210A prothrombin variant. Br J Haematol. 1998;103(4):1045–50. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.01112.x.

3. Kyrle P.A., Mannhalter C., Béguin S. et al. Clinical studies and thrombin generation in patients homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18(8):1287–91. DOI: 10.1161/01.atv.18.8.1287.

4. Franco R.F., Reitsma P.H. Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Genet. 2001;109(4):369–84. DOI: 10.1007/s004390100593.

5. Zivelin A., Rosenberg N., Faier S. et al. A single genetic origin for the common prothrombotic G20210A polymorphism in the prothrombin gene. Blood. 1998;92(4):1119–24.

6. Nowak-Göttl U., Junker R., Kreuz W. et al; Childhood Thrombophilia Study Group. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood. 2001;97(4):858–62. DOI: 10.1182/blood.V97.4.858.

7. Rosendaal F.R., Doggen C.J., Zivelin A. et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost. 1998;79(4):706–8. DOI: 10.1055/s-0037-1615049.

8. Emmerich J., Rosendaal F.R., Cattaneo M. et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism – pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001;86(3):809–16. DOI: 10.1055/s-0037-1616136.

9. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e691S–e736S. DOI: 10.1378/chest.11-2300.

10. Thromboembolic disease in pregnancy and the puerperium: acute management. Green-top Guideline No. 37b. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2015. 32 s. Available at: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37b.pdf. (Accessed: 10.10.2019).

11. Butenas S., van’t Veer C., Mann K.G. “Normal” thrombin generation. Blood. 1999;94(7):2169–78.

12. Momot A.P., Nikolaeva M.G., Yasafova N.N. et al. Clinical and laboratory manifestations of the prothrombin gene mutation in women of reproductive age. J Blood Med. 2019;10:255–263. DOI: 10.2147/JBM.S212759.

13. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе. Бюллетень СО РАМН. 2013;33(6):99–109.

14. Robertson L., Wu O., Langhorne P. et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006;132(2):171–96. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x.

15. Gao H., Tao F.B. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis update. Thromb Res. 2015;135(2):339–46. DOI: 10.1016/j.thromres.2014.12.001.

16. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2005;105(1):182–92. DOI: 10.1097/01.AOG.0000146250.85561.e9.

17. Rodger M.A., Walker M.C. et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J Thromb Haemost. 2014;12(4):469–78. DOI: 10.1111/jth.12509.

18. Стрижаков А.Н., Волощук И.Н., Тимохина Е.В. и др. Клиническое значение тромбофилии в развитии апоптоза и пролиферации при плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010;9(4):5–12.

19. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012;(5):22–9.

20. Надеев А.П., Жукова В.А., Карпов М.А. и др. Морфология плаценты при наследственной тромбофилии. Архив патологии. 2014;76(3):33–6.

21. Милованов А.П., Кузнецова Н.Б., Буштырева И.О. Морфология, характерные сочетания полиморфных генов гемостаза и особенности патогенеза ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности. Архив патологии. 2016;78(5):3–8. DOI: 10.17116/patol20167853-8.

22. Карпич С.А., Шмелева В.М., Капустин С. И. и др. Оценка протромботического фенотипа у асимптомных носителей мутации G1691A в гене фактора V или/и G20210A в гене протромбина с помощью теста генерации тромбина. Тромбоз, гемостаз и реология. 2018;(3):11–6. DOI: 10.25555/THR.2018.3.0845.

23. Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classification of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013;3(2):58–9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.

24. The Investigation and Management of the Small–for–Gestational–Age Fetus. Green–top Guideline No. 31. Royal College of Obstetricians and Gynecologists, 2014. 34 s. Available at: https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg_31.pdf. (Accessed: 10.10.2019).

25. Балуда В.П., Баркаган З.С., Кузник Б.И., Лакин К.М. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Под ред. Е.Д. Гольдберга. Томск: Изд-во «Красное знамя», 1980. 313 с.

26. Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А. и др. Референсные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Проблемы репродукции. 2015;21(1):89–97. DOI: 10.17116/repro20152189-97.

27. Song B., Zhang G., Zhu W., Liang Z. ROC operating point selection for classification of imbalanced data with application to computer-aided polyp detection in CT colonography. Int J Comput Assist Radiol Surg. 2014;9(1):79–89. DOI: 10.1007/s11548-013-0913-8.

28. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины). М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. 48 c. Режим доступа: https://www.rooag.ru/sites/default/files/userupload_files/2018-03/mars_polnaya_versiya_2015.pdf. (Дата обращения: 10.10.2019).

29. Mierla D., Szmal C., Neagos D. et al. Association of prothrombin (A20210G) and factor V Leiden (A506G) with recurrent pregnancy loss. Maedica (Buchar). 2012;7(3):222–6.

30. Корнюшина Е.А., Зайнулина М.С. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с невынашиванием и тромбофилией. Журнал акушерства и женских болезней. 2008;57(4):89–95.

31. Said J.M., Higgins J.R., Moses E.K. et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet Gynecol. 2010;115(1):5–13. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181c68907.

32. Soria J.M., Almasy L., Souto J.C. et al. Linkage analysis demonstrates that the prothrombin G20210A mutation jointly influences plasma prothrombin levels and risk of thrombosis. Blood. 2000;95(9):2780–5.