Влияет ли высокий уровень фолиевой кислоты в крови женщин на эффективность программ ЭКО?

Большой научный и практический интерес представляет сопоставление уровней фолиевой кислоты в сыворотке крови на этапе прегравидарной подготовки с исходом беременности. Недавно было завершено клиническое исследование III фазы эффективности и безопасности биоаналогового фоллитропина альфа у женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которое подтвердило его терапевтическую эквивалентность референтному препарату. Критериями включения были трубное бесплодие и мужской фактор бесплодия. В исследование не включали женщин с эндометриозом и синдромом поликистозных яичников. Всего было набрано 118 пациенток, 110 были рандомизированы, 110 была проведена стимуляция, и 98 пациенткам был сделан перенос эмбриона. В рамках субанализа образцы крови, взятые в период, не превышавший 28 дней до начала стимуляции, анализировали на предмет содержания фолиевой кислоты (ФК), других микроэлементов и гормонов с использованием одних и тех же методик. Женщины распределялись по квартилям (Q) по содержанию ФК в сыворотке крови: Q1 – 2,9–10,7 нг/мл, Q2 – 10,8–20,5 нг/мл, Q3 – 20,6–32,9 нг/мл и Q4 – 33,0 нг/мл и более. Также было предпринято распределение по группам на основании уровней ФК, рекомендован- ных ВОЗ: возможный дефицит – 3,0–5,9 нг/м, норма – 6,0–20,0 нг/мл, повышенный уровень – больше 20 нг/мл. Было продемонстрировано существенное снижение количества оплодотворенных ооцитов, клинических беременностей и родов живым ребенком в Q4 (повышенное содержание ФК) по сравнению c Q1. Также в группе женщин с повышенным содержанием ФК количество аспирированных ооцитов было статистически значимо ниже, чем в группе с нормальным содержанием, а также с возможным дефицитом ФК. В ходе субанализа продемонстрирована значимая обратная связь между количеством аспирированных ооцитов и уровнем эстрадиола, а также содержанием ФК в крови. Уровень ФК > 20 нг/мл в сыворотке крови перед программой экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) может быть ассоциирован с пониженным количеством аспирированных ооцитов, а > 33 нг/мл – с пониженным количеством оплодотворенных ооцитов, снижением количества клинических беременностей и родов живым ребенком. Таким образом, чрезмерное содержание ФК в организме может способствовать ухудшению исходов программ ЭКО.

1. Milunsky A., Jick H., Jick S.S. et al. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA. 1989;262(20):2847–52. DOI: 10.1001/jama.262.20.2847.

2. Ray J.G., Meier C., Vermeulen M.J. et al. Association of neural tube defects and folic acid food fortification in Canada. Lancet. 2002;360(9350):2047–8. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)11994-5.

3. Rosenquist T.H., Ratashak S.A., Selhub J. Homocysteine induces congenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(26):15227–32. DOI: 10.1073/pnas.93.26.15227.

4. Блинов Д.В., Зимовина У.В., Джобава Э.М. Ведение беременных с дефицитом магния: фармакоэпидемиологическое исследование. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2014;7(2):23–32.

5. Malek L., Umberger W., Makrides M., Zhou S.J. Poor adherence to folic acid and iodine supplement recommendations in preconception and pregnancy: a cross‐sectional analysis. Aust N Z J Public Health. 2016;40(5):424–9. DOI: 10.1111/1753-6405.12552.

6. Navarrete-Muñoz E.M., Valera-Gran D., García de la Hera M. et al. Use of high doses of folic acid supplements in pregnant women in Spain: an INMA cohort study. BMJ Open. 2015;5(11):e009202. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-009202.

7. Study to compare efficacy and safety of Primapur and Gonal-f in women for assisted reproductive treatment. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03088137.

8. Подкорытов А.Б., Жиляев О.В., Ползиков М.А. Шприц-ручка для самостоятельного введения раствора фоллитропина альфа с минимальным шагом устанавливаемой дозы 5 МЕ. Акушерство, гинекология и репродукция. 2017;11(4):35–42. DOI: 10.17749/2313-7347.2017.11.4.035-042.

9. Воробьев И.И., Семихин А.С., Головина Е.О. Производство нового биоаналогового фоллитропина альфа в России – это уже реальность в 2017 году. Акушерство, гинекология и репродукция. 2017;11(3):116–26. DOI: 10.17749/2313-7347.2017.11.3.116-126.

10. Барахоева З.Б., Вовк Л.А., Зорина И.В. и др. Основные результаты сравнительного многоцентрового исследования III фазы биоаналогового фоллитропина альфа (Примапур®) и оригинального фоллитропина альфа (Гонал-ф®). Акушерство, гинекология и репродукция. 2018;12(3):5–16. DOI: 10.17749/2313-7347.2018.12.3.005-016.

11. Polzikov M., Barakhoeva Z., Yakovenko S. et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy of follitropin alpha biosimilar and the original follitropin alpha. Hum Reprod. 2019;34(Suppl 1):439.

12. Orlova N.A., Kovnir S.V., Khodak Y.A. et al. High-level expression of biologically active human follicle stimulating hormone in the Chinese hamster ovary cell line by a pair of tricistronic and monocistronic vectors. PLoS One. 2019;14(7):e0219434. DOI: 10.1371/journal.pone.0219434.

13. Barakhoeva Z., Vovk L., Fetisova Yu. et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing the efficacy and safety of follitropin alpha biosimilar and the original follitropin alpha. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019;241:6–12. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2019.07.032.

14. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH). EMA/597110/2012. London: European Medicines Agency, 2013. 7 p. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-non-clinical-clinical-development-similar-biological-medicinal-products-containing_en.pdf.

15. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том IV. М.: Полиграф-Плюс, 2014. 172 с.

16. Nohr E.A., Olsen J., Bech B.H. et al. Periconceptional intake of vitamins and fetal death: a cohort study on multivitamins and folate. Int J Epidemiol. 2014;43(1):174–84. DOI: 10.1093/ije/dyt214.

17. Примапур. Инструкция по медицинскому применению. ЛП-005826. Государственный Реестр Лекарственных Средств. Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6e4af9adad10-4e7b-b8f0-948e4bb80fbb&t=.

18. WHO. Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva: World Health Organization, 2015. 7 р. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/162114/WHO_NMH_NHD_EPG_15.01.pdf?sequence=1.

19. Twigt J.M., Hammiche F., Sinclair K.D. et al. Preconception folic acid use modulates estradiol and follicular responses to ovarian stimulation. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):E322–9. DOI: 10.1210/jc.2010-1282.

20. Murto T., Skoog Svanberg A., Yngve A. et al. Folic acid supplementation and IVF pregnancy outcome in women with unexplained infertility. Reprod Biomed Online. 2014;28(6):766–72. DOI: 10.1016/j.rbmo.2014.01.017.

21. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Spina bifida and anencephaly before and after folic acid mandate, United States, 1995– 1996 and 1999–2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004;53(17):362–5.

22. Human Vitamin and Mineral Requirements. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. WHO, 2001. 303 p. Available at: http://www.fao.org/3/a-y2809e.pdf.

23. Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington, DC: National Academies Press, 1998. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310.