Гепаринопрофилактика гестационных осложнений у носительниц мутации фактора V Лейден (генотип GA)

Цель исследования: определить эффективность гепаринопрофилактики осложнений беременности у пациенток с проявленным лабораторным фенотипом – резистентность к активированному протеину С (АПС-резистентность) по НО ≤ 0,49 мутации фактора V Лейден (генотип GA). Материалы и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 141 беременной из числа носительниц мутации FVL(1691)GA с АПС-резистентностью ≤ 0,49, определенной при сроке 7-8 недель. Из них в основную группу вошли 70 пациенток (средний возраст – 30,2 ± 4,7 лет), которым при определении АПС-резистентности ≤ 0,49 со срока беременности 7-8 недель проводили курсы гепаринопрофилактики низкомолекулярным гепарином (НМГ) в повышенных профилактических дозах в течение 14 дней. Группу сравнения составила 71 беременная (средний возраст – 30,3 ± 3,9) без антенатальной профилактики НМГ. Результаты. Назначение курсов гепаринопрофилактики в повышенных профилактических дозах со срока беременности 7-8 недель у носительниц мутации FVL(1691)GA с выраженной АПС-резистентностью позволила уменьшить абсолютный риск (АRR) преэклампсии на 29,5% (АRR: 29,5; p = 0,0003; NTT: 3,4; 95% Cl: 2,35-6,12), задержки роста плода на 23,8% (АRR: 23,8; p = 0,0016; NTT: 4,2; 95% Cl: 2,8-8,7) и индуцированных преждевременных родов на 12,6% (АRR: 12,6; p = 0,0242; NTT: 5,8; 95% Cl: 3,7-14,1). Заключение. У пациенток с проявленным субклиническим (лабораторно) фенотипом (АПС-резистентность по НО ≤ 0,49) при носительстве мутации FVL(1691)GA со срока беременности 7-8 недель показано назначение НМГ в профилактических дозах на протяжении 14 дней. В случае необходимости (при значении НО ≤ 0,49) целесообразно проведение повторных курсов гепаринопрофилактики в сроки беременности 18-19 и 27-28 недель.

1. Момот А.П. Проблема тромбофилии в клинической практике. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015; 2 (1): 36-48. DOI: 10.17650/2311-12672015-1-36-48.

2. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 3: 193-201. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.009.

3. Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М., Яровая Е. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии. Доктор.Ру. 2013; 7 (85): 58-66.

4. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22 (8): 633-5. DOI: 10.1080/14767050902866804.

5. Wang X., Bai T., Liu S. et al. Association between Thrombophilia Gene Polymorphisms and Preeclampsia: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014; 9 (6): e100789. DOI: 10.1371/journal.pone.0100789.

6. Dissanayake V.H., Weerasekera L.Y., Gammulla C.G., Jayasekara R.W. Prevalence of genetic thrombophilic polymorphisms in the Sri Lankan population – implications for association study design and clinical genetic testing services. Exp Mol Pathol. 2009; 87 (2): 159-62. DOI: 10.1016/j.yexmp.2009.07.002.

7. Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Genetics of venous thrombosis. Thromb Haemost. 2009; 7 (Suppl 1): 301-4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x.

8. Bertina R.M., Koeleman B.P., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994; 369 (6475): 64-7. DOI: 10.1038/369064a0.

9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2013; 33 (6): 99-109.

10. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 5 (60): 22-9.

11. Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод. Акушерство и гинекология. 2011; 8: 4-10.

12. Mosnier L.O., Zlokovic B.V., Griffin J.H. The cytoprotective protein C pathway. Blood. 2007; 109 (8): 3161-72. DOI: 10.1182/blood-200609-003004.

13. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133; 844-86. DOI: 10.1378/chest.08-0761.

14. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J.E. et al. Effects of low-molecular weight and unfractionated heparin on trophoblast function. Obstet Gynecol. 2004; 104: 354-61.

15. Bose P., Black S., Kadyrov M. et al. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192: 23-30.

16. Bose P., Black S., Kadyrov M. et al. Adverse effects of lupus anticoagulant positive blood sera on placental viability can be prevented by heparin in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 2125-31.

17. Chen Y., Wu X.X., Tan J.P. et al. Effects of low molecular weight heparin and heparin-binding epidermal growth factor on human trophoblast in first trimester. Fertil Steril. 2012; 97 (3): 764-70. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.12.002.

18. Gris J.C., Mercier E., Quere I. et al. Low-molecularweight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004; 103 (10): 3695-9. DOI: 10.1182/blood-2003-12-4250.

19. Badawy A.M., Khiary M., Sherif L.S. et al. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol. 2008; 28 (3): 280-4. DOI: 10.1080/01443610802042688.

20. Rey E., Garneau P., David M. et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placenta-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009; 7 (1): 58-64.

21. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomized trial. Lancet. 2014; 384 (9955): 1673-83. DOI: 10.1016/S01406736(14)60793-5.

22. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012; 119 (14): 3269-75. DOI: 10.1182/blood-2011-11391383.

23. Haddad B., Winer N., Chitrit Y. et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2016; 128 (5): 1053-63. DOI: 10.1097/AOG.0000000000001673.

24. Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M. et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomized multicente trial. Thromb Haemost. 2011; 105(2): 295-301. DOI: 10.1160/TH10-05-0334.

25. Kaandorp S.P., Goddijn M., van der Post J.A. et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med. 2010; 362 (17): 1586-96. DOI: 10.1056/NEJMoa1000641.

26. Николаева М.Г., Сердюк Г.В., Момот К.А. и др. АПС-резистентность, связанная с мутацией фактор V Лейден (генотип GA): клиническая реализация при беременности Тромбоз, гемостаз и реология. 2018; 1: 47-54. DOI: 10.25555/THR.2018.1.0823.

27. Клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии» (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27.05.2014 № 15-4/10/2-3792. URL: http://mzdrav.rk.gov.ru/file/tromboembolicheskie_oslojneniya.pdf [Дата обращения: 22.05.2018].

28. ГОСТ Р ИСО 24153-2012 Статистические методы. Процедуры рандомизации и отбора случайной выборки. URL: docs.cntd.ru/document/gost-r-iso-24153-2012. [Дата обращения: 22.05.2018].

29. Hemker H., Giesen P., Al Dieri R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33 (1): 4-15. DOI: 10.1159/000071636.

30. Клинические рекомендации «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской федерации от 07.06.2016 № 15-4/10/2-3483. URL: http://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/112.html [Дата обращения: 22.05.2018].

31. Tranquilli A.L. Introduction to ISSHP new classification of preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2013; 3 (2): 58-9. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.04.006.

32. The investigation and management of the small–for–gestational–age fetus. Green-top Guideline No. 31. London, UK: Royal College of Obstetricians and Gynecologists. 2013: 34 p.

33. Клинические рекомендации «Преждевременные роды» (протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения Российской федерации от 17.12.2013 № 15-4/10/2-9480. URL: http://zdravorel.ru/arhiv/prejdevremennierodi_2013.pdf [Дата обращения: 22.05.2018].

34. De Vries J.I.P., van Pampus M.G., Hague W.M. et al. Low-molecular weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent earlyonset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012; 10: 64-72. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.

35. Skeith L., Carrier M., Kaaja R. et al. Rodger A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia Blood. 2016; 127 (13): 1650-5. DOI: 10.1182/blood-2015-12-626739.

36. Groom K.M., McCowan L.M., Mackay L.K. et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (3): 296. e1-296. e14. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.01.014.