Менопауза, постменопаузальный остеопороз и дентальная имплантация: роль менопаузальной гормональной терапии

Введение / Introduction

Менопауза – естественный этап в жизни женщины, характеризующийся прекращением менструаций вследствие истощения фолликулярного аппарата яичников. Средний возраст наступления менопаузы в Европе и России составляет 49–51 год [1][2]. Постменопауза сопровождается резким снижением секреции эстрогенов и прогестерона, а также изменениями в уровнях других гормонов – паратгормона, кальцитонина, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста (англ. insulin-like growth factor-1, IGF-1), что приводит к нарушению метаболизма костной ткани и развитию постменопаузального остеопороза [3–5].

Постменопаузальный остеопороз (ПО) является одним из ведущих факторов риска переломов и вносит значительный вклад в ухудшение качества жизни женщин старшего возраста. Однако в стоматологической практике он имеет дополнительное клиническое значение – снижение минеральной плотности кости (МПК) ухудшает условия для дентальной имплантации, повышает риск периимплантита и ускоряет резорбцию альвеолярного гребня [6][7].

С учетом роста продолжительности жизни и увеличения доли женщин старше 50 лет количество пациенток с ПО, нуждающихся в протезировании, неизбежно возрастает [8]. Это требует от стоматологов-ортопедов, челюстно-лицевых хирургов, эндокринологов и гинекологов более тщательного междисциплинарного подхода к планированию лечения.

Эпидемиология остеопороза / Osteoporosis epidemiology

Согласно данным Международного фонда остеопороза (англ. International Osteoporosis Foundation, IOF), остеопороз выявляется у каждой третьей женщины старше 50 лет, а остеопения – почти у половины [9]. Российские эпидемиологические исследования показывают, что частота ПО среди женщин постменопаузального возраста составляет 34–36 %, а остеопении – 43–46 % [10].

Потеря костной массы в постменопаузе затрагивает не только осевой скелет, но и альвеолярную кость челюстей. В первые 10 лет постменопаузы снижение плотности альвеолярного гребня может достигать 25–30 %, особенно выраженное у пациенток с тяжелым остеопорозом [11]. Это напрямую сказывается на прогнозе дентальной имплантации – снижается первичная стабилизация, замедляется остеоинтеграция и повышается риск маргинальной резорбции.

Патогенез костных изменений в постменопаузе / Pathogenesis of bone changes in postmenopause

Обзор литературы показал взаимосвязи между остеопорозом и состоянием альвеолярной кости в условиях воспалительных заболеваний полости рта. Показано, что системное снижение МПК делает альвеолярную кость более уязвимой к воспалительной резорбции, что характерно для пародонтита. Менопаузальный остеопороз способствует ускоренному разрушению трабекул, истончению кортикального слоя и снижению регенераторного потенциала костной ткани челюстей. Эти изменения усиливают подверженность периимплантиту и увеличивают скорость маргинальной потери кости вокруг имплантов. Отмечено, что общие патогенетические механизмы – воспаление, гормональные нарушения и метаболические сдвиги объединяют системный остеопороз и локальные процессы в полости рта, формируя основу для осложнений при имплантации [12].

Патогенез ПО связан с комплексным воздействием гормональных, метаболических и воспалительных факторов (рис. 1).

Дефицит эстрадиола / Estradiol deficiency

Эстрадиол играет ключевую роль в регуляции ремоделирования кости за счет модуляции системы RANK/RANKL/OPG (англ. receptor activator of nuclear factor kappa-B/receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand/osteoprotegerin; рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В/лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В/остеопротегерин). Он ингибирует дифференцировку остеокластов и стимулирует выработку остеопротегерина, который блокирует взаимодействие RANKL с RANK [13]. Дефицит эстрадиола приводит к повышенной экспрессии RANKL и снижению уровня остеопротегерина, что ускоряет резорбцию костной ткани. Кроме того, эстрогены способствуют ангиогенезу в костной ткани; их снижение ухудшает микроциркуляцию и трофику альвеолярной кости, что дополнительно повышает риск резорбции и осложнений при дентальной имплантации. Данные крупных исследований подтверждают: женщины, получающие менопаузальную гормональную терапию с эстрогенами, имеют более высокую минеральную плотность кости и меньшую частоту переломов [14].

