РОЛЬ АРОМАТАЗЫ В РАЗВИТИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА

Цель работы – повышение эффективности лечения генитального эндометриоза путем уточнения некоторых аспектов патогенеза эндометриоза.

Задачи исследования – определение экспрессии ароматазы в эутопическом и эктопическом эндометрии, выявление взаимосвязи полиморфизмов гена ароматазы и генов дотоксикации с целью оптимизации лечения больных гениальным эндометриозом.

Материалы и методы. Определение полиморфных вариантов гена CYP19 проводили методом ПЦР со специфическими олигопраймерами с последующим рестрикционным анализом.

Результаты. Экспрессия ароматазы при изученных формах эндометриоза положительно коррелирует со стадией заболевания. «Нулевой» вариант гена GSTМ ассоциировался с тазовыми болями различной интенсивности, а также рецидивирующими формами заболевания (χ2 =8,78, p<0,05), что имеет важное значение в прогнозе клинического течения заболевания. По гену GSTT1 каких-либо различий в группах, а также связи с клиническими проявлениями эндометриоза получено не было.

Заключение. Обнаружение положительной экспрессии ароматазы в эктопических очагах, а также в эутопическом эндометрии при аденомиозе (58%) и наружном эндометриозе (80%), ее связи со стадией распространения заболевания и выраженностью болевого синдрома позволяет рассматривать данный фермент как перспективный для диагностики и разработки новых подходов к терапии эндометриоза с применением ингибиторов ароматазы. Исследование сочетанного полиморфизма генов ароматазы CYP19 и детоксикации GSTM можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития и прогноза клинического течения эндометриоза.

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. М. 2001.

2. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. Издание 2-e. М. 2006; 416 с.

3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб. 2002; 452 с.

4. Краснопольская К.В, Калугина. А.С. Первый опыт использования ингибитора ароматазы анастрозола в программе ЭКО при лечении бесплодия. Проблемы репродукции. 2001; 6: 24-28.

5. Савицкий Г.А., Горбушин С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (клинико-морфологическое исследование). СПб. 2002; 170 с.

6. Сидорова И.С., Коган Е.А., Зайратянц О.В. и др. Новый взгляд на природу эндометриоза (аденомиоза). Акушерство и гинекология. 2002; 3: 32-38.

7. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М. 1995.

8. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Леваков С.А., Гуриев Т.Д., Игнатьева Н.Н. Новые аспекты патогенетической терапии аденомиоза в сочетании с миомой матки. XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. М. 2007; 230-231.

9. Abushahin F., Goldman K.N., Barbieri E., Milad M., Rademaker A., Bulun S.E. Aromatase inhibition for refractory endometriosis-related chronic pelvic pain. Fertility and Sterility. 2011; 96 (4): 939-942. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.07.1136.

10. Ailwadi R.K., Jobanputra S., Kataria M. et al. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertil.Steril. 2003; 81: 290-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.09.029.

11. Bulun S.E., Zeitoun K., Takayama K., Noble L., Michael D., Simpson E., Johns A., Putman M., Sasano H. Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis. Endocr Relat Cancer. 1999; 6 (2): 293-301. DOI: https://doi.org/10.1677/erc.0.0060293.

12. Bulun S.E., Zeitoun K.M., Kilic G. Expression of dioxin-related transactivating factors and target genes in human eutopic endometrial and endometriotic tissues. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182 (4): 767-75. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(00)70325-5.

13. Bulun S.E., Yang S., Fang Z., Gurates B., Tamura M., Sebastian S. Estrogen production and metabolism in endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2002; 955: 75-88. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb02767.x.

14. Bulun Serdar E., Gonca Imir, Hiroki Utsunomiya, Thung Steven Bilgin Gurates, Mitsutoshi Tamura, Zhihong Lin. Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2005; 95 (1-5): 57-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.04.012.

15. Bulun S.E, Lin Z., Zhao H., Lu M., Amin S., Reierstad S., Chen D.Ann. Regulation of aromatase expression in breast cancer tissue. N. Y. Acad Sci. 2009; 1155: 121-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2008.05.038.

16. Bulun S.E. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (3): 268-79. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmra0804690 .

17. Cobellis L., Razzi S., Fava A., Severi F.M., Igarashi M., Petraglia F. A danazol-loaded intrauterine device decreases dysmenorrhea, pelvic pain, and dyspareunia associated with endometriosis. Fertility and Sterility. 2004; 82 (1): 239-240. DOI: http://dx.doi org/10.1016/j.fertnstert.2003.11.058 .

18. Dodson Michael M., Simpson Evan R. A CRE-like sequence that binds CREB and contributes to cAMP-dependent regulation of the proximal promoter of thehuman aromatase P450 (CYP19) gene. Molecular and Cellular Endocrinology.1997; 134 (2): 147 to 156. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0303-7207(97)00178-0.

19. Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet. and Gynec. 1984; 64: 151-154. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84.

20. Halme J., Becker S., Haskill S. Altered maturation and function рeritoneal macrophages: possible role in pathogenesis of endometriosis. Amer. J. Obstet. Gynec. 1987; 156: 783-789. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(87)90333-4.

21. Halme J., Hammond M.D., Hulka J.F. et al. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet. and Gynec. 1984; 64: 151-154. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84

22. Hatem A.H. Potential role of aromatase inhibitors in the treatment of endometriosis. Int J Womens Health. 2014; 6: 671-680. DOI: 10.2147/IJWH.S34684.

23. Henzl M.R., Corson S.L., Moghissi K. et al. Administation of nasal nafarelin as compared with oral danasol for endometriosis. N. Engl. J. Med. 1988; 318: 485-9. DOI: https://doi.org/10.1056/nejm198802253180805.

24. Hill J.A. Immunology and endometriosis. Fertil.Steril. 1992; 58: 262-4. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)55213-3.

25. Huang J.C., Dawood M.Y., Wu K.K. Regulation of cyclooxygenase-2-gene in cultured endometrial stromal cells by sex steroids. Am. Soc. Reprod. Med. Meeting. 1996; 5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(98)00260-x.

26. Langoi D., Pavone M.E., Gurates B. , Chai D., Azleabas A.F., Bulun S.E. Aromatase inhibitor treatment limits progression of peritoneal endometriosis in baboons. Fertility and Sterility. 2012; 99 (3): 656-662.e3. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.11.021.

27. Madny E. Efficacy of letrozole in treatment of endometriosis-related pain. Science direct. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2013.04.007.

28. Noble L.S, Simpson E.R., Johns A. et al. Aromatasae expression in endometriosis. J. Clinic Endocrinol. Metab. 1996; 81: 174-9.

29. Pavone M.E., Bulun S.E. Aromatase inhibitors for the treatment of endometriosis. Fertility and Sterility. 2012; 98 (6): 1370-1379. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.08.053.

30. Sambrook Joseph, Russell David W. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. The Quarterly Review of Biology. 2001; 76 (3): 348-349. DOI: https://doi.org/10.1086/394015.

31. Taylor N.R., Hummelshoj L., Stratton P., Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impact, and therapeutics. Middle East Fertility Society Journal. 2012; 17 (4): 221-225. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2012.09.002.