Дефицит прогестерона / Progesterone deficiency

Прогестерон также является важным регулятором костного обмена. Он стимулирует остеобласты, активирует синтез коллагена I типа и способствует минерализации остеоида. При дефиците прогестерона, наступающем после прекращения овариальной функции, снижается активность остеобластов и уменьшается образование новой кости [15]. В клинических исследованиях продемонстрировано, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами обеспечивает больший прирост МПК позвоночника, чем монотерапия эстрогенами [14]. Это подтверждает, что дефицит прогестерона является самостоятельным фактором, усугубляющим костные нарушения в постменопаузе, и что восполнение его уровня способно оказывать защитный эффект на костную ткань, включая альвеолярную.

Избыток фолликулостимулирующего гормона / Follicle-stimulating hormone excess

С наступлением менопаузы уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) резко возрастает. Ранее его рассматривали лишь как маркер угасания овариальной функции, однако современные исследования показывают, что ФСГ играет прямую роль в регуляции костного обмена [16]. В экспериментах продемонстрировано, что ФСГ может напрямую стимулировать дифференцировку и активность остеокластов, усиливая резорбцию костной ткани независимо от уровня эстрогенов [17]. Таким образом, гипергонадотропное состояние в постменопаузе само по себе является фактором ускоренной потери костной массы. Для альвеолярной кости избыток ФСГ усиливает локальную резорбцию и может быть связан с более выраженной потерей костной ткани в пришеечной зоне имплантов.

Повышенный уровень паратгормона / Elevated parathyroid hormone

Недостаток кальция и дефицит эстрогенов в постменопаузе приводят к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Хронически повышенный уровень паратгормона стимулирует дифференцировку остеокластов, повышает их активность и ускоряет резорбцию костной ткани, особенно в костях с высоким метаболизмом, таких как альвеолярная кость [18]. При этом скорость ремоделирования челюстей возрастает, что клинически проявляется снижением плотности кости в области имплантации и увеличением риска маргинальной резорбции.

Дефицит кальцитонина / Calcitonin deficiency

Кальцитонин, секретируемый парафолликулярными клетками щитовидной железы, является эндогенным ингибитором остеокластической активности. В норме он снижает резорбцию кости, подавляя остеокластогенез и уменьшая продолжительность жизни остеокластов [19]. В постменопаузе его уровень снижается, что устраняет тормозящий эффект и ускоряет истончение кортикального слоя. Для альвеолярной кости снижение кальцитонина особенно критично, так как способствует маргинальной резорбции и повышает риск периимплантита.

Дефицит гормона роста и инсулиноподобного фактора роста / Somatotropin and insulin-like growth factor-1 deficiency

Гормон роста (ГР, соматотропин) и IGF-1 – ключевые регуляторы костного анаболизма. ГР стимулирует пролиферацию остеобластов, а IGF-1 усиливает синтез коллагена и минерализацию остеоида [20][21]. Их снижение в постменопаузе приводит к уменьшению костеобразования и замедлению репаративных процессов. Низкий уровень IGF-1 ассоциирован с более высокой частотой переломов и замедленным заживлением после хирургических вмешательств.

Дефицит тиреотропного гормона и избыток тироксина / Thyrotropin deficiency and thyroxine excess

Тиреоидные гормоны оказывают значительное влияние на костный метаболизм. Тиреотропный гормон (ТТГ) напрямую ингибирует остеокластогенез и обладает протективным действием на костную ткань. При снижении его уровня утрачивается этот тормозящий эффект, что приводит к усилению резорбции [22]. Избыток тироксина (Т4) в крови, напротив, ускоряет обмен костной ткани, повышает активность остеокластов и снижает плотность как трабекулярной, так и кортикальной кости. У женщин в постменопаузе даже субклинический гипертиреоз ассоциирован с повышенным риском переломов, а для альвеолярной кости это проявляется ускоренной маргинальной резорбцией и худшими условиями для остеоинтеграции имплантов.

Дефицит тестостерона / Testosterone deficiency

Хотя тестостерон считается ключевым мужским гормоном, он имеет значение и для женщин. В постменопаузе его уровень снижается, что усугубляет остеопоротические изменения. Тестостерон может прямо стимулировать остеобластическую активность и повышать синтез коллагена I типа, а также опосредованно (через ароматизацию) в эстрадиол. Дефицит андрогенов у женщин ведет к уменьшению костного анаболизма и снижению плотности кортикального слоя [23–25]. Для челюстно-лицевой области это проявляется снижением прочности альвеолярной кости и замедленным восстановлением после хирургических вмешательств.

Избыток кортизола / Cortisol excess

Глюкокортикоиды оказывают выраженный катаболический эффект на костную ткань. Хронический гиперкортицизм, в том числе субклинический (например, при синдроме Иценко–Кушинга или при длительной терапии глюкокортикоидами), снижает активность остеобластов и стимулирует апоптоз остеоцитов, что приводит к нарушению формирования костного матрикса. Кроме того, кортизол увеличивает экспрессию RANKL и усиливает резорбцию [26]. В постменопаузе гиперкортизолемия особенно неблагоприятна, так как накладывается на дефицит эстрогенов, ускоряя потерю костной массы, включая альвеолярную кость.

Избыток катехоламинов (адреналин и норадреналин) / Catecholamines (adrenaline and norepinephrine) excess

Активация симпатической нервной системы играет важную роль в регуляции костного обмена. Адреналин и норадреналин действуют через β₂-адренорецепторы остеобластов, подавляя их активность и стимулируя экспрессию RANKL. Это приводит к усилению остеокластогенеза и ускоренной резорбции кости [27]. У женщин в постменопаузе повышенная активность симпатоадреналовой системы связана со стрессом и метаболическими нарушениями, что дополнительно усугубляет потерю минеральной плотности и ухудшает качество костной ткани челюстей.

Дефицит витамина D / Vitamin D deficiency

Витамин D является ключевым регулятором кальциево-фосфорного обмена и поддержания костной массы. Его дефицит приводит к нарушению всасывания кальция в кишечнике, вторичному гиперпаратиреозу и усилению костной резорбции [28]. У женщин в постменопаузе недостаточность витамина D встречается особенно часто и ассоциирована с более низкой плотностью кости, повышенным риском переломов и маргинальной резорбцией альвеолярной кости. Недостаточный уровень витамина D также ухудшает заживление после дентальной имплантации и повышает риск периимплантита.

Глобулин, связывающий половые гормоны / Sex hormone-binding globulin

Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), возрастает в постменопаузе, что приводит к снижению биодоступности эстрадиола и тестостерона, даже если их абсолютные значения остаются в пределах нормы. Это усугубляет дефицит половых стероидов для костной ткани. Высокие концентрации ГСПГ связаны с более высоким риском переломов бедра и позвоночника у женщин старшего возраста [29]. Для стоматологической практики это означает снижение эффективности костной регенерации и ухудшение остеоинтеграции имплантов у пациенток с высоким ГСПГ.

Системное воспаление / Systemic inflammation

Гипоэстрогения в постменопаузе сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (англ. interleukin, IL) IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor-alpha, TNF-α). Эти медиаторы стимулируют экспрессию RANKL на остеобластах и стромальных клетках, что усиливает дифференцировку остеокластов и приводит к дисбалансу ремоделирования [30]. В результате ускоряется потеря как трабекулярной, так и кортикальной кости. Дополнительно IL-6 и TNF-α нарушают функцию остеобластов, снижая синтез коллагена и минерализацию остеоида. Клинические исследования показывают, что у женщин с повышенными уровнями IL-6 в крови скорость снижения МПК выше, чем у женщин с низкими значениями, независимо от возраста и индекса массы тела. Для челюстно-лицевой области системное воспаление проявляется ухудшением микроциркуляции и снижением способности костной ткани к регенерации после хирургического вмешательства, что негативно отражается на остеоинтеграции имплантов.

Локальное воспаление / Local inflammation

Постменопаузальный остеопороз нередко сочетается с воспалительными заболеваниями полости рта, прежде всего с пародонтитом. Снижение минеральной плотности альвеолярной кости делает ее более чувствительной к действию локальных медиаторов воспаления. Исследования показали, что у пациенток с ПО наблюдается более выраженная резорбция альвеолярного гребня при пародонтите, чем у женщин с сохраненной МПК [12]. Воспалительный инфильтрат десны и периимплантатных тканей стимулирует экспрессию цитокинов (IL-1β, TNF-α), матриксных металлопротеиназ и простагландинов, что приводит к ускоренной деградации коллагеновой матрицы и разрушению костной ткани вокруг зубов и имплантов. При этом альвеолярная кость, как наиболее метаболически активная, резорбируется быстрее, чем кости осевого скелета. Это объясняет, почему у женщин в постменопаузе чаще наблюдаются осложнения имплантации, связанные с маргинальной резорбцией и периимплантитом.

Дефицит эстрадиола, прогестерона, андрогенов, кальцитонина, витамина D, IGF-1 и ТТГ, а также избыток ФСГ, паратгормона, тироксина, кортизола, TNF-α и IL-1β, IL-6 приводят к усиленной резорбции альвеолярной кости. Дополнительное негативное воздействие оказывают лекарственная терапия, бактериальная атака, ксеростомия и воспаление при пародонтите, что формирует неблагоприятные условия для остеоинтеграции дентальных имплантов (рис. 1) [12].

Особенности альвеолярной кости в постменопаузе / Characteristics of alveolar bone in postmenopause

Альвеолярная кость имеет более высокий метаболический обмен, чем кости скелета в целом, и быстрее реагирует на гормональные изменения. Это объясняет, почему постменопаузальные изменения в челюстях нередко опережают системное снижение МПК, выявляемое при денситометрии [31].

При ПО наблюдается:

• истончение кортикального слоя;
• уменьшение числа и толщины трабекул;
• увеличение межтрабекулярных пространств;
• ухудшение микроциркуляции.

Эти изменения снижают остеоинтеграционный потенциал и требуют модификации хирургической техники дентальной имплантации.

Влияние фармакологических методов профилактики и лечения остеопороза на исходы дентальной имплантации / Impact of pharmacological methods for osteoporosis prevention and treatment on dental implant outcome

Постменопаузальный остеопороз влияет на все этапы остеоинтеграции – от первичной стабилизации до долгосрочного сохранения дентального имплантата. В условиях сниженной плотности кости уменьшается контакт импланта с костной тканью, увеличивается риск микродвижений и фиброзной интеграции [6][32].

Системное воспаление, характерное для гипоэстрогении, дополнительно усугубляет состояние, активируя остеокласты и повышая резорбцию вокруг шейки импланта [18]. Это может проявляться в виде ускоренной маргинальной потери кости в первые 12 месяцев после установки [33].

Антирезорбтивная терапия: двойственная роль / Antiresorptive therapy: a dual role

Антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, деносумаб) являются стандартом лечения ПО [4][10][34]. С одной стороны, они повышают МПК и могут улучшать долгосрочную стабилизацию имплантов; с другой, их длительное применение связано с риском развития остеонекроза челюсти [35].

Риск развития остеонекроза особенно значим при внутривенных бисфосфонатах и при сочетании с факторами: травматичные хирургические вмешательства, длительный прием > 4 лет, одновременное применение глюкокортикостероидов или антиангиогенных препаратов [36].

Остеоанаболическая терапия / Osteoanabolic therapy

Лечение ПО имеет принципиальное значение для исходов дентальной имплантации. Антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, деносумаб) достоверно повышают МПК и снижают риск переломов, однако их длительное применение связано с риском развития медикаментозно-ассоциированного остеонекроза челюсти, особенно после хирургических вмешательств в полости рта [12]. В то же время остеоанаболическая терапия терипаратидом рассматривается как перспективный метод улучшения остеоинтеграции. В клиническом исследовании было показано, что краткосрочное введение терипаратида улучшает формирование костного контакта с поверхностью импланта и повышает его первичную стабильность [37].

Терипаратид (рПТГ 1–34) – первый остеоанаболический препарат, одобренный для лечения ПО. Он представляет собой рекомбинантный фрагмент паратгормона (1–34 аминокислоты), обладающий остеоанаболическим действием при прерывистом введении. Механизм действия заключается в стимуляции пролиферации и дифференцировки остеобластов, усилении синтеза коллагена I типа, повышении активности щелочной фосфатазы и минерализации остеоида. При этом он также повышает экспрессию IGF-1, усиливающего костеобразование. В исследовании J.D. Bashutski с соавт. показано, что терипаратид улучшал регенерацию костной ткани в верхней челюсти у женщин с остеопорозом и ускорял остеоинтеграцию дентальных имплантов [38]. В пилотном исследовании короткий курс терипаратида (6 недель) после установки имплантов приводил к увеличению площади костного контакта (англ. bone-to-implant contact) и лучшей стабилизации имплантов [37]. Таким образом, терипаратид является наиболее изученным остеоанаболиком в стоматологии и может рассматриваться как средство для улучшения прогнозов имплантации у женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Абалопаратид – синтетический аналог паратиреоидного гормон-связанного пептида (англ. parathyroid hormone-related peptide, PTHrP 1–34), разработанный как альтернатива терипаратиду. Его механизм действия схож, однако имеет ряд преимуществ: абалопаратид более селективно связывается с рецепторами паратгормона, что приводит к их «анаболической конформации», что, в свою очередь, обеспечивает выраженный анаболический эффект при меньшей стимуляции резорбции. В исследовании ACTIVE trial абалопаратид увеличивал МПК поясничного отдела позвоночника на 11 % за 18 месяцев и снижал риск новых переломов позвонков на 86 % по сравнению с плацебо [39]. В исследовании VERO trial терипаратид показал сопоставимую с абалопаратидом эффективность в снижении риска переломов, при этом пациенты демонстрировали меньшую частоту гиперкальциемии [40]. Хотя прямых данных по дентальной имплантации пока немного, экспериментальные модели показывают, что абалопаратид усиливает пролиферацию остеобластов и образование костного матрикса вокруг имплантов, что может быть перспективно для стоматологической практики.

Ромосозумаб (ингибитор склеростина) – моноклональное антитело, блокирующее белок склеростин, который является естественным ингибитором пути Wnt/β-катенина. Этот путь играет ключевую роль в остеобластической активности. Особенность ромосозумаба в том, что он сочетает два механизма: усиление остеоанаболической активности за счет активации остеобластов и одновременное подавление резорбции кости за счет снижения экспрессии RANKL. В исследовании FRAME trial год лечения ромосозумабом приводил к приросту МПК поясничного отдела позвоночника на 13 %, шейки бедра – на 6 %, что значительно превышало эффекты антирезорбтивной терапии [41]. В исследовании ARCH trial ромосозумаб снижал риск новых переломов позвонков на 73 % по сравнению с алендронатом [42]. Для дентальной имплантологии ромосозумаб особенно перспективен, так как одновременно повышает костеобразование и уменьшает резорбцию. Это может снижать риск маргинальной потери кости вокруг имплантов и улучшать их долгосрочную стабильность.

Влияние менопаузальной гормональной терапии на остеопороз и эффективность дентальной имплантации / Impact of menopausal hormone therapy on osteoporosis and the effectiveness of dental implantation

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) с использованием эстрогенов и прогестерона доказано замедляет потерю костной массы, снижает риск переломов и улучшает микроархитектуру кости [1][4][12]. Для альвеолярной кости это означает повышение минерализации, увеличение толщины трабекул и улучшение васкуляризации.

Влияние МГТ на исходы имплантации изучалось в ряде клинических исследований. Пятилетнее проспективное наблюдение показало, что женщины, получавшие МГТ, имели достоверно меньшую маргинальную резорбцию кости вокруг имплантов по сравнению с контрольной группой [43].

Использование биоидентичного 17β-эстрадиола (в форме геля) и микронизированного прогестерона (гель или капсулы) в МГТ обеспечивает стабильный уровень гормонов без значительного влияния на печень и свертывающую систему крови [44].

Эстрадиол увеличивает экспрессию остеопротегерина, снижает RANKL и улучшает микроциркуляцию, что важно для ранней остеоинтеграции [12]. Прогестерон стимулирует остеобласты, способствует минерализации и повышает механическую прочность вновь образованной кости [13].

В условиях имплантации в постменопаузе сочетание этих гормонов может улучшать первичную стабилизацию и снижать риск ранней потери имплантов. Однако для окончательной доказательной базы необходимы крупные рандомизированные клинические исследования [44].

Систематический обзор роли репродуктивных гормонов в костном метаболизме показал, что процессы ремоделирования кости регулируются не только эстрогенами и андрогенами. Важное значение имеют ФСГ, лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин, ингибин, активин и ряд других пептидных факторов. В постменопаузе уровень ФСГ возрастает и напрямую стимулирует остеокластическую активность, ускоряя резорбцию. Одновременно снижение IGF-1 и соматотропина ограничивает формирование новой костной ткани и замедляет репарацию. Нарушение баланса этих гормонов ведет к потере трабекулярной кости, ухудшению микроциркуляции и повышенной хрупкости альвеолярного гребня. Таким образом, спектр эндокринных изменений в менопаузе выходит далеко за рамки дефицита эстрогенов и включает многофакторное влияние на кость, определяющее риск остеопоротических изменений [16].

Современные данные позволяют предполагать, что оптимизация гормонального статуса в постменопаузе, особенно с использованием биоидентичных форм эстрадиола и прогестерона, способна улучшить исходы дентальной имплантации за счет:

1. повышения МПК и микроархитектурной целостности кости;
2. улучшения микроциркуляции в зоне имплантации;
3. снижения уровня системного воспаления;
4. поддержки остеобластической активности.

Однако для окончательных выводов необходимы многоцентровые рандомизированные клинические исследования с достаточным сроком наблюдения (≥ 5 лет) и стандартизированными методами оценки остеоинтеграции дентальных имплантатов.

Метаанализ рандомизированных исследований показал, что комбинированная эстроген-прогестероновая терапия оказывает более выраженное влияние на МПК, чем монотерапия эстрогенами. В исследование были включены более 1000 женщин в постменопаузе, где сравнивалась динамика МПК позвоночника при различных схемах МГТ. Выяснилось, что добавление прогестина к эстрогенам обеспечивало значимый дополнительный прирост костной массы в среднем +0,68 % в год. Эффект наблюдался в разных режимах терапии, включая низкие дозы эстрогенов. Полученные данные подтверждают синергизм двух гормонов: эстрогены снижают резорбцию, а прогестины стимулируют остеобласты и минерализацию остеоида. Такой комбинированный механизм способствует сохранению трабекулярной структуры и уменьшению риска резорбции кортикального слоя [14].

Заключение / Conclusion

Постменопаузальный остеопороз является значимым фактором риска неудач дентальной имплантации из-за комплексных изменений костного метаболизма, микроциркуляции и воспалительного статуса. МГТ с использованием биоидентичных форм эстрогенов и гестагенов при правильном подборе и отсутствии противопоказаний может быть эффективным дополнением к профилактике и лечению ПО у женщин, планирующих дентальную имплантацию. Совмещение с остеоанаболической терапией в отдельных случаях может повысить эффективность результатов стоматологического лечения.

Таким образом, необходим междисциплинарный подход с участием эндокринолога, гинеколога и стоматолога для индивидуализации лечения, коррекции гормональных нарушений и выбора времени проведения дентальной имплантации